Polycystická choroba obličiek

Polycystická choroba obličiek je najčastejšou príčinou konečného štádia obličkovej choroby u detí a dospelých. Na základe genetickej etiológie a vzoru dedičnosti rozoznávame dva hlavné typy ochorenia, autozómovo dominantnú polycystickú chorobu obličiek (ADPKD) a autozómovo recesívnu polycystickú chorobu obličiek (ARPKD). Kým ADPKD je pomerne časté ochorenie s manifestáciou prevažne v dospelosti, ARPKD je zriedkavá a prudká forma ochorenia s nástupom klinických symptómov v perinatálnom období alebo v ranom detstve.

Úvod

Súčasné genetické a klinické výskumy zamerané na spomalenie progresie ochorenia poukázali na dôležitosť špecifických podporných meraní a poskytli základ pre prvú cielenú farmakologickú liečbu. Genetická diagnostika zlepšuje klinický manažment pacientov, prispieva k vývoju nových terapeutických možností a v neposlednom rade je veľkým prínosom pre odhalenie ochorenia u asymptomatických členov rodiny.

Epidemiológia

ADPKD je najčastejšie potenciálne letálne progresívne ochorenie obličiek. Prevalencia ochorenia je 1:400 až 1:1000 živonarodených detí. Celosvetovo postihuje viac ako 10 miliónov ľudí vo všetkých etnických skupinách a predstavuje hlavné bremeno v oblasti verejného zdravia. ADPKD je najčastejšou príčinou terminálneho štádia obličkovej choroby vyžadujúcej dialýzu a transplantáciu obličky s nástupom medzi 50 – 75 rokom života (1).

ARPKD je zriedkavé ochorenie s prevalenciou 1:20 000 živonarodených detí. Ochorenie patrí do skupiny vrodených hepatorenálnych fibrocystických syndrómov, nakoľko okrem cysticky zmenených obličiek je prítomná aj kongenitálna fibróza pečene. Postihnutie pľúc u novorodencov s ARPKD určuje následný klinický manažment a prognózu ochorenia. Pľúcna hypoplázia má mortalitu 30 až 40 %. Desaťročné prežitie detí s ARPKD sa pohybuje na úrovni 85 % (2).

Etiológia

Polycystické ochorenia obličiek sú spôsobené poruchou génov kódujúcich proteíny ovplyvňujúce funkčnosť primárneho cília. Primárne cílium je bunková organela vychádzajúca z apikálnej membrány renálnych epiteliálnych buniek do lumenu nefrónu. Poruchy biogenézy alebo zlyhanie funkcie primárneho cília ovplyvňuje proliferáciu, prežívanie, polaritu a sekréciu renálnych epiteliálnych buniek. Výsledkom je tvorba cýst a progresívna strata obličkovej funkcie (3).

Autozómovo dominantná polycystická choroba obličiek

Príčinou vzniku ochorenia je prítomnosť patogénnej mutácie v géne PKD1 (80 % prípadov) alebo PKD2 (10 % prípadov). Patogénna mutácia je zárodočného pôvodu, čo znamená, že je prítomná už v zárodočných bunkách a nachádza sa v každej bunke jedinca už od oplodnenia. Pacienti s ADPKD sú zvyčajne nositeľmi jednej zárodočnej mutácie v géne PKD1 alebo PKD2, hoci ďalší sekundárny jav, napr. somatická inaktivácia druhej alely génu, alebo strata heterozygozity, sú nevyhnutné pre iniciáciu tvorby cýst. Ochorenia spôsobené mutáciou v géne PKD1 sú asociované s prudším klinickým priebehom ochorenia, skorším nástupom do ESRD (End-Stage Renal Disease) a väčším objemom obličiek ako ochorenie determinované genetickou poruchou PKD2. Keďže viac ako 80 % pacientov s ADPKD a závažnou polycystickou chorobou pečene tvoria ženy, usudzuje sa, že hormonálne rozdiely môžu ovplyvniť progresiu ochorenia (4).

V 5 – 10 % prípadoch ide o iné typy renálnych ciliopatií s prekrývajúcim sa klinickým obrazom, s tzv. ADPKD-like fenotypom. Tie môžu byť spôsobené poruchou rozsiahlej skupiny génov. Medzi najčastejšie príčiny patria mutácie v génoch HNF1β, GANAB alebo DNAJB11. Klinický prejav týchto ochorení sa len mierne líši od klasických genetických foriem ADPKD. Kým mutácie v géne GANAB predstavujú strednú formu cystickej choroby obličiek bez progresie do ESRD, mutácie v géne DNAJB11 HNF1β sú fenotypovo bližšie ku klasickým formám ochorenia, avšak bez typického zväčšenia obličiek. Ochorenia s prekrývajúcim sa klinickým obrazom s ADPKD môžu vzniknúť aj vplyvom mutácií, ktoré sú primárne asociované so vznikom autozómovo-dominantnej polycystickej choroby pečene (SEC63, PRKCSH, LRP5, ALG8, SEC61B). Rovnako autozómovo-dominantná tubulointersticiálna choroba obličiek (ADTKD) vyvolaná mutáciami v génoch MUC1, UMOD, RENSEC61A sa môže klinicky prejavovať ako ADPKD. Ochorenie sa v zriedkavých prípadoch klinicky prekrýva aj s niektorými typmi hereditárnych nádorových ochorení napr. tuberóznou sklerózou, von Hippel-Lindau syndrómom a to najmä pri absencii alebo miernych extrarenálnych prejavoch týchto ochorení (5).

Obrázok č. 1 – Renálne a extrarenálne manifestácie ADPKD a ARPKD.

Autozómovo recesívna polycystická choroba obličiek

Najčastejšie prípady ochorenia sú spôsobené mutáciami v géne PKHD1 kódujúceho fibrocystín a zodpovedajú až za 73 % prípadov. Ide o rozsiahly proteín lokalizovaný v membráne primárneho cília a v iných bunkových štruktúrach. Prudkosť ochorenia ovplyvňuje typ genetickej mutácie. Pacienti s dvomi mutáciami skracujúcimi proteín majú väčšinou veľmi prudký priebeh ochorenia, ktorý je často letálny. Naopak, mutácie meniace zloženie aminokyselín v sekvencií proteínu sú asociované s miernejšími prejavmi. V zriedkavých prípadoch (<1 %) môže byť ochorenie spôsobené mutáciou v géne DZIP1L. Hoci sa klinické symptómy ochorenia z inaktivácie génu DZIP1L začínajú manifestovať prenatálne alebo v ranom detstve, doteraz neboli opísané úmrtia v perinatálnom období. Navyše, typ ani lokalizácia mutácie v géne DZIP1L neurčuje progresiu klinického priebehu. Takmer 15 % prípadov ARPKD nemá dokázanú genetickú etiológiu. Súčasné histologické analýzy preukázali, že fibrotické zmeny v pečeni prítomné už počas skorého embryonálneho vývoja sú častým znakom aj iných renálnych ciliopatií vykazujúcich ARPKD-like fenotyp, napr. nefronoftíza, Joubertovej syndróm a Bardet-Biedlov syndróm. Známe sú však aj prípady veľmi skorého nástupu ADPKD s klinickým obrazom ARPKD (6). Renálne a extrarenálne prejavy jednotlivých typov polycystických obličiek sú znázornené na Obrázku č. 1.

Diagnostika ochorenia

Zobrazovacie metódy a genetické vyšetrenia

Autozómovo dominantná polycystická choroba obličiek
Klinické prejavy ADPKD zahŕňajúce skorý nástup hypertenzie, abdominálnu bolesť, hematúriu a infekcie močových ciest sa začínajú manifestovať v rôznych dekádach života, niekedy dokonca už v detstve. Predsymptomatická diagnostika sa môže vykonať u rizikových členov rodiny probanda, najčastejšie pomocou zobrazovacích metód. Kritéria na diagnózu ADPKD ultrasonografiou zahŕňajú celkový počet cýst v závislosti od veku (Tabuľka č. 1). Zobrazovacie metódy však nie sú vhodné na určenie diagnózy u detí a mladších dospelých (7). V týchto prípadoch sa odporúča genetické vyšetrenie, ktoré môže určiť jednoznačnú diagnózu. U detí by malo byť genetické vyšetrenie prvou voľbou v prípade negatívnej rodinnej anamnézy, progresívneho priebehu a skorého nástupu ochorenia. Indikácie pre genetické vyšetrenie ADPKD sú uvedené v Tabuľke č. 2. Genetická diagnostika v ostatných rokoch zaznamenala významný progres. V 90. rokoch sa na diagnostiku génov PKD1PKD2 využívala metóda tzv. väzbovej analýzy, ktorá však bola časovo veľmi náročná a vyžadovala vyšetrenie veľkého počtu rodinných príslušníkov. Využitie štandardnej formy sekvenačnej analýzy pri vyšetrení génu PKD1 nie je možné. Dôvodom je segmentálna intrachromozomálna duplikácia génu PKD1, ktorá vedie ku vzniku šiestich pseudogénov vykazujúcich až 99-percentnú homológiu s génom PKD1. Vyšetrenie sa preto musí realizovať použitím tzv. long-range polymerázovej reťazovej reakcie umožňujúcej namnoženie výhradne špecifických úsekov génu PKD1. Následne analýza pokračuje štandardným sekvenačným vyšetrením a/alebo metódou sekvenovania novej generácie (NGS). Metóda NGS je však z finančného a časového hľadiska veľmi efektívna, keďže umožňuje skrátiť dĺžku analýzy z niekoľkých týždňov na niekoľko dní (8).

Autozómovo recesívna polycystická choroba obličiek
ARPKD má vysoko variabilný klinický priebeh. Najzávažnejšia forma ochorenia sa manifestuje in utero, po narodení alebo v ranom detstve. Potterova sekvencia zahŕňujúca pulmonálnu hypopláziu, charakteristické črty tváre, abnormality chrbtice a končatín je prítomná u novorodencov s prudkou formou ochorenia. Typickým sonografickým nálezom sú bilaterálne zväčšené, echogénne obličky s neostrou kortikomedulárnou diferenciáciou, zachovanou renkulizáciou s mnohopočetnými drobnými cystami v distálnych tubuloch a zberných kanálikoch. Charakteristickou prezentáciou u starších detí a mladších dospelých je portálna hypertenzia alebo cholangitída. Diagnostika ARPKD u novorodencov a detí sa opiera o výsledky zobrazovacích vyšetrení, negatívnu rodinnú anamnézu a chýbanie prídatných klinických znakov (abnormality centrálneho nervového systému, oftalmologické nálezy, polydaktýlia) svedčiacich pre syndromologickú ciliopatiu. Zlatým štandardom na dôkaz ARPKD je genetické vyšetrenie. Vzhľadom na veľký rozsah génu PKHD1 sa v súčasnosti preferuje metóda NGS, ktorá umožňuje veľmi rýchlu a presnú genetickú diagnostiku. Navyše, prostredníctvom tzv. panelového sekvenovania je možné v jednej reakcii analyzovať celú skupinu génov a tak rozlíšiť aj klinicky sa prekrývajúce ochorenia a syndrómy (9).

Podporné metódy predikcie progresie ochorenia a liečba

Predikcia rýchlej progresie ochorenia je v súčasnosti nevyhnutnou podmienkou pre výber správnej liečby. Hoci sa v ostatných rokoch vytvorili viaceré metódy na odhad progresie ochorenia, žiadna z nich sa nezaradila medzi zlaté štandardné metódy. V súčasnosti sa najviac akceptuje výpočet celkového objemu obličiek (TKV), ktorý umožňuje podľa miery rastu, veku pacienta a počiatočnej hodnoty TKV stratifikovať pacientov do 5 rizikových skupín. Tento pomerne jednoduchý výpočet môže predikovať stupeň poklesu glomerulárnej filtrácie a nástup do ESRD (MAYO Clinic ADPKD calculator). Alternatívou zobrazovacích metód je skórovací systém, ktorý na stratifikáciu využíva kombináciu klinických a genetických dát (PROPKD skórovací systém). Je užitočný na stanovenie rýchlej progresie u pacientov s nástupom hypertenzie pred 35. rokom života a prítomnosťou mutácie skracujúcej proteín. Tento prístup však nie je vhodný pre pacientov s asymptomatickým priebehom ochorenia a bez výsledku genetickej analýzy (10).

Tabuľka č. 1 – Ultrasonografické kritéria pre diagnostiku ADPKD s pozitívnou rodinnou anamnézou.
Tolvaptan je prvou cielenou liečbou pre dospelých pacientov s ADPKD. Ide o antagonistu vazopresínu, ktorý špecificky blokuje väzbu arginínvazopresínu (AVP) na receptory V2 v distálnych častiach nefrónu. Liek je indikovaný na spomalenie rozvoja cýst a obličkovej nedostatočnosti pri ADPKD u dospelých jedincov s 1. až 4. štádiom chronickej obličkovej choroby a rýchlym priebehom ochorenia. Európska nefrologická, dialyzačná a transplantačná spoločnosť (ERA-EDTA) a pracovná skupina pre dedičné nefropatie (WGIKD/KRBP) vypracovala algoritmus pre identifikáciu a predikciu rýchlej progresie ADPKD, ktorý selektuje vhodných kandidátov na liečbu tolvaptanom. K základným parametrom patrí celkový objem obličiek (TKV) ≥ 750 ml a klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min (11).

Tabuľka č. 2 – Indikácie genetického vyšetrenia u ADPKD.
Dnes užíva tolvaptan už viac ako 6 000 jedincov s ADPKD. Hoci táto liečba efektívne spomaľuje progresiu ochorenia, má viaceré nežiaduce účinky. Najčastejšie ide o polyúriu, polydypsiu a noktúriu. Zriedkavejšie sa môže vyskytovať poškodenie pečene sprevádzané eleváciou hepatálnych enzýmov a bilirubínu, ojedinele boli opísané prípady akútneho zlyhania pečene s potrebou transplantácie. Liečba tolvaptanom preto vyžaduje veľmi prísne monitorovanie pečeňových funkcií (11).

Iné farmaká, ako sú inhibítory mTOR (rapamycín), somatostatínové analógy a bosutinib, nepreukázali v klinických štúdiách signifikantný vplyv na progresiu ochorenia. V súčasnosti prebiehajú viaceré klinické skúšania s ďalšími perspektívnymi farmakologickými látkami cielenými na ADPKD. Naopak, v liečbe ARPKD sa dosiahol len veľmi malý pokrok. Vzhľadom na komplexnú molekulovú patogenézu oboch ochorení sa predpokladá, že úspech v terapii môže priniesť iba cielená selekcia intracelulárnych signálnych dráh, ktoré sú kauzálne pre polycystické obličky (12).


Literatúra:

  1. Ong AC, Devuyst O, Knebelmann B, et al.: Autosomal dominant polycystic kidney disease: The changing face of clinical management. Lancet 2015, 385: 1993-2002.
  2. Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, et al.: Perinatal diagnosis, management, and follow-up of cystic renal diseases: A clinical practice recommendation with systematic literature reviews. JAMA Pediatr. 2018, 172: 74-86.
  3. Harris PC, Torres VE.: Genetic mechanisms and signaling pathways in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). J Clin Invest. 2014, 124: 2315-2324.
  4. Chebib FT, Jung Y, Irazabal MV, et al.: Effect of genotyp on the severity and volume progression of polycystic liver disease in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2016, 31: 952-960.
  5. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, et al.: Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2018, 4:50.
  6. Bergmann C.: Genetics of autosomal recessive polycystic kidney disease and its differential diagnoses. Front Pediatr. 2018, 5:221.
  7. Gradzik M, Niemczyk M, Golebiowsky M, et. al.: Diagnostic imaging of autosomal dominant polycystic kidney disease. Pol J Radiol. 2016, 81: 441-453.
  8. Harris PC.: The time for next-generation molecular genetic diagnostics in nephrology is now. Kidney Int. 2018, 94: 237-239.
  9. Guay-Woodford LM, Bissler JJ, Braun MC, et al.: Consensus expert recommendations for the diagnosis and management of autosomal recessive polycystic kidney disease: report of an international conference. J Pediatr. 2014, 165: 611- 617.
  10. Chebib FT, Torres VE.: Recent advances in the management of autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2018, 13: 1765-1776.
  11. Gansevoort RT, Arici M, Benzing T, et al.: Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA working groups on inherited kidney disorders and European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant. 2016, 31:337-348.
  12. Torra R. Recent advances in the clinical management of autosomal dominant polycystic kidney disease. F1000Res. 2019, 29:8.
Hodnotenie článku
Rezistencia v brušnej dutine

inVitro 4/2019

Rezistencia v brušnej dutine

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2019 Rezistencia v brušnej dutine. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro