Vrodené hemoglobinopatie

Hemoglobinopatie sú najčastejším monogénovým vrodeným ochorením s vysokou prevalenciou najmä v oblastiach Stredozemného mora, Stredného východu, západnej Afriky a Ázie. Podľa štatistických údajov je ročný prírastok novodiagnostikovaných ochorení okolo 2 – 7,5 %, podľa geografickej polohy. Najčastejšie vyskytujúcimi sa hemoglobinopatiami sú talasémie s endemickým výskytom pri Stredozemnom mori, Indii, Barme, Ázii, na ďalekom východe a v Afrike. V súvislosti s otvorením hraníc a so zvýšenou migráciou obyvateľstva zaznamenávame zvýšený výskyt týchto ochorení aj v postkomunistických krajinách strednej Európy. Treba sa pripraviť na výskyt nových genetických mutácií hemoglobínu, ktoré so sebou prináša migračná kríza. Je nevyhnutné zabezpečiť dostupnosť diagnostiky týchto ochorení a zvýšiť povedomie odbornej verejnosti o hemoglobinopatiách tak, aby sme tieto ochorenia vedeli správne diagnostikovať a následne adekvátne liečiť.

Úvod

Približne 5 % svetovej populácie je nositeľom génovej mutácie spôsobujúcej alfa- alebo beta-talasémiu. Talasémia postihuje 4,4 z 10 000 živonarodených detí na svete. Na Slovensku je týmito ochoreniami postihnutých asi 500 rodín. Do roku 1993 sa hemoglobinopatie považovali za raritnú diagnózu a ich laboratórna diagnostika bola problematická. V roku 1993 vznikla študijná skupina pre aktívne vyhľadávanie talasémií a iných hemoglobinopatií na Slovensku. V 20-ročnej štúdii boli spracované výsledky vyšetrení 514 pacientov so suspektnými beta-talasémiami. Išlo o skupinu pacientov so zvýšeným HbA2 a/alebo HbF a s morfologickým nálezom typickým pre talasémiu. Geneticky bolo vyšetrených 181 pacientov. Najčastejšie išlo o beta-talasémiu. U časti pacientov s klinickým nálezom podozrivým z beta-talasémie nebolo toto ochorenie potvrdené genetickým vyšetrením. V priebehu roka 2015 došlo k zavedeniu nových molekulovo-genetických metód na diagnostiku hemoglobinopatií. V troch prípadoch bola geneticky dokázaná alfa-talasémia. U jednej rodiny bola dokázaná vrodená perzistencia fetálneho hemoglobínu a v jednom prípade bola diagnostikovaná delta-beta-talasémia/HPFH. Vo všetkých prípadoch išlo o heterozygotné mutácie, ktoré sa prejavovali ako beta-talasémia minor alebo intermedia. Na pracovisku v Košiciach bola diagnostikovaná heterozygotná kombinácia HbS/HPFH u pacienta tureckého pôvodu. Študijná skupina pod vedením doc. MUDr. Viery Fábryovej pokračuje v aktívnom vyhľadávaní hemoglobinopatií na Slovensku.

Etiológia

Hemoglobinopatie a talasémie sú monogénové vrodené ochorenia, ktoré sa klinicky manifestujú ako anémie s rôznym stupňom závažnosti a s variabilnou patofyziológiou. V prípade pravých hemoglobinopatií ide o tvorbu variantných hemoglobínov. Štruktúrne hemoglobínové varianty vznikajú najčastejšie na podklade génovej mutácie, ktorá vedie k jednoduchej zámene aminokyselín v globínovom reťazci. Medzi najčastejšie sa vyskytujúce hemoglobínové varianty patrí HbS (zámena glutamínu za valín na beta-reťazci v 6. pozícii) a HbC (zámena glutamínu za lyzín na beta-reťazci v 6. pozícii), ktoré sú v homozygotnej kombinácii charakterizované signifikantnými klinickými prejavmi. K dnešnému dňu je popísaných viac než 1 360 hemoglobínových variantov. Primárne sú postihnuté najmä non-alfa-reťazce, čo spôsobuje zmeny v sekundárnej a terciárnej štruktúre hemoglobínu.

Obrázok č. 1: Molekula normálneho hemoglobínu vs kosáčikovitý hemoglobín (helicase.pbworks.com)

Talasémie sú kvalitatívne poruchy, ktoré sú charakterizované zaostávaním tvorby fyziologických globínových reťazcov (alfa, beta, gama, delta) a následným prebytkom kompenzačne sa tvoriacich reťazcov, ktoré následne poškodzujú membránu erytrocytu. Talasémie delíme podľa typu postihnutých globínových reťazcov na:

  • alfa-talasémie,
  • beta-talasémie,
  • delta-beta-talasémie,
  • gama-delta-talasémie,
  • epsilon-gama-delta-beta-talasémie,
  • delta-talasémie,
  • gama-talasémie.

V endemických oblastiach sú časté kombinácie talasémií s pravými hemoglobinopatiami, napríklad beta-talasémia/HbS; HbS/HPFH.

Klinická manifestácia hemoglobinopatií

Alfa-talasémie sú charakterizované zníženou syntézou alfa-globínových reťazcov. V závislosti od počtu postihnutých alfa reťazcov sú variabilné klinické príznaky. Podľa počtu postihnutých génov na chromozóme ich delíme na:

  1. ALFA + talasémie – zachovanie funkcie aspoň jedného alfa génu na chromozóme,
  2. ALFA 0 talasémie – chýbajú oba alfa gény na jednom chromozóme.

Klinický obraz ALFA + talasémií je často veľmi nenápadný. V krvnom obraze je prítomný ľahký pokles hemoglobínu, MCV a MCH. Ide o mikrocytovú hypochrómnu anémiu. Pri morfologickom hodnotení náteru periférnej krvi pozorujeme mikrocytózu. Homozygoti pre ALFA + talasémiu majú výraznejšie klinické prejavy – závažnejšiu mikrocytovú anémiu a výraznejšiu mikrocytózu. V nátere periférnej krvi pozorujeme prítomnosť bazofilného bodkovania erytrocytov, terčovitých erytrocytov. V prípade postihnutia troch génov pre tvorbu alfa reťazcov vzniká choroba hemoglobínu H. Hemoglobín H je nestabilný a intracelulárne precipituje, čo spôsobuje skrátené prežívanie erytrocytov. Anémia sa rozvíja už v prvom roku života, sprevádzajú ju ikterus a zvýšený výskyt žlčníkových kameňov. Pacienti trpia chronickou hypoxiou, hemosiderózou a často kardiologickými komplikáciami.

Pre beta-talasémie je charakteristická mikrocytová anémia so zvýšenými retikulocytmi a so zvýšenou hladinou HbA2. Môže byť prítomné zvýšenie HbF, v morfologickom náleze dominuje prítomnosť terčovitých erytrocytov, mikrocytov a bazofilného bodkovania erytrocytov. Závažnosť klinických prejavov závisí od toho, či ide o beta-talasémiu minima, minor, intermedia alebo major. U beta-talasémií major dominuje v klinickom náleze ťažká hemolytická anémia s vážnymi život ohrozujúcimi komplikáciami z hypoxie, s veno-okluzívnymi komplikáciami. Na Slovensku sa najčastejšie vyskytuje talasémia minor s miernou mikrocytovou hemolytickou anémiou a s typickým morfologickým nálezom. Beta-talasémia minima je klinicky nemá a beta-talasémia intermedia sa klinicky prejavuje počas stresových situácií pre erytropoézu.

Najčastejšie sa vyskytujúcou pravou hemoglobinopatiou je kosáčikovitá anémia. Ide o normocytovú anémiu s poklesom hemoglobínu na 50 – 90 g/l. Celkový počet leukocytov býva ľahko zvýšený s prevahou neutrofilov. Absolútny počet retikulocytov býva väčšinou zvýšený, okrem prípadov aplastickej hemolytickej krízy. V nátere periférnej krvi vizualizujeme prítomnosť terčovitých erytrocytov, kosáčikovitých erytrocytov a Howellových-Jollyho teliesok. V prípade heterozygotov alebo bi/heterozygotov však môžu chýbať kosáčikovité erytrocyty v náteri periférnej krvi, prítomné sú len erytrocyty s výrazne predĺženou pozdĺžnou osou. Elektroforeticky dokazujeme HbS. Hladina HbF býva variabilná. Zvýšenie HbF pozitívne ovplyvňuje klinický stav, čo sa využíva pri terapii tejto anémie. Prvá veno-okluzívna kríza postihuje jedincov už v prvej polovici 1. roku života. Ďalšími prejavmi sú hemolytické krízy, u ktorých ide o náhly pokles hemoglobínu bez časovej súvislosti s veno-okluzívnou krízou. Veľmi variabilnú symptomatológiu majú príhody v CNS. Do klinického obrazu patrí aj priapizmus, kožné ulcerácie na dolných končatinách. V detskom veku sa často prejavuje „hand foot“ syndróm. Častou príčinou mortality je postihnutie pľúc. U homozygotov dochádza k rozvoju ťažkej hemolytickej anémie s veno-okluzívnymi krízami a s častou mortalitou už vo veku 20 rokov. Klinické prejavy sú u heterozygotov nevýznamné, prejavujú sa najmä v stresových situáciách podobne ako u beta-talasémie intermedia.

Treťou najčastejšie sa vyskytujúcou pravou hemoglobinopatiou je HbC, ktorá sa klinicky prejavuje ako mierna mikrocytová hemolytická anémia. V kombinácii s beta-talasémiou alebo kosáčikovitou anémiou sa môže manifestovať ako ťažká hemolytická anémia. Prítomná je splenomegália, ikterus, tmavý moč a žlčové kamene. V nátere periférnej krvi dokazujeme prítomnosť terčovitých erytrocytov, poikilocytov, hypochrómiu a kryštály hemoglobínu C v erytrocytoch.

Tabuľka č. 1: Vzorce používané na diferenciálnu diagnostiku talasémie vs sideropenickej anémie

Laboratórna diagnostika

Laboratórna diagnostika hemoglobinopatií – či už talasémií alebo pravých hemoglobinopatií – je dej veľmi komplexný a vyžaduje primeranú erudíciu laboratórnych pracovníkov, primerané laboratórne vybavenie, ako aj potrebu poznať klinické prejavy ochorenia a jeho geografický výskyt. Väčšina pacientov je diagnostikovaných na základe dobre spracovanej anamnézy, klinických prejavov a fyzikálneho vyšetrenia kombinovaného s posúdením niekoľkých jednoduchých hematologických testov. V krajinách s vysokým výskytom hemoglobinopatií sú funkčné skríningové programy zameriavajúce sa na diagnostiku hemoglobinopatií už počas prenatálneho vývoja a v novorodeneckom veku.

Vo všeobecnosti možno laboratórne metódy po­užívané v diagnostike hemoglobinopatií rozdeliť na tri základné skupiny.

1. Vstupné testy:

  • komplexné posúdenie krvného obrazu aj so zhodnotením počítaných parametrov MCH, MCHC, MCV, RDW,
  • vyšetrenie retikulocytov,
  • posúdenie morfológie erytrocytov v nátere periférnej krvi,
  • základné biochemické vyšetrenie parametrov Fe, transferínu, laktátdehydrogenázy, vitamínu B12, folátov,
  • vyšetrenie voľného Hb v plazme, haptoglobínu, hemopexínu.

2. Špeciálne testy – testy, ktoré sú zaradené do palety vyšetrení až podľa výsledku vstupných testov:

  • stanovenie hladiny HbF,
  • dôkaz a kvantifikácia fyziologických a patologických hemoglobínov,
  • detekcia nestabilných hemoglobínov,
  • separácia globínových reťazcov, isoelektrická fokusácia,
  • vyšetrenie methemoglobínu,
  • HbH inklúzie, Heinzove telieska,
  • test rozpustnosti HbS, test na kosáčikovatenie erytrocytov.

3. Genetické vyšetrenia:

  • molekulovo-genetické analýzy DNK,
  • genetické poradenstvo.

Vyšetrenie krvného obrazu

Prvým a základným vyšetrením pri diagnostike hemoglobinopatií by malo byť vyšetrenie krvného obrazu s ešte stále zaznávaným posúdením počítaných parametrov ako MCV, MCHC a MCH, ktoré sa okrem stanovenia počtu erytrocytov, trombocytov, leukocytov a hladiny hemoglobínu považujú za kľúčové. Talasémie sú charakterizované ako mikrocytové hypochrómne anémie s typickým poklesom MCV pod 70 fl. Použiteľným parametrom pri diagnostike talasémií je aj počet erytrocytov, ktorý býva zvýšený a vzhľadom na výraznú mikrocytózu nekoreluje s poklesom hemoglobínu. Pre lepšiu orientáciu si treba všímať alarmové hlásenia, tzv. flags, ktoré môžu poukázať na potrebu ďalšej morfologickej analýzy.

V rámci diferenciálnej diagnostiky možno použiť jednoduché matematické vzorce, napríklad Shineov-Lalov vzorec, Englandov-Fraserov vzorec, Mentzerov vzorec, Greenov-Kingov vzorec, ktoré sa javia ako ekonomicky nenáročné a efektívne nástroje na diferenciálnu diagnostiku beta-talasémií a anémií z nedostatku železa.

Morfológia erytrocytov

Obrázok č. 2: Morfologický nález pri kosáčikovitej anémii (sicklecelldisease.bloodjournal.org)
Obrázok č. 3: Morfologické zmeny pri hemoglobinopatii C (o.quizlet.com/i/ h73UpHwo_62cMWLBS1Aw7Q.jpg)
Obrázok č. 4: HbH vs Heinzove telieska (theartofmed.wordpress.com)
Aj v ére krvinkových analyzátorov treba posúdiť morfológiu erytrocytov v nátere periférnej krvi po ofarbení Pappenheimovou metódou panoptického farbenia Mayovým-Grünwaldovým a Giemsovým-Romanowského roztokom. V morfologickom náleze typickom pre talasémiu dominuje prítomnosť výraznej mikrocytózy, terčovitých erytrocytov, bazofilného bodkovania erytrocytov. V prípade štruktúrových hemoglobínových variantov môžeme nájsť typické morfologické zmeny, napríklad kosáčikovité erytrocyty pri kosáčikovitej anémii (Obrázok č. 2). V nátere periférnej krvi u pacientov s hemoglobinopatiou C a E môžeme dokázať prítomnosť kryštálov (Obrázok č. 3). V prípade niektorých pacientov s hemoglobinopatiami sú prítomné zmeny pripomínajúce skôr megaloblastovú anémiu, čo súvisí s chronickou hemolýzou.

HbH inklúzie a Heinzove telieska

HbH hemoglobín dokazujeme u alfa-talasémie a Heinzove telieska u nestabilných hemoglobínov. Obe inklúzie dokazujeme supravitálnym farbením oxidačnými farbivami ako je metylénová modrá alebo brilantkrezylová modrá po inkubácii pri 37 °C. Prítomnosť HbH sa vizualizuje ako „golfové loptičky“ a Heinzove telieska ako väčšie a menšie guľovité útvary v erytrocytoch (Obrázok č. 4).

Testy na dôkaz HbS

Obrázok č. 5: Elektroforéza hemoglobínov pH 8, 6, HbS
Množstvo abnormálnych hemoglobínov vykazuje rovnakú elektroforetickú pohyblivosť ako HbS. Na odlíšenie HbS od iných hemoglobínových variantov slúži tzv. test rozpustnosti HbS a test kosáčikovania erytrocytov. Test rozpustnosti je založený na princípe precipitácie HbS vo vysokomolárnom fosfátovom pufri. Pozitívny výsledok vždy dokazuje prítomnosť HbS a nikdy nie prítomnosť iných variantov. Falošne negatívne hodnoty sa môžu vyskytnúť u detí do 6 mesiacov života, ak je hladina HbS u heterozygotov nižšia než 20 %, alebo ak bola pacientovi pred vyšetrením podaná transfúzia. Falošná pozitivita je prítomná pri polycytémii, dysglobulinémii, v prípade podania transfúzie krvi s HbS a hyperlipidémii. Testom s ditioničitanom sodným na kosáčikovatenie erytrocytov dokazujeme schopnosť kosáčikovatenia erytrocytov s HbS.

Dôkaz HbF

Fetálny hemoglobín je na rozdiel od adultného hemoglobínu alkalirezistentný, čo sa využíva pri jeho stanovení metódou alkalickej denaturácie podľa Betkeho. Výsledok vyšetrenia kriticky závisí od dodržania času inkubácie s NaOH. V prípade potreby sledovať distribúciu hemoglobínu v erytrocytoch využívame cytochemické farbenie podľa Klauhauera. Obe metódy sú manuálne a sú zaťažené vysokou laboratórnou chybou. HbF možno stanoviť kapilárnou elektroforézou alebo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. Metódy sú presné a reprodukovateľné aj v oblasti 0 – 1 %. Elektroforetické stanovenie HbF na agarózovom géle alebo na acetátcelulózových fóliách je nepresné. HbF býva zvýšený u talasémií, HPFH alebo u štruktúrových hemoglobinopatií. Sledovanie hladiny HbF je potrebné u pacientov s kosáčikovitou anémiou liečených hydroxyureou alebo azacitidínom, ktoré zvyšujú hladinu fetálneho hemoglobínu.

Dôkaz patologického hemoglobínu a hladiny HbA2

Bežne dostupnou metódou na dôkaz a kvantifikáciu fyziologických a patologických hemoglobínov je elektroforéza hemoglobínov na agarózovom géle alebo acetátcelulózových fóliách pri pH 8,6. Pre beta-talasémiu je typické zvýšenie hladiny HbA2 nad 3,5 %. Pri interpretácii výsledkov vyšetrení HbA2 treba vždy posúdiť aj stav železa v organizme. Hladina HbA2 je pri súčasnej sideropénii nižšia a beta-talasémia je maskovaná. Hladina HbA2 býva na hornej hranici referenčných hodnôt aj u pacientov s nedostatkom vitamínu B12. Pri elektroforéze v alkalickom prostredí migrujú patologické hemoglobíny HbC, HbE v oblasti migrácie HbA2. Rýchlosť pohybu HbS, HbD a HbG je tiež podobná.

Na odlíšenie patologických hemoglobínov s podobnou migračnou oblasťou je využívaná elektroforéza pri pH 6,0. Metódy sú zaťažené vysokou laboratórnou chybou (CV 33,6 %). Elektroforéza Hb nám však nepomôže pri dôkaze patologického hemoglobínu so zmenenou afinitou ku kyslíku. Napriek výraznej nepresnosti týchto metód je elektroforéza hemoglobínov najčastejšie využívanou metódou dôkazu jednotlivých hemoglobínov. Presnejšou metódou je kapilárna elektroforéza, ktorá dokáže s dostatočnou presnosťou stanoviť aj HbF v hladinách pohybujúcich sa v blízkosti 1 %. Najpresnejšou metódou na kvantitatívne stanovenie jednotlivých hemoglobínov je vysokoúčinná kvapalinová chromatografia.

DNA analýza

Po identifikácii patologických hemoglobínov alebo zvýšenia HbA2, prípadne HbF, treba definovať typ mutácie a definitívne stanoviť diagnózu. Existuje množstvo metód molekulárnej biológie. Kľúčovým krokom všetkých metód je amplifikácia DNA, teda PCR reakcia. Nedelečné formy alfa-talasémií a beta-talasémií sa dokazujú sekvenovaním alebo pomocou špecifických oligosond. Na dôkaz delécií sa využíva génové mapovanie. Na Slovensku vykonávajú genetickú diagnostiku dve pracoviská. Laboratórium lekárskej genetiky FN Nitra využíva stripovú metódu reverznej hybridizácie. Genetické laboratórium Alpha medical v Košiciach vykonáva sekvenáciu celej kódujúcej oblasti inklinovaných, splice-relevantných sekvencií HBB.

Diferenciálna diagnostika

V niektorých prípadoch majú nosiči talasémie takmer normálne hematologické výsledky. Treba vylúčiť deficit železa, keďže ide tiež o mikrocytovú anémiu. V prípade pacientov so súčasným deficitom železa a s podozrením na talasémiu treba vyšetrenie zopakovať po substitúcii železa. Nízka hladina vitamínu B12 falošne zvyšuje hladinu HbA2. HbF a HbA2 sú zvýšené aj v prípade kongenitálnej dyserytropoetickej anémie.

Liečba

V minulosti boli ťažké formy hemoglobinopatií smrteľné. V súčasnej dobe využívame substitučnú terapiu v kombinácii s chelatačnou liečbou, keďže častou komplikáciou u polytransfudovaných pacientov je preťaženie železom. Na lepšie vylučovanie železa z organizmu sa odporúča podávanie kyseliny askorbovej. U pacientov treba sledovať hladiny vitamínu B12, parametrov železa a folátov. Ku splenektómii sa pristupuje v prípade, ak sa zvýši spotreba transfúzií nad 200 – 250 ml erytrocytovej masy na 1 kg hmotnosti a na 1 rok. Ďalšou alternatívou liečby sa stala alogénna transplantácia kostnej drene. Do liečby sa pridávajú aj prípravky ovplyvňujúce hodnoty hemoglobínu ako hydroxyurea a niektoré cytostatiká. U ľahkých foriem sa podáva kyselina listová.

Záver

Hemoglobinopatie sú vrodené ochorenia, ktorých výskyt sa bude s najväčšou pravdepodobnosťou zvyšovať aj na Slovensku z dôvodov väčšej migrácie a miešania obyvateľstva v dôsledku otvorenia hraníc po zmene politického systému a po migračnej kríze posledných rokov. Na vznikajúcu situáciu sa bude treba pripraviť. Je nutné poznať etnické zloženie populácie. Niektoré vzácne varianty hemoglobínu v heterozygotných formách sú klinicky takmer nemé, teda zväčša nie sú odhaliteľné bežnými testami. Keďže je predpoklad, že sa nachádzame ešte len na vrchole pomyselného ľadovca, treba pokračovať v aktívnom vyhľadávaní jedincov s hemoglobinopatiami.


Literatúra

  1. E. L. – Aquozza I., Abu Shahla A., Sirdah M.: The efect of iron deficiency anaemia on the levels of hemoglobin subtypes possible consequences for clinical diagnosis, 2002, clin.lab. Haematol. 2002 oct, 24(5), s. 285 – 289
  2. Evantt B., Gibbs W., Lewis S., McArtur J.: Fundamental diagnostic hematology, U. S. Department of Health and Human Services and World Health organization,1992, s. 63 – 107
  3. Fábryová V.: Beta-talasémie, Herba, 2007, s. 44 – 42, 14
  4. Fábryová V., Božek P., Drakulová M., Kollárová A., Laluhová Striežencová Z., Macichová M., Netriová J.: Starostlivosť o hemoglobinopatie v Slovenskej republike, A – medi management 15 (5): 204 – 209
  5. Fábryová V., Sakalová A.: Novosti v diagnostike, liečbe a prevencii beta talasémií, lek.obzor, 55, 2006, č 10, s. 430 – 432
  6. Fábryová V., Božek P., Kollárová A.: Hemoglobín a jeho choroby, A-medi management 2015
  7. Fábryová V., Drakulová M., Sakalová A.: Výskyt beta-talasémií na Slovensku, lek.obzor, 53, 2004, č 7-8, s. 295 – 298
  8. Fishleder Andrew J., Hoffman George C.: A practical approach to the detection of hemoglobinopathies: part II. The sickle cell disorders syndromes, Laboratory medicine, Vol.18, NO 7, july 1987, s. 441 – 443
  9. Indrák K., Divoký V., Brabec V. et al.: Molekulárně genetická charakteristika α,β,αβ talasemií u 139 heterozygotů z 56 nepříbuzných rodin českého a slovenského původu, Vnitřní lékařství, 1993, 10, s. 969 – 978
  10. Jarolím P.: Skeleton červené krvinky a hemolytické anemie, XII. Český a slovenský hematologický a transfuziologický sjezd s medzinárodní účastí, Univerzita Palackého v Olomouci 1999, s. 17 – 23
  11. John V. Dacie, Lewis S. M.: Practical hematology. Churchill Livingstone Medical Division of Longman Group UK Limited, Seventhen Edition, Produced by Longman Singapore Publishers Pte Ltd, 1991, pp.556
  12. Langlois S. and all.: Carrier screening for thalassemia and hemoglobinopathies in Canada, október 2008, JOGC, s. 950 – 959
  13. Madan N., Sikka M., Sharma S., Rusia U.: Haematological parameters and HbA2 levels in beta – thalassaemia trait with coincident iron deficiency, Indian J.Patthol.Mikrobiol, 1998 jul, 41(3), s. 309 – 13
  14. Mach-Pascual S., Darbellay R., Pilloto P., Beris P.: Investigation of microcytosis a comprehensive approach, Eur J Haematol, 57, 1996, s. 54 – 61
  15. Melichárková et al.: Haplotypy β- globinového lokusu Čechů a Slováků s β-talasemiemi a struktúrnimi variantami hemoglobinu, Vnitřní lékařství, 44, 1998, s. 518 – 523
  16. Penka J.,Buliková M., Matýšková M., Zavřelová J.: Hematologie I, Grada publish spol. s.r.o., 2001, s. 15 – 76
  17. Sakalová A., Chabroňová I., Hammerová T., Lipšic T., Mistrík M., Indrák K.: Molekulová analýza dedičných hemolytických anémií na Slovensku a súčasný stav ich liečby, Lek. Obzor, 48, 1999, s. 115 – 119
  18. Schumacher H. R., Garvin D. R., Triplett D. A.: Introduction to laboratory hematology and hematopathology. Library of congress Cataloging in publikations data, 1984, p.351 – 431
  19. Sirdah M., Tarazi I., Al Najjar E., Haddad R.: Evaluation of teh diagnostics reliability of different RBC indices and formulas in the differentiation of the beta-talassaemia minor from iron deficiency in Palestinian population, 2008, J Lab hematol., aug. 2008, 30(4), s 324 – 330
  20. V. Brancaleoni E., Di Pierro I., Motta M., D. Cappellini: Laboratory diagnosis of thalassemia, International Journal of Laboratory Hematology, 2016
  21. http://globin.cse.psu.edu
  22. http://www.news-medical.net/health/Thalassemia-Prevalence.aspx
Hodnotenie článku

doc. MUDr. Viera Fábryová, CSc., mim. prof.

Spoluautor

Hematologická ambulancia, Nemocnica svätého Michala, Bratislava

Zobraziť všetky články

inVitro 4/2016

Hematológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2016 Hematológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro