Anémia chronických ochorení

Problematika anémie chronických ochorení je v každodennej klinickej praxi častá. V ekonomicky vyspelých krajinách je druhou najčastejšie sa vyskytujúcou anémiou. Pri rôznych nešpecifických ťažkostiach pacienta začína lekár ich diagnostiku vyšetrením krvného obrazu. Nezriedka je prítomná anémia prvým prejavom iného závažného ochorenia, ktoré treba čo najskôr diagnostikovať. Dôležité je anémiu hneď v úvode diferencovať a odhaliť jej príčinu pomocou laboratórnych a zobrazovacích vyšetrení.

Úvod

Anémia (chudokrvnosť) je definovaná ako chorobný stav so znížením hemoglobínu pod fyziologickú hranicu pre daný vek a pohlavie (8). Menej významným kritériom je znížený počet erytrocytov, pretože u niektorých typov anémie, zvlášť mikrocytových, počet erytrocytov nekoreluje s hodnotou hemoglobínu. Anémia chronických ochorení (anemia of chronic diseases – ACD), alebo tiež nazývaná anémia zápalových ochorení, je chorobným stavom vyskytujúcim sa u pacientov s ochoreniami, ktoré sú vyvolané prolongovanou aktiváciou imunity, zahŕňajúc infekciu, autoimunitné ochorenie a malignitu. Novšie pozorovania ukazujú, že ACD môže byť pozorovaná u mnohých ďalších stavov – chronické ochorenie obličiek, kongestívne srdcové zlyhanie, chronické pľúcne ochorenia a obezita, diabetes mellitus. V literatúre sa tiež uvádza anémia pri kritických ochoreniach a doteraz nevysvetlená anémia geriatrického veku (2). Treba zdôrazniť, že anémia je príznak ochorenia, ktoré je treba odhaliť a liečiť, nie samostatná diagnóza. U hospitalizovaných a chronicky chorých pacientov v  pokročilom veku je to anémia s najvyššou incidenciou (11).

Tabuľka č. 1: Príčiny anémie chronických chorôb (1)

Etiológia

Anémia chronických ochorení má multifaktoriálnu genézu a sprevádza chronické ochorenia, ktoré sú zapríčinené prolongovanou aktiváciou imunity – infekčné ochorenia, autoimunitné zápalové procesy a malígne ochorenia (Tabuľka č. 1). Vyvíja sa, ak tieto stavy trvajú aspoň 1 – 2 mesiace. Nezahŕňa sekundárne anémie multifaktoriálneho pôvodu, ktoré sa rozvíjajú napríklad pri chronickej renálnej insuficiencii, hepatálnom či endokrinnom ochorení. K anémii vedú prinajmenšom tri imunitne sprostredkované mechanizmy (Obrázok č. 1). Prvým je retencia železa v monocyto-makrofágovom systéme, ktorá vedie k hypoferémii a subnormálnej saturácii transferínu, vyúsťujúcej do limitovanej dostupnosti Fe pre erytroidné progenitory a tzv. funkčnej nedostupnosti Fe. Znížený výdaj Fe do cirkulácie je v podstate obranným mechanizmom organizmu, ktorý bráni prístupu Fe ako rastového faktora pre mikroorganizmy, nádorové bunky alebo vlastnú imunitu. Druhý mechanizmus, sprostredkovaný cytokínmi ako sú TNF-α (tumor necrosis factor alpha), IFN-γ (interferón gama) a IL-1 (interleukín 1), vedie k negatívnemu vplyvu na proliferáciu a diferenciáciu erytroidných progenitorov a môže indukovať ich apoptózu. Tretí mechanizmus spočíva v nedostatočnej produkcii alebo v oslabení odpovede na erytropoetín. Dokumentované je aj skrátené prežívanie erytrocytov, na ktorom sa môžu podieľať faktory vonkajšieho prostredia – bakteriálne toxíny, protilátky, komplement (2).

Obrázok č. 1: Anémia chronických ochorení

Klinický obraz

Príznaky anémie sú určené hypoxiou tkanív a prejavmi základného ochorenia. Korelujú so závažnosťou anémie, ale aj s rýchlosťou vzniku anémie a rezervou organizmu a jeho schopnosťou rozvinúť kompenzačné mechanizmy anémie. Anémia sa prejavuje subjektívne vnímanými príznakmi ako sú únava, slabosť, svalová nevýkonnosť, dýchavičnosť, palpitácie, závraty, podráždenosť alebo naopak apatia, bolesti hlavy. Sú to nešpecifické príznaky, ktoré sa vyskytujú aj u neanemických pacientov. Objektívne môžeme pozorovať bledosť kože a slizníc, chladnejšie akrá, tachykardiu, hypotenziu. Príznaky anémie chronických ochorení sú často nevýrazné, hlavne ak vznikajú pomaly, pričom dominujú znaky základného zápalového, infekčného alebo nádorového ochorenia. Starší ľudia znášajú anémiu ťažšie, zvyšuje sa u nich incidencia a exacerbácia preexistujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Anémia ovplyvňuje ich mobilitu a schopnosť vykonávať každodenné činnosti, zhoršuje príznaky už existujúcich komorbidít (cukrovka, chronické ochorenie srdca a obličiek, cerebrovaskulárne ochorenia) (13).

Diagnostika

Anamnéza a základné fyzikálne vyšetrenie pacienta nám môžu v celom rade prípadov pomôcť rozmýšľať o diagnóze anémie chronických ochorení. Základom pre diagnostiku anémie je však laboratórne vyšetrenie krvi. Anémia je na jednej strane jednou z najjednoduchších diagnóz v klinickej praxi, ktorá je založená na široko dostupnom a lacnom vyšetrení hemoglobínu. Na druhej strane, stanovenie diagnózy anémie chronických ochorení nie je až také jednoduché. Je to diagnóza per exclusionem.

Východiskovou je typická konštelácia stavu metabolizmu železa. V organizme nie je skutočný deficit železa, obrat železa v plazme je zvýšený, jeho tkanivové zásoby sú dostatočné, ale samotná erytropoéza je hypoproliferatívna. Anémia chronických ochorení je normochrómna a normocytová, zvyčajne ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Hodnoty hemoglobínu sú zvyčajne 80 – 110 g/l, obvykle neklesajú pod 90 g/l. V prípade dlhodobého trvania môže byť ľahko hypochrómna (MCHC t. j. stredná farebná koncentrácia hemoglobínu v erytrocytoch je znížená) a mikrocytová (MCV t. j. stredný objem erytrocytov je pod 80 fl), ale nedosahuje také nízke objemy ako pri talasémii či sideropénii. Počty retikulocytov sú znížené, hodnota RDW (red cell distribution width, čiže distribučná šírka erytrocytov) je normálna, niekedy ľahko zvýšená. Zväčša netreba punkciu kostnej drene, zmeny v kostnej dreni sú necharakteristické. Erytropoéza je prevažne normálna alebo hypocelulárna, s nenápadnými poruchami vyzrievania. Typický nález pri Perlsovom farbení je nízky počet sideroblastov (pod 20 %) a normálny alebo zvýšený obsah zásobného železa v sideroblastoch (siderofágy).

Zásadné a špecifické sú zmeny v metabolizme železa. Prítomná je znížená alebo normálna siderémia (Fe/S), nízka alebo normálna saturácia transferínu, normálne alebo zvýšené hodnoty zásobného železa feritínu. Avšak feritín je reaktant akútnej fázy zápalu a preto jeho hodnoty hodnotíme opatrne. Ak je koncentrácia feritínu pod 50ug/l, je u pacientov s ACD veľmi pravdepodobne prítomná aj sideropénia, pri hodnotách feritínu pod 30ug/l je u pacientov s ACD súbežná sideropénia takmer istá. Do úvahy tiež treba brať fakt, že vekom dochádza k zvýšeniu feritínu. Objektívnejšie je vyšetrenie solubilného transferínového receptora (sTfR), ktorý je zvýšený pri skutočnom deficite železa, ale normálny alebo dokonca znížený pri anémii chronických chorôb. Stanovenie tzv. feritínového indexu (FI), čo je podiel solubilných transferínových receptorov a dekadického logaritmu sérového feritínu, TfR/log. feritínu, je najpresnejším ukazovateľom skutočných zásob železa v organizme. Zvýšený hepcidín, ako novšia, kľúčová molekula regulácie metabolizmu železa, je signifikantným ukazovateľom anémie chronických chorôb. Pôsobí ako negatívny regulátor transportu železa z buniek a vedie k hromadeniu železa v monocyto-makrofágovom systéme (6).

Hodnoty leukocytov bývajú v norme, môže byť posun doľava a mierne zvýšené počty trombocytov. Možné sú zvýšené hodnoty zápalových ukazovateľov – FW, CRP, faktora VIII, von Willebrandovho faktora. Prítomná je elevácia cytokínov – TNF-α, IL-1, IL-6. Koncentrácia erytropoetínu v sére je normálna.

Diferenciálna diagnostika

V diferenciálnej diagnostike zvažujeme:

  • chronické krvné straty – treba vylúčiť kombináciu so sideropenickou anémiou,
  • chronickú renálnu insuficienciu,
  • hepatopatiu s hypersplenizmom,
  • endokrinné ochorenia – hypo/hypertyreóza, hypofyzárna a adrenálna insuficiencia a i.,
  • liekmi podmienenú anémiu,
  • hemolytické anémie,
  • hemodilúciu,
  • myelodysplastický syndróm, mnohopočetný myelóm, lymfómy, metastázy v kostnej dreni (2).

Preto súbor vyšetrení ACD zahŕňa aj biochemické parametre s vyšetrením CRP, urey, kreatinínu, glomerulárnej filtrácie, pečeňových testov, nekonjugovaného bilirubínu, haptoglobínu, laktátdehydrogenázy, imunoglobulínov kvantitatívne, elektroforézy bielkovín, imunofixácie bielkovín v sére a v moči, FT4, TSH, vyšetrenie folátov a vitamínu B12 v sére. Vhodné je doplnenie vyšetrenia Coombsových testov – priamy a nepriamy antiglobulínový test, urobilinogén a hemosiderín v moči.

Vylúčiť myelodysplastický syndróm vo fáze normocytovej anémie je možné len na základe vyšetrenia kostnej drene, doplnenej cytogenetickým vyšetrením s vylúčením možných chromozomálnych abnormalít na molekulovej úrovni (FISH, PCR). Nové možnosti ponúkajú technológie NGS (tzv. sekvenovanie novej generácie), ktoré vedia zachytiť subtílne klony malígnych buniek (3). Dôležitá však je ich kritická indikácia a interpretácia, ktorá patrí do rúk špecialistov a onkohematológov.

Kvôli odlišnému prístupu k liečbe je kľúčové odlíšenie sideropenickej anémie a kombinácie sideropenickej anémie s anémiou chronických ochorení, ktorá je pomerne častá. Anémia chronických ochorení sa, vďaka základnému ochoreniu, často kombinuje s chronickými stratami krvi, nedostatočným vstrebávaním železa, nedostatočnou výživou zo strany pacienta a i. Zníženie sérového železa nie je dostatočný dôvod na indikáciu liečby preparátmi železa, v praxi však často pozorovaný. Nízke hodnoty Fe/S vedú k nesprávnej diagnóze sideropenickej anémie, začne sa liečba preparátmi železa a až po niekoľkých týždňoch, keď nedochádza k úprave parametrov hemoglobínu, sú pacienti odosielaní do špecializovaných ambulancií. Špecifikácia, či ide skutočne o sideropéniu alebo ACD, prípadne ich kombináciu si zasluhuje doplnenie vyšetrenia feritínu a solubilných transferínových receptorov, saturácie transferínu, a ďalších presnejších ukazovateľov stavu železa v organizme – feritínový index sTfR/log. feritín, hepcidín. Pri dokázaní sideropénie treba pátrať po jej príčine. Doplniť vyšetrenie stolice na skryté krvácanie, pri jeho pozitivite fibrogastroskopické a kolonoskopické vyšetrenie. Vyšetrenie moču, u žien gynekologické vyšetrenie, u mužov urologické vyšetrenie. Parametre rozlišujúce sideropenickú anémiu a anémiu chronických ochorení ukazuje Tabuľka č. 2.

Tabuľka č. 2: Diferenciálna diagnostika anémie chronických ochorení (upravené podľa 1, 2)

Liečba

Liečba anémie chronických chorôb vychádza v prvom rade z liečby základného ochorenia. Ak sa základné ochorenie nedá ovplyvniť, pristupujeme k liečbe erytropoézu stimulujúcimi látkami (ESA) s prípadnou administráciou železa, v ťažkých prípadoch k hemosubstitúcii. Prípravky železa podávané per os v kombinácii s ESA sú často neefektívne, preto je preferované intravenózne podávanie Fe. Vysvetlenie vychádza z hepcidínom sprostredkovaného blokovania vstrebávania Fe v enterocytoch. Nové terapeutické postupy zahŕňajú použitie antagonistov hepcidínu, podpornú suplementáciu vitamínu D na zlepšenie erytropoézy a zníženie efektu proinflamatórnych molekúl.

Záver

Anémia chronických ochorení je multifaktoriálne ochorenie a starostlivosť o pacientov s týmto ochorením je viazaná na lekárov – špecialistov príslušného základného ochorenia. Títo špecialisti by vo vzájomnej spolupráci so všeobecným lekárom mali vyriešiť otázky diferenciálnej diagnózy a navrhnúť vhodný liečebný postup. Podmienkou je správne stanovená diagnóza. Ochorenie obmedzuje pacienta a jeho výkonnosť v každodennom živote, znižuje kvalitu jeho života. Prognóza pacientov s anémiou chronických ochorení je daná predovšetkým prognózou základného ochorenia. Jeho včasné rozpoznanie a účelná liečba vedú aj k zmierneniu príznakov anémie.


Literatúra

  1. Buliková A., Anemie v praxi, Interní Medicína. 2011; 13(1): 31–34.
  2. Fábryová, V. a kol. Anémie, Martin: Osveta. 2017, s.186 – 199.
  3. Girelli, D., Busti,F. Anemia and adverse outcomes in the elderly: a detrimental inflammatory loop? Haematologica. 2019;104(3): 417 – 418.
  4. Houda, J., Džubák, P. a kol.. Výskyt anemie a význam měření hladiny hepcidinu metodou ELISA u dětí s nespecifickými střevními záněty. Čes – slov pediatrie 2014; 69 (3): 137 – 147.
  5. Krč, I. Diagnostika nejběžnějších typů anemie. Interní medicína pro praxi 2001; 2: 84–88.
  6. Nemeth, E., Ganz,T. Anemia of Inflammation. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug; 28(4): 671–681.
  7. Oliva EN, Schey C, Hutchings AS. A review of anemia as a cardiovascular risk factor in patients with myelodysplastic syndromes. Am J Blood Res. 2011;1(2):160–166.
  8. Penka, M., Bulíková, A. Neonkologická hematologie. Praha: Grada Publishing a.s. 2009, s. 39 – 93.
  9. Petzer, V., Tymoszuk, P. et all. A fully human anti – BMP6 antibody reduces the need for erythropoietin stimulating agent in two rodent anemia of chronic disease models. Blood. 2018 132:1045; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-115747.
  10. Raida, L. Anémie chronických chorob. Vnitřní lékařství 2005; 91(7 a 8): 878 – 880
  11. Ščudla, V. Anémie chronických chorob. Zdravotnické noviny 4. 9. 2009. Postgraduální medicína, příloha s. 18
  12. Theurl, I., Aigner, E. et all. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease anmd iron deficiency anemia: diagnostic and tjerapeutic implications. Blood. 2009; 113:5277 – 5286.
  13. Weia, G., Ganz, T., Goodnough, L.T., Anemia of inflammation. Blood. 2019;133:40 – 50; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-856500.
Hodnotenie článku

inVitro 2/2019

Adynamia, slabosť a únava

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2019 Adynamia, slabosť a únava. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro