Megaloblastová anémia – príčiny, diagnostika, prevencia a liečba

Nedostatok vitamínu B12 v organizme nájdeme v priemere asi u 8 % pacientov, u starších pacientov nachádzame deficit častejšie. Jednou z častých príčin je nedostatočný príjem vitamínu B12 potravou, perniciózna anémia je však autoimunitným ochorením.

Namiesto úvodu – prípad z praxe

Do ambulancie praktického lekára prichádza staršia dáma. Lekár ihneď spozornel pri pohľade na bledú pokožku, nevýrazné pery a biele vlasy. Pacientka si sťažuje na niekoľko týždňov progredujúcu slabosť a zadýchavanie. Lekár požaduje statimové vyšetrenie krvného obrazu a z laboratória dostáva nasledujúci výsledok (Tabuľka č. 1).

Tabuľka č. 1: Krvný obraz pacientky. Pozn.: hodnota hemoglobínu 38 g/l predstavuje ťažkú anémiu. Klinické prejavy anemického syndrómu sú však len začínajúce. Pri pomalom dlhodobom vývoji chudokrvnosti sa organizmus na nedostatok hemoglobínu adaptuje, a preto pacienti prichádzajú až s takto extrémne nízkou hladinou hemoglobínu. Podozrenie na diagnózu megaloblastovej anémie podporuje výrazná makrocytóza (stredný objem Ery – 125 fl), vyšší obsah hemoglobínu v erytrocyte (MCH – 42,2 pg) a anizocytóza (RDW – 21,8 %) ako prejav poruchy erytropoézy. Nízky počet retikulocytov (Rt – 0,15 %) svedčí o poruche dozrievania erytrocytov, nízky počet Le a Tr poukazuje na maturačnú poruchu všetkých vývojových radov hemopoézy.

U našej pacientky sú v krvnom obraze typické prejavy plne rozvinutej megaloblastovej anémie. Jej príčinou je najčastejšie nedostatok vitamínu B12 v organizme, menej často nedostatok kyseliny listovej.

Anémia z nedostatku vitamínu B12

Vitamín B12 má hlavnú funkciu ako koenzým metionínsyntázy pri syntéze metionínu z homocysteínu prenosom metylovej skupiny z tetrahydrofolátu. Hromadenie tetrahydrofolátu a nedostatok metylových zvyškov majú za následok zníženie syntézy tymínu a purínových nukleotidov potrebných na syntézu DNA. Je potlačená replikácia DNA a delenie buniek, čo postihuje najviac rýchlo sa deliace bunky, hlavne bunky hemopoetické. Porucha krvotvorby sa potom prejaví ako megaloblastová anémia s makrocytózou erytrocytov, retikulopéniou, leukopéniou a trombocytopéniou a s typickým obrazom poruchy vyzrievania prekurzorov v kostnej dreni. V klinickom obraze nedostatku vitamínu B12 dominuje nielen anemický syndróm, ale aj generalizovaná polyneuropatia (neuroanemický syndróm), ako dôsledok poškodenia myelínu s príznakmi myelopatie aj periférnej neuropatie s poruchou pamäti aj poruchou správania.

Vitamín B12 taktiež ako koenzým methylmalonyl-CoA-mutázy zabezpečuje premenu metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Neurologické prejavy nedostatku vitamínu B12 sú spôsobené predovšetkým poruchou syntézy cholínu potrebného na syntézu fosfolipidov, zásahom do syntézy karboxylových kyselín, následkom je narušenie štruktúry myelínu. Klinicky sa prejavuje poruchami citlivosti, parestéziami a poruchami motoriky. Vitamín B12 má významnú úlohu aj pri syntéze mastných kyselín, urýchľuje výrobu a recykláciu neurotransmiterov, ktoré sú zodpovedné za pamäť, mentálnu aktivitu, nálady a ďalšie procesy. Nedostatok vitamínu B12 môže spôsobiť depresiu a iné prejavy mentálneho poklesu.

K typickým prejavom plne rozvinutého deficitu vitamínu B12 patrí aj glositída s pocitom pálenia jazyka a malinovo červeným hladkým lesklým povrchom sliznice jazyka.

Molekula vitamínu B12 je veľmi podobná molekule hému (ten má viazané železo) s atómom kobaltu naviazaným na 4 dusíkoch pyrimidínového jadra, no napriek tomu si ho organizmus nevie sám syntetizovať.

Syntézu sčasti zabezpečujú baktérie zdravej črevnej flóry, zvyšok musí byť dodaný potravou. Organizmus si vitamín drží v značných zásobách hlavne v pečeni a svaloch. Tieto zásoby môžu pri nedostatočnom príjme vydržať i niekoľko rokov. Celkové zásoby u človeka sú 2 – 5 mg, 70 % je uložených v pečeni, 30 % vo svalstve. Denná potreba je veľmi malá, len 2,5 – 3 µg kobalamínu. U tehotných a kojacich matiek sa potreba zvyšuje na 3,5 – 4,0 µg. Vzhľadom na enterohepatálnu cirkuláciu a minimálne straty vitamínu B12 sa pri malabsorbcii vyvinie obraz megaloblastovej anémie v priebehu 2 – 5 rokov.

Obrázok č. 1: Vitamín B12
Obrázok č. 2: Tetrahydrofolát

Na vstrebávanie vitamínu B12 je potrebný dostatok pepsínu, haptokorín, dostatok vnútorného (intrinsic) faktora a neporušená sliznica čreva. Vitamín B12 v potrave je viazaný na bielkoviny enzýmov. Uvoľnenie z väzby sa deje štiepením pepsínom. Haptokorín (transkobalamín I, R-proteín) produkovaný slinnými žľazami v dutine ústnej sa viaže na uvoľnený vitamín B12 a chráni ho tak pred denaturáciou žalúdočnou kyselinou pri transporte do duodena. Tam sa pôsobením pankreatickej šťavy uvoľní vitamín B12 z väzby na haptokorín a viaže sa na intrinsic faktor produkovaný parietálnymi bunkami žalúdka. Komplex B12-IF zaisťuje naviazanie vitamínu B12 na špecifický receptor enterocytu a jeho vstrebanie. Po prestupe z enterocytu do plazmy sa kobalamín viaže na transportné bielkoviny. Z 80 % je pevne viazaný na skladovú bielkovinu, asi 20 % sa viaže na transkobalamín s ktorým vytvára komplex holotranskobalamín – aktívnu formu vitamínu B12, ktorá zotrváva v krvnom obehu 6 – 7 minút a zabezpečuje jeho transport a vstup do jednotlivých cieľových buniek. Po vstupe do cytoplazmy cieľových buniek je potom kobalamín metabolizovaný na adenozyl-koenzýmy alebo metyl-koenzýmy, ktoré sú potrebné pre metabolizmus.

Príčiny nedostatku vitamínu B12 v organizme

Prevalencia nedostatku vitamínu B12 v populácii je 3 – 16 %, u geriatrickej populácie je prevalencia vyššia – 15 – 21 %. Jednou z častých príčin je nedostatočný príjem vitamínu B12 potravou. Bežným zdrojom vitamínu B12 v potrave sú mäso a vnútornosti, menej mlieko, syry a vajcia. Rastlinná potrava vitamín B12 neobsahuje. Z toho vyplýva, že najviac sú jeho nedostatkom ohrození vegetariáni. Z rastlinnej potravy možno za zdroj vitamínu B12 pokladať hlavne fermentované potraviny (kyslé uhorky, kapusta), tofu, tempeh, miso, morské riasy a pivovarské kvasinky.

Faktory, ktoré znižujú hladinu, narušujú vstrebávanie, alebo znižujú aktivitu vitamínu B12, sú alkohol, stres, antacidá, antibiotiká, kolchicín, hormonálna antikoncepcia, diuretiká, trifluoperazín. Využitie brzdí aj vysoký obsah nitrátov v potrave, ktoré menia kobalamín na neaktívnu formu. Podobne i vysoký obsah kyseliny askorbovej a železa spôsobuje oxidáciu kobalamínu na biologicky neaktívne formy.

Obrázok č. 3: Z rastlinnej potravy možno za zdroj vitamínu B12 pokladať hlavne fermentované potraviny (kyslé uhorky, kapusta), tofu, tempeh, miso, morské riasy a pivovarské kvasinky.

Porucha vstrebávania vitamínu B12

Porucha vstrebávania vitamínu B12 sa môže rozvinúť na rôznych úrovniach jeho cesty z potravy až do krvného obehu a pečene. Najvýznamnejší je nedostatok vnútorného faktora, ktorý spôsobujú stavy po resekcii žalúdka, atrofická gastritída, ale aj autoprotilátky namierené proti vnútornému faktoru. Väzbu intrinsic faktora môže narušiť porucha exkrečnej funkcie pankreasu. Nedostatočná syntéza intrinsic faktora môže byť aj kongenitálna. Porucha resorpcie v črevnej sliznici terminálneho ilea býva pri zápalových ochoreniach (Crohnova choroba), ale môže byť porušená aj pri kongenitálnej poruche cubilinového receptora na enterocyte pre komplex B12-IF.

Syntéza B12 črevnými baktériami môže byť narušená prítomnosťou parazitov alebo patologickou črevnou flórou pri infekciách alebo po ATB liečbe.Problém využitia vitamínu B12 zapríčiňuje tiež porucha alebo nedostatok transkobalamínu, ktorý môžeme identifikovať vyšetrením aktívnej formy vitamínu B12.

Perniciózna anémia (zhubná chudokrvnosť)

Je chorobná jednotka spôsobená nedostatkom vitamínu B12 na autoimunitnom podklade. Ide o relatívne častú príčinu anémie predovšetkým u starších ľudí po 45. roku života, prevažne u žien. Incidencia v našich podmienkach je 17 prípadov na 100 000 obyvateľov za rok. Väčšinou ide o pacientov starších než 60 rokov.

Atrofická gastritída je dôsledkom prítomnosti autoprotilátok proti parietálnym bunkám žalúdka a spôsobuje nedostatočnú tvorbu intrinsic faktora potrebného na vstrebávanie kobalamínu. Autoprotilátka namierená proti samotnému vnútornému faktoru spôsobuje jeho nefunkčnosť a následne poruchu vstrebávania vitamínu B12. Gastrofibroskopia s následnou biopsiou potvrdí atrofiu žalúdočnej sliznice. Sérologicky môžeme potvrdiť prítomnosť protilátok proti parietálnym bunkám žalúdka (APCA) alebo protilátok proti intrinsic faktoru. V laboratóriách Alpha medical sa vyšetrujú imunofluorescenčnou alebo ELISA metódou.

Klinické prejavy pernicióznej anémie sú postupné slabnutie, bledosť, únava, pálenie jazyka, suchosť úst, nechutenstvo, neistota pri chôdzi, slabosť nôh. Koža býva extrémne bledá s nádychom do slamovo žltej. Jazyk býva vyhladený, akoby nalakovaný, na jeho hrote a okrajoch môžu byť bolestivé afekcie.

Laboratórne prejavy sú často ťažká makrocytová anémia, retikulopénia, neutropénia, trombocytopénia, znížená hladina vitamínu B12, pozitivita autoprotilátok. V kostnej dreni nachádzame morfologický obraz megaloblastovej prestavby s veľkými formami erytroblastov s veľkým nedozrievajúcim jadrom, veľké formy neutrofilov s nedozrievajúcim jadrom (obrovské tyče) a poruchu vyzrievania ostatných bunkových prekurzorov. Po substitúcii vitamínu B12 v injekčnej forme dochádza do 2 týždňov k viditeľným zmenám v krvotvorbe s postupnou úpravou anémie, leukopénie i trombocytopénie a vzostupom retikulocytov (retikulocytová kríza).

Liečba pernicióznej anémie spočíva v intramuskulárnom podávaní vitamínu B12, spočiatku v dávke 1 000 µg denne alebo každé dva dni a po 1 – 2 týždňoch sa podáva 1 000 µg týždenne až do úplnej úpravy krvného obrazu. Udržiavacia liečba spočíva v doživotnom podávaní vitamínu B12 (1 000 µg raz za 1 – 3 mesiace).

Megaloblastová anémia z nedostatku kyseliny listovej

Obrázok č. 4: Kyselina listová je prítomná skoro vo všetkých potravinách, najviac v mäse, vnútornostiach, kvasniciach, listovej zelenine a v ovocí, je však citlivá na oxidačnú deštrukciu a varom, eventuálne konzerváciou, sa ničí 50 – 90 % folátov.
Kyselina listová má v metabolicky aktívnej forme (tetrahydrofolát) centrálnu úlohu v transporte jednouhlíkových zvyškov. Zúčastňuje sa syntézy purínových nukleotidov, syntézy pyrimidínov, syntézy metionínu z homocysteínu (s účasťou vitamínu B12) a metylácie t-RNA.

Deficit folátov sa prejavuje megaloblastovou anémiou, podobne ako deficit vitamínu B12. Anémia však nebýva až tak závažná a úplne chýbajú prejavy neuropatie. Ďalšími prejavmi môžu byť zápalové zmeny a ulcerácie slizníc alebo poruchy rastu kostí.

Syntéza kyseliny listovej prebieha v rastlinách a v mikroorganizmoch, živočíšny organizmus ju nevie syntetizovať, preto je závislý na príjme potravou. Vstrebáva sa resorpciou v duodene a jejune.

Nedostatok kyseliny listovej vzniká pri nedostatočnom prísune potravou alebo porušenou resorpciou z čreva. Kongenitálne formy poruchy resorpcie folátu sa prejavujú už v kojeneckom veku. Deficit vzniká i pri ochoreniach pečene, u dlhodobo hemodialyzovaných pacientov, v prípade chronických hemolytických stavov a pri myeloproliferatívnych ochoreniach. Nedostatok však môže vzniknúť aj pri zvýšenej potrebe v gravidite, pri opakovaných graviditách, patologických graviditách a potratoch.

Lieky znižujúce vstrebávanie sú hormonálna antikoncepcia (estrogény), kyselina acetylosalicylová, metformín, diuretiká (triamterén, HCHT, furosemid) a antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín, barbituráty).

Lieky s antagonistickým efektom sú antituberkulotiká (isoniazid), sulfónamidy (sulfisoxasol, sulfametoxasol, trimetoprim, sulfasalazín), antimalariká (pyrimethamín) a cytostatiká (methotrexát).

Kyselina listová je prítomná skoro vo všetkých potravinách, najviac v mäse, vnútornostiach, kvasniciach, listovej zelenine a v ovocí, je však citlivá na oxidačnú deštrukciu a varom, eventuálne konzerváciou, sa ničí 50 – 90 % folátov. Preto je pre dostatočný príjem dôležitá konzumácia surovej zeleniny a ovocia. Denná potreba je 100 µg, u tehotných a kojacich matiek stúpa potreba až na 500 – 800 µg na deň. Zásoby v organizme nie sú až také veľké ako pri vitamíne B12 a pri zastavení príjmu folátov vydržia približne 1 – 3 mesiace.

Kompetitívna inhibícia dihydrofolát-reduktázy so zamedzením tvorby životne dôležitého tetrahydrofolátu sa využíva v liečbe nádorov (methotrexát) a infekcií (sulfónamidy).

Liečba megaloblastovej anémie z deficitu folátov spočíva v perorálnej substitúcii kyseliny listovej. Podáva sa 10 mg denne, u pacientov s hemolytickou anémiou až 30 mg denne. Udržiavacia dávka na dlhodobé podávanie je 10 – 30 mg týždenne. Pred začiatkom liečby je nutné i vyšetrenie hladiny vitamínu B12, keďže liečba folátom pri deficite vitamínu B12 môže plne upraviť obraz megaloblastovej anémie, ale neovplyvní príznaky neuropatie, ktorá potom môže znamenať značný diagnostický problém.

U tehotných žien sa používa i aktívna forma folátu, 5-methyl-tetrahydrofolát, ktorá obchádza možný vplyv deficitu metyl-tetrahydrofolát-reduktázy (MTHFR). Odporúča sa už predkoncepčná substitúcia folátu v množstve 400 – 800 µg denne, keďže deficit folátov má v skorej gravidite závažné následky pre plod. V období do 7. – 8. týždňa vznikajú pri deficite folátov defekty neurálnej trubice (spina bifida, meningokéla, anencefalus), rázštepy pery a podnebia, srdcové vady, defekty končatín a anomálie močového traktu.

Homocysteín

Foláty i kobalamín sú nevyhnutné pri metabolizme homocysteínu a jeho remetylácii na metionín (Obrázok č. 5). Pri deficite vitamínov preto často nachádzame vysokú hladinu homocysteínu, ktorá môže byť potenciovaná deficitom metylen-tetra-hydro-folát-reduktázy (MTHFR) u nositeľov mutácie génu pre MTHFR.

Hyperhomocysteinémia pôsobí toxicky na bunky cievneho endotelu, spôsobuje hyperproliferáciu intimy, zvýšenie LDL cholesterolu, aktiváciu a skrátené prežívanie trombocytov, hyperfibrinogenémiu, zvýšenú aktivitu faktorov V a X a zníženú aktivitu inhibítorov (PC, ATIII, trombomodulín).

Obrázok č. 5: Metabolizmus homocysteínu a jeho remetylácia na metionín

Diagnostika ochorení spôsobených nedostatkom vitamínu B12

Laboratória Alpha medical poskytujú možnosti komplexnej diagnostiky ochorení spôsobených nedostatkom vitamínu B12 a folátov. Okrem komplexného krvného obrazu sa vyšetruje hladina vitamínu B12 folátov, hladina aktívneho vitamínu B12 (holotranskobalamín). Prítomnosť autoprotilátok u pernicióznej anémie potvrdí vyšetrenie protilátok proti parietálnym bunkám žalúdka (APCA) a anti-intrinsic factor.

Častou komorbiditou je autoimunitné ochorenie štítnej žľazy s hypotyreózou, ktoré potvrdíme vyšetrením TSH, voľného T4, voľného T3, ATPOATG. Atrofická gastritída ako prekanceróza vyžaduje sledovanie onkomarkerov (CEA, CA 19-9), čo v súčasnosti komplikujú indikačné obmedzenia ZP pre vyšetrovanie nádorových markerov. Vyšetrenie homocysteínu upozorní na riziko cievnych komplikácií, vyšetrenie mutácie MTHFR podporí zvýšené riziko vzniku hyperhomocysteinémie.

Záver

Vitamín B12 a kyselina listová patria v organizme ku kľúčovým vitamínom. Choroby zapríčinené ich nedostatkom spôsobujú závažné a kedysi aj život ohrozujúce ochorenia, napriek tomu, že pri správnom rozpoznaní príčiny ťažkostí pacienta sú liečiteľné veľmi efektívne a bez väčších nákladov. Je preto dôležité myslieť na možnosť ochorenia z deficitu vitamínu B12 alebo folátov a včasnou diagnostikou a nasadením substitučnej liečby pacientovi zabezpečiť komfort plnohodnotného zdravia.


Literatúra

  1. Schneiderka P. Homocysteinemie a folatemie v éře fortifikace folátem,Klin. Biochem. Metab., 16 (37), 2008, No. 4, p. 228 – 231.
  2. Hyánek J. Prakticky málo známé nežádoucí důsledky nedostatku vitaminu B-12, InVitro Diagnostika 12/2009, p. 5 – 9
  3. MUDr. Katarína Klobučníková, doc. MUDr. Jaroslav Pancák, PhD., prof. MUDr. Pavel Traubner, PhD., Neuroanemický syndróm v neurologickej praxi, Neurol. pro praxi, 2008; 9(3): 176 – 178
  4. Vávrová J. a spol. Vitamíny a stopové prvky. ČSKBČLS JEP a SEKK, 2007.
  5. Joosten E., v.d. Berg A., Reizler R.: Metabolic evidence the deficiencies of vitamin B12, folate and vitamin B6 occur commonly in the elderly. Amer. J. Clin. Nutr., 1993,58, 468 – 76.
  6. Marcuard S. P., Albernarz L., Khauanmie, P. G. Omeprazole therapy causes malapsorption of cyanlocobalamin. ANN. Internm.Med., 1994, 120, 211 – 15.
  7. Miller J. W., Green R., Herbert V. D. et al. Holotranscobalamin II is a reliable indicator of improved vitamin B12 status in healthy elderly people with suboptimal B12 status following oral B12 supplements. Blood, 1999, 94, Suppl. 1/2, 17 – 18.
  8. Rosenblatt D. S., Fenton W. A.: Inherited disorders of folate and cobalamin transport and metabolism. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Metabolic Disorders (Scriver Ch. Edit) 2001, McGrawHill, Co New York
  9. Stabler S. P: Vitamin B12 deficiency in older people: improving diagnosis and preventing disability. J. Am. Geriat. Soc., 1998, 46, 1317 – 19
Hodnotenie článku

inVitro 2/2015

Všeobecné lekárstvo

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2015 Všeobecné lekárstvo. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro