V jednoduchosti je krása a možno i mladosť

Vyradenie génu z činnosti predstavuje v molekulárnej medicíne ten najjednoduchší zákrok. Americkí vedci prišli s tvrdením, že utlmením jediného génu pri myších senioroch sa im darí zlepšiť jednu z hlavných oblastí psychiky – kognitívne funkcie. To znamená pamäť, rýchlosť myslenia, schopnosť pochopiť informácie. Taký istý gén máme i my.

Pre nás, majiteľov áut, ktoré už majú najlepšie časy dávno za sebou, to nepredstavuje až také veľké prekvapenie. S blížiacim sa veteránstvom im čoraz častejšie niečo odpadne. Funkčnosť sa tým nezníži. Dokonca sa stáva, že takáto strata hmotnosti alebo výpadok obmedzovačov sa prejaví úplne pozitívne. Z toho vyplýva, že na autách je dosť zbytočností. S génmi našich telesných schránok je to navlas rovnaké. Nefunkčných génov je v genóme na rozdávanie a dosť je i tých, ktoré keď sa prestanú pliesť do života, je človeku hneď veselšie. Jeden z takých príkladov nedávno opísali vedci zo Stanfordovej univerzity. Populárno-náučná tlač píše, že sa prišlo na spôsob, ako omladiť mozog.

Možno tomu veriť?

Celé to spískal človek menom Tony Wyss-Coray. Ide o lekára, ktorý študoval vo Švajčiarsku, vykonával prax na Inštitúte klinickej imunológie na univerzite v Berne a v súčasnosti pôsobí ako profesor na Stanforde v Kalifornii, kde má laboratórium a k dispozícii približne dvadsať spolupracovníkov. Nedávno sa preslávil práve medzi staršími pomocou omladzovacích pokusov, pri ktorých aplikoval starším myšiam krv mladých myší. Transfúzia mladej krvi do žíl myších nestorov akoby vdýchla ich starému srdcu, mozgu, svalom a takmer všetkým ďalším preverovaným tkanivám novú chuť do života. Hlodavčím starcom sa dokonca začala lesknúť i srsť ako za mladi. Výsledky dopadli rovnako, keď lekár podal starým myšiam ľudskú krv od mladých darcov.

Tony Wyss-Coray, profesor neurológie a vedúci výskumného kolektívu na Stanfordovej univerzite.
No nezostalo to len pri pokusoch na hlodavcoch. Profesorov tím podával infúzie krvnej plazmy od mladých dobrovoľníkov pacientom s Alzheimerom a týmito klinickými pokusmi preukázal, že metóda zaberá aj u ľudí. V tak trochu drakulovskom elixíre mladosti, pomocou ktorého sa stanfordským výskumníkom darí vracať seniorom biologické hodiny o niečo späť, by mal byť najdôležitejšou látkou „gdf11“. Ide o proteín z rodiny rastových faktorov regulujúcich procesy na úrovni buniek. Pokus s injekčným podaním spomenutého proteínu do krvného obehu starnúcich myší vyvolal u nich rovnaký omladzujúci účinok ako infúzia mladej krvi.

Myšlienka prevodu krvi z jedného tela do druhého je už dávno prežitá. Koketuje sa s ňou od roku 1864. Prvý s tým začal fyziológ Paul Bert, keď odrezal dvom potkanom na boku kúsky kože a potom zvieratá odhalenými miestami zošil k sebe. Prirodzene, tkanivami im navzájom prerástli krvné kapiláry, a tým sa im prepojili krvné obehy. Dnes už pokus tohto francúzskeho vedca pôsobí skôr úsmevne, no v tom čase sa poznatok, že ak sa jednému z potkanov podá nejaká látka, zakrátko ju možno detegovať v krvi druhého potkana, javil ako významný. Tento jav sa nazýva parabióza a odvtedy sa mu venovalo množstvo výskumníkov, predovšetkým imunológov. Hoci sú prepojené jedince geneticky odlišné, zbrane určené na boj proti všetkému cudziemu proti sebe nepoužívajú. Uzavrú akýsi pakt o neútočení a neprovokujú sa vražednými bunkami ani protilátkami. Nazvalo sa to imunotolerancia, pričom ide o zaujímavý jav z hľadiska transplantácie. Českého lekára Milana Haška v tejto oblasti len tesne minula Nobelovka.

Spôsob omladzovania mladou krvou, ktorý navrhli Američania, má mnoho odporcov. Vyčítajú mu, že autorom sa zatiaľ nepodarilo presvedčivo preukázať, že by podanie mladej krvi naozaj predlžovalo život. I zarytí skeptici však pod ťarchou dôkazov začínajú postupne uznávať, že krv alebo faktory, ktoré obsahuje, by mohli byť cestou, ako pomôcť starším osobám prekonať záťaž spojenú s náročnými operáciami alebo liečiť u nich niektoré choroby súvisiace so starobou. K poznatkom sa zmierlivo postavila už aj odborníčka na kmeňové bunky Amy Wagersová. Odborníčka prítomnosť omladzujúceho faktora svalov v krvi mladých myší potvrdzuje. No predstava, že by sa staré tkanivá omladzovali (menili na mladé), je podľa nej zavádzajúca. Účinok vysvetľuje prítomnosťou faktorov pomáhajúcich opraviť škody, čo zlepšuje funkcie starých štruktúr. Tony Wyss-Coray si stojí za svojím a hovorí o „omladzovaní“. S rovnakou víziou založil spoločnosť s reklamným sloganom „Resetujeme hodiny starnutia“.

Lucas Cranach starší, Prameň mladosti, 1546. Postavy privádzajú staršie ženy k prameňu, nad ktorým vládnu Venuša a Amor. Ženy potom vystupujú z vody ako mladé a krásne a oddávajú sa zábave pri stolovaní, tancu a láske. Muži mladnú kontaktom s mladými ženami. Gemäldegalerie, SMPK, Berlín, voľné dielo.

Vyššie uvedenú odbočku venovanú výsledkom minuloročnej publikácie sme urobili zámerne. Aktuálny poznatok tohto tímu sa totiž opäť týka omladzovania. S krvou však už nemá spoločné vôbec nič. Niečo spoločné však oba postupy predsa len majú. Sú rovnako provokatívne.

Aktuálna (najnovšia) práca potvrdzuje omladenie organizmu v zmysle zlepšenia jeho kognitívnych schopností. Tentoraz predstavuje cestu k úspechu protilátkou utlmený génový produkt, ktorý je receptorom na jednom type mozgových buniek. Ešte sa ukáže, či aj v tomto prípade Tony Wyss-Coray založí ďalšiu spoločnosť, tentoraz na zlepšovanie pamäti, alebo len rozšíri záber už existujúcej firmy.

Čo spáchal kalifornský tím tentoraz?

Najprv vedci pomocou sekvenčnej analýzy RNA zisťovali, v čom sa od seba líšia mozgy starých a mladých myší. Okrem toho, že seniori majú v mozgu väčší neporiadok, tiež majú na bunkách väčšie množstvo receptorov CD22. Mnohí z nás ostanú prekvapení, keď sa dozvedia, že väčšinu buniek v mozgu netvoria neuróny, ale gliové bunky. Inými slovami, väčšina obsahu nášho mozgu nemá nič do činenia s vedením vzruchov ani s uvažovaním. Rovnako ako napríklad v Bruseli, aj naša centrálna inštitúcia oplýva armádou pomocníkov s podpornými funkciami, ktorá sa stará o neveľkú elitu. Aj u nás plnia úlohu chrániť neuróny, kŕmiť ich a upratovať po nich neporiadok. Naši služobníci sa nelíšia len funkciami, ale aj tvarom. Preto ich anatómovia pomenovali rôzne: mikroglie, oligodendrocyty a astrocyty. Práve pri mikrogliách zistili Američania rozdiel medzi starými a mladými mozgami, a preto sa budeme venovať práve týmto gliovým bunkám.

Ako naznačuje už mikro v názve, mikroglie dosahujú malú veľkosť. Väčšinu svojho pracovného času sa títo krpci šuchcú hore-dolu po mozgu. Vďaka túlavej náture dobre poznajú všetky jeho zákutia, a keď sa niekde vyskytne patogén, vedia sa s ním pobiť. Ich úloha v mozgu sa teda podobá na úlohu, ktorú vykonávajú inde biele krvinky. Mozog si však lymfocyty z nejakého dôvodu nechce púšťať k sebe a vybudoval si proti ich migračným chúťkam múr. Nazýva sa „BBB“ (blod brain barrier), po slovensky to neznie tak pekne – hematoencefalická bariéra.

Bezpečnostnú previerku na pohyb v riadiacom centre a oprávnenie prichádzať do kontaktu s neurónmi dostávajú len mikroglie. A ešte na niečo sme pri mikrogliách zabudli. A síce, že okrem spomenutej povinnosti zaisťovať imunitu pribrali mikroglie, na rozdiel od lymfocytov, ako bokovku pohrebnú službu. Upratujú mŕtvolky. A vedzte, že po takej technopárty alebo keď pri hádke alebo športe dostaneme takpovediac „po gebuli“, majú toho v našich mozgových závitoch dosť čo upratovať. Dosť práce vzniká aj prirodzeným rozpadom buniek, z čoho sa pribúdajúcim vekom stáva obzvlášť urgentná záležitosť. Asi aj preto tvoria mikroglie 10 až 20 % z celkovej populácie gliových buniek v mozgu.

Istý pán Capecchi o mikrogliách už dávnejšie zistil, že keď ich myši majú v mozgu málo, stávajú sa z nich fifleny. Začnú sa labkami tak energicky starať o svoj zovňajšok, až sa im spravia na tele vydreté miesta bez chlpov. Totožné správanie pozorujeme aj u ľudí. Niekto si na hlave spraví plešinu alebo sa sústavným ťahaním za obočie pripraví o všetky chĺpky na nadočnicových oblúkoch. Odchlpených miest je však na tele viac a iniciatíva postihnutých v tomto smere nepozná hranice. Psychiatri hovoria o trichotilománii. Kedysi prevládal názor, že príčinou tejto choroby sú neuróny. V skutočnosti však ide o poruchu mozgového imunitného systému a mikroglií. Pán Capecchi, ktorý okrem iných ocenení získal aj Nobelovu cenu, nám laikom, ale i diplomovaným liečiteľom, spôsobil svojimi pokusmi na myšiach v hlave poriadny hokej. Zjednodušene nám vlastne hovorí, že gesto zaťukania si na čelo by sme mali zameniť za zaťukanie na panvu, nohu alebo ruku. V mnohých prípadoch totiž psychologickú poruchu nemusia mať na svedomí neuróny, ale chybné mikroglie – bunky imunitného systému pochádzajúce z kostnej drene dlhých kostí.

Úlohu mikroglií v celom procese sa Capecchimu podarilo objasniť na myšiach so zmutovaným génom, ktorý menil mikroglie na invalidov a myši na fifleny. Transplantácia kostnej drene urobila z chorých vypĺznutých hlodavcov s chybnými gliovými bunkami „psychicky“ normálne tvory. Šanca, že prípady zrelé na psychiatriu možno vrátiť späť do života, je veľmi nádejná správa. Najmä pre tých z nás, ktorých príbuzní v starobe len neprítomne zízajú na stenu a skončia v zariadení pre psychicky chorých. Podľa Capecchiho by nás smutného osudu mohli ušetriť alebo ho aspoň oddialiť injekcie kostnej drene. Keď sa to tak vezme, ide len o akúsi obdobu transfúzie krvi, v ktorej sa vyskytujú aj kmeňové bunky z kostnej drene. Najnovší poznatok z dielne Wyss-Coraya sa tiež venuje mikrogliám, týka sa aj psychických porúch a na mikroglie sa zameriava aj navrhovaná liečba. Len s jedným rozdielom. Nápravu sa tentoraz podarilo dosiahnuť utlmením špecifických bunkových receptorov. Konkrétne receptorov na gliových bunkách. Tých sa z neznámeho dôvodu tvorí na bunkách viac, než je zdravé. S tým súvisí otázka: Koľko týchto receptorových antén je dobré mať na bunkách? Odpoveď na ňu však nepozná dnes nikto. Zatiaľ vieme naisto len to, že zatiaľ čo na bielych krvinkách sú receptory užitočné, mikrogliám v mozgu škodia. U pacientov s neurologickými poruchami sa ich počet rapídne zvyšuje. Nemusí ísť vždy len o ochorenie. S pribúdajúcim vekom počet receptorov na mikrogliách stúpa. Čím viac receptorov sa na mikrogliách vyskytuje, tým sú lenivejšie. Prestávajú v mozgu upratovať a vzniká tam väčší neporiadok. Ešte by sme mohli spomenúť, že keď sa neurónom nedostáva starostlivosti a pracujú na hromade odpadkov, prestáva sa im dariť, čo sa odráža na výsledkoch pamäťových testov nositeľa, no to by bolo ako nosiť drevo do lesa. Keď sa receptory zablokovali, staré a zábudlivé myšie mozgy s pamäťou pod psa sa opäť vrátili do hry a k svojim pôvodným hodnotám myšieho IQ.

Neposedné imunitné bunky mikroglií neustále sliedia po mozgu. Ak sa im na povrchu vytvorí veľa receptorov CD22, zlenivejú a prestanú sa starať o neuróny. Mozog sa tak stáva málo výkonným. Keď sa receptory zablokujú protilátkou, bunky to privádza naspäť k povinnostiam a mozog to ocení návratom do pôvodnej formy.
Vo svojej zatiaľ poslednej publikácii dávajú autori do pozornosti, že poznatok o utlmení receptorov protilátkou by mohol liečiť poruchy homeostázy. Konkrétne v prípade nepozvaných hostí, pána Alzheimera a Parkinsona. V diskusiách na odborných fórach kolegovia z brandže upozorňujú autorov na komplikácie spojené s nutnosťou zásobiť mozog protilátkou dlhodobo. Používanie osmotickej pumpy počas celého mesiaca ako pri hlodavcoch vidia kritici čierno. Súčasne však výsledkom pokusov s blokovaním génu pre receptor CD22 optimisticky prorokujú omnoho širšie využitie. Nadštandardnú expresiu génu pre daný receptor pri myšiach prirovnávajú k ľudskej amyotrofickej laterálnej skleróze (ALS). ALS je tiež neurodegeneratívne ochorenie. Postihuje motoneuróny, ktoré zodpovedajú za vôľou ovládateľné svalové pohyby. Ich úbytok sprevádza postupná svalová slabosť, až napokon pacient zostane paralyzovaný, pričom si zachová psychické a mentálne schopnosti. Choroba sa nevyhýba ani premiérom, ani osobnostiam ako Stephen Hawking. Hoci príčiny ochorenia nepoznáme, je isté, že súvisia s narušenou homeostázou mozgu. Aktuálny kalifornský poznatok, že zablokovaním receptorov CD22 možno priviesť mikroglie k normálnemu fungovaniu a s ich pomocou obnoviť homeostázu v mozgu, predstavuje veľkú nádej pre ľudí ohrozených Alzheimerovou a Parkinsonovou chorobou a pravdepodobne aj pre pacientov trpiacich ALS. A možno i prísľub prevencie ďalších neurodegeneratívnych porúch.

Záver

Objav omladzovania náležite neocenia chorí, ale práve my zdraví. Pri zvyšovaní veku odchodu do dôchodku bude totiž umenie dotiahnuť to v práci do konca so zdravým rozumom. Protilátkou zablokovaný receptor CD22 by nás mohol udržať mentálne fit a ušetriť nás poznámok, pri ktorých by si mladší od nás klopkali na stehno.


Literatúra

  1. John V. Pluvinage, Michael S. Haney, Benjamin A. H. Smith, Jerry Sun, Tal Iram, Liana Bonanno, Lulin Li, Davis P. Lee, David W. Morgens, Andrew C. Yang, Steven R. Shuken, David Gate, Madeleine Scott, Purvesh Khatri, Jian Luo, Carolyn R. Bertozzi, Michael C. Bassik, Tony Wyss-Coray. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1088-4
  2. Sha SJ, Deutsch GK, Tian L, Richardson K, Coburn M, Gaudioso JL, Marcal T, Solomon E, Boumis A, Bet A, Mennes M, van Oort E, Beckmann CF, Braithwaite SP8, Jackson S, Nikolich K, Stephens D, Kerchner GA1, Wyss-Coray T1.Safety, Tolerability, and Feasibility of Young Plasma Infusion in the Plasma for Alzheimer Symptom Amelioration Study: A Randomized Clinical Trial., JAMA Neurol. 2019 Jan 1;76(1):35-40. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.3288.
Hodnotenie článku
inVitro 3/2019 Bolesť

inVitro 3/2019

Bolesť

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2019 Bolesť. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro