Ako infekcia SARS-CoV-2 ovplyvňuje srdce?

Vzplanutie nového koronavírusového ochorenia (COVID-19), ktorého pôvodcom je SARS-CoV-2, sa javí ako najväčšia medicínska výzva posledného desaťročia. COVID-19 postihuje najmä pľúca, prejavuje sa ako intersticiálna pneumonitída (NSIP) a syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS). Závažnosť infekcie sa zvyšuje so stúpajúcim vekom a väzbou na mužské pohlavie, ale najmä prítomnosťou komorbidít ako kardiovaskulárne ochorenie (KVO), vysoký krvný tlak, cukrovka (DM), chronické pľúcne ochorenie a rakovina. KVO je všeobecne jednou z hlavných príčin úmrtia a invalidity dospelých v Európe a zasahuje čoraz mladšie vekové skupiny. Najčastejšie kardiovaskulárne komplikácie sú arytmia (fibrilácia predsiení, fibrilácia komôr, ventrikulárna tachyarytmia), poškodenie srdcových buniek, myokarditída, srdcové zlyhanie, pľúcna embólia a diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIC). Na pozadí mnohých KVO je čoraz častejšie DM, resp. prediabetes.

Obrázok č. 1 – Kardiovaskulárne komplikácie
COVID-19 je primárne respiračné ochorenie, ale množstvo pacientov trpí aj na KVO vrátane hypertenzie, akútneho srdcového poškodenia a myokarditídy. Z dostupných údajov je zrejmé, že infekcia SARS-CoV-2 zapríčiňuje nielen typické dýchacie príznaky, ale ovplyvňuje aj kardiovaskulárny systém vrátane vážneho poškodenia myokardu, čím zhoršuje stav ochorenia a prognózu. Najčastejšou príčinou úmrtia na toto ochorenie je vírusová intersticiálna pneumónia alebo myokarditída (1). Ochorenie pľúc môže byť sekundárne, keďže akútne respiračné zlyhanie, samotné poškodenie tkaniva pľúc, vedie k zvýšenému pracovnému zaťaženiu srdca, čo je problematické najmä u pacientov s existujúcim srdcovým zlyhávaním. Treba vziať do úvahy dôležitú fyziologickú (patovú) úlohu RAS/ACE-2 v srdcovo-cievnom systéme a skutočnosť, že ACE-2 je exprimovaný v ľudskom srdci, cievnych bunkách a v pericytoch, KVO môže byť takisto primárnym fenoménom.

Najzávažnejšie rizikové faktory (RF) COVID-19 sú vysoký vek, mužské pohlavie, fajčenie a prítomnosť komorbidít, najmä hypertenzia a iné ochorenia kardiovaskulárneho systému (KVS), obezita, diabetes mellitus, onkologické ochorenia a závažné ochorenia imunitného systému (2). Vyšší vek je RF v dôsledku nízkej imunitnej odpovede, ale aj vysokej expresie ACE-2 receptora u starších dospelých. Vážnejšie postihnutie mužského pohlavia pravdepodobne súvisí s častejšou prítomnosťou chronických ochorení kardiovaskulárneho a metabolického systému u tejto populácie aj s možnými rozdielmi v imunitnej reaktivite medzi pohlavím (3). Oproti tomu relatívne nízke zastúpenie detských pacientov a nižšia pravdepodobnosť symptomatických prejavov a závažného priebehu ochorenia, napriek rovnakej miere infikovaných ako u dospelých, sa vysvetľuje tak, že deti majú menšie množstvo ACE2 receptorov v dolných dýchacích cestách (nižšia vnímavosť pneumocytov na virióny) a tiež tak, že existuje skrížená reaktivita protilátok proti bežným alfakoronavírusom (najčastejším vyvolávateľom rinofaryngitídy) (4).

Pacienti s kardiovaskulárnymi komorbiditami majú nižšiu srdcovú rezervu a tým aj vyššiu pravdepodobnosť závažného priebehu ochorenia. Medzi komplikácie radíme poškodenia myokardu a myokarditídy, arytmie, AIM, srdcové zlyhanie a VTE. Aj niektoré lieky používané v liečbe COVID-19 môžu potenciálne vyvolať srdcové komplikácie.

Už v minulosti bolo kardiovaskulárne ochorenie bežnou komorbiditou pri infekciách spôsobených koronavírusmi u pacientov so SARS a MERS. U SARS (2002) bola prevalencia DM 11 % a KVO 8 % (5). Prítomnosť jednej z komorbidít zvýšila riziko úmrtia 12-krát (6).

DM a hypertenzia boli zaznamenané v približne 50 % prípadov MERS (2012), kde KVO bolo prítomné u približne 30 % pacientov (7).

Tabuľka č. 1 – Prehľad výskytu komorbidít.
Údaje Národnej komisie pre zdravie Číny preukázali, že 35 % pacientov s diagnózou COVID-19 malo hypertenziu a 17 % ischemickú chorobu srdca (8, 9). Podľa priebežnej analýzy údajov z 5 prebiehajúcich štúdií v Číne je u infikovaných pacientov s COVID-19 prevalencia diabetu a hypertenzie rovnaká ako v bežnej populácii. Štúdie tiež uvádzajú, že najmenej 8 % pacientov s COVID-19 malo akútne poškodenie srdca. Prvá správa o 99 pacientoch, ktorí boli prijatí do nemocnice Jinyntan vo Wuhan v Číne v januári 2020, ukázala, že až 40 % prípadov malo už existujúce kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie (10) a ako vstupný diskomfort uvádzali 2 % pacientov bolesť na hrudníku.

Nový vírus SARS-CoV-2 infikuje hostiteľské bunky prostredníctvom receptorov ACE2, čo často vedie k pneumónii a súčasne môže spôsobiť akútne poškodenie myokardu. Ťažší klinický priebeh ochorenia sa dá očakávať aj u detských pacientov s vrodenou vývojovou chybou alebo s chronickým ochorením srdca, ale aj u zdravých detí a mladých dospelých je možný vznik akútnej až fulminantnej myokarditídy. Počas liečby COVID-19 by sa mala venovať osobitná pozornosť poškodeniu kardiovaskulárneho systému a jeho skorej diagnostike (4). Výsledky testov ukazujú, že afinita SARS-CoV-2 k ACE2 je 10- až 20-krát vyššia ako afinita SARS-CoV, čo potvrdzuje, že vírus je vysoko infekčný (11).

Mechanizmy poškodenia myokardu spojené s COVID-19 sú stále nejasné. Dôležitú úlohu môžu zohrávať nasledujúce stavy:

  1. SARS-CoV-2 priamo napadne bunky myokardu a spôsobí ich poškodenie a vírusovú myokarditídu. Dôvodom je vysoká afinita väzby proteínu S s ACE2, ktorý hrá dôležitú úlohu v kardiovaskulárnom systéme a je v tkanive myokardu vysoko exprimovaný.
  2. Vysoká koncentrácia cytokínov (cytokínová búrka) ako porucha imunitnej odpovede.Predchádzajúce štúdie potvrdili, že zohrali rozhodujúcu úlohu v patogenéze SARS a MERS. Hlavným nálezom bola zvýšená hladina interleukínu-6 (IL-6), feritínu, laktátdehydrogenázy (LDH) a D-diméru. Podľa Linga (2020) mali závažné prípady vyššie plazmatické koncentrácie IL-6 a IL-10 a nižšie počty T-lymfocytov. Infekcia môže viesť k nerovnováhe Th1 a Th2 buniek.
  3. Hypoxémia a intracelulárny vstup Ca2+ potenciovaný hypoxiou. Zlyhanie dýchacích ciest, šok alebo hypotenzia vyvolané pľúcnou infekciou spôsobujú nedostatočný prívod kyslíka do myokardu a tým poškodenie a apoptózu kardiomyocytov. Zvýšená srdcová záťaž, nerovnováha v dodávke kyslíka a jeho zvýšený dopyt tvoria podklad poškodenia myokardu, najmä u pacientov s ICHS a srdcovým zlyhaním.
  4. Nepravidelné vyplavovanie katecholamínov v dôsledku psychického stresu z obáv priebehu ochorenia či preventívnych opatrení ako sociálny odstup a izolácia.
  5. Vedľajšie účinky liekov. Treba brať ohľad na hlavné farmakologické interakcie medzi kardiovaskulárnymi liekmi a liekmi bežne používanými na liečbu pacientov s COVID-19 (15). Naopak, neexistuje žiadny dôkaz, že ACE inhibítory alebo blokátory receptorov angiotenzínu (ARBs) môžu zhoršiť prognózu priebehu ochorenia, preto nie je dôvod na prerušenie ich užívania. Okrem toho inhibítory renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) môžu byť v liečbe COVID-19 dokonca prospešné, aj keď sa množstvo receptorov pre ACE2 pri liečbe blokátormi systému renín–angiotenzín–aldosterón zvyšuje (12). Liečba ACE inhibítormi (ACEI), blokátormi angiotenzínových receptorov (ARB) a antagonistami mineralokortikoidného receptora (MRA) sa má u pacientov s Covid-19 starostlivo zvážiť (13).

Odborné spoločnosti (European Heart Association, Slovenská kardiologická spoločnosť) pred ukončením, prípadne výmenou antihypertenzívnej liečby u pacientov liečených ACEI, ARB a MRA varujú najmä pre riziko destabilizácie základného ochorenia a pre nedostatočnú úroveň dôkazov k takejto závažnej zmene chronickej terapie (1,14).

Zou et al. (2020) zistili, že hlavným receptorom pre SARS-CoV-2 v ľudskom tele je receptor pre ACE2 (enzým 2 konvertujúci angiotenzín) (15). ACE2 je na membrány viazaná aminopeptidáza, ktorá má významnú úlohu v regulácii kardiovaskulárneho a imunitného systému. Infekcia SARS-CoV-2 je iniciovaná po jeho väzbe na ACE2 receptor, ktorého dominantným miestom expresie sú srdce a pľúca (13), ale aj cievy, obličky a črevá (1). Existuje predpoklad, že tento stav môže viesť k dysfunkcii myokardu a jeho poškodeniu, k endoteliálnej a mikrovaskulárnej dysfunkcii, nestabilite plaku a k infarktu myokardu (IM). ACE2 v kardiomyocytoch pôsobí proti účinkom angiotenzínu II pri nadmernej aktivácii renín-angiotenzínového systému, ako sú hypertenzia, srdcové zlyhanie a ateroskleróza. Vytvára podmienky pre multiorgánovú dysfunkciu, ktorá sprevádza infekciu spôsobenú SARS-CoV-2. Odtiaľ pramení dôkaz spájajúci COVID-19 so zvýšenou chorobnosťou a úmrtnosťou na kardiovaskulárne ochorenie.

Obrázok č. 2 – Zastúpenie počtu komorbidít u pacientov s COVID-19
Laboratórna diagnostika ochorenia spôsobeného SARS-CoV-2, s výnimkou priamej diagnostiky, je nešpecifická. V štúdii Wu et al. (2020) preukázali spojitosť hladiny zápalových mediátorov a markerov srdcového poškodenia, kde úroveň zvýšenia markerov srdcového poškodenia (cTnI, CK-MB, LDH) bola priamoúmerná zvýšeniu zápalových parametrov (počet leukocytov, IL-6, CRP) (16).

Poškodenie kardiomyocytov je kvantifikované hladinou troponínu T/I (TnI/TnT) a hemodynamický stres na základe hladiny natriuretického peptidu typu B (BNP) a natriuretického peptidu typu N-koncového B (NT-proBNP). Hladina týchto biomarkerov koreluje so závažnosťou ochorenia a úmrtnosťou. Ich monitorovanie môže byť užitočné pre účely určenia prognóz. Viac pozornosti treba venovať pacientom s extrémne zvýšenými hladinami TnI/TnT a novovznikajúcimi arytmiami (3). Pacienti s miernym zvýšením (napr. < 2 – 3-násobok hornej hranice normy) pri chýbaní typickej bolesti na hrudníku a/alebo ischemických zmien na EKG nevyžadujú ošetrenie a/alebo liečbu. U pacientov s COVID-19, rovnako ako u pacientov s inými pneumóniami, sa odporúča sledovať koncentrácie TnI/TnT iba vtedy, ak sa zvažuje diagnóza infarktu myokardu 1. typu alebo pri novej dysfunkcii. Mierne zvýšenie hladiny TnI/TnT alebo BNP/NT-proBNP je vo všeobecnosti výsledkom už existujúceho srdcového ochorenia a/alebo akútneho stavu/stresu súvisiaceho s COVID-19. Včasné vyhodnotenie a nepretržité sledovanie poškodenia srdcových buniek (hs-cTnI a NT-proBNP) a koagulácie (D-dimér) po hospitalizácii však môže odhaliť pacientov s poškodením srdca a predpovedať komplikácie COVID-19.

Úvodná imunitná a zápalová odpoveď organizmu v priebehu fázy rýchlej progresie infekcie indukuje závažnú cytokínovú búrku, ktorá môže zhoršiť poškodenie srdca a jeho kontraktilnú funkciu (11). Cytokínová búrka ako jeden z dôležitých mechanizmov poškodenia myokardu môže viesť k zlyhaniu nielen srdca, ale aj viacerých orgánov. Zápalové bunky a ich produkty môžu priamo viesť k apoptóze alebo nekróze buniek myokardu (19). Zvýšená systémová zápalová a prokoagulačná aktivita môže u hospitalizovaných pre pneumóniu dlho pretrvávať aj po prekonaní infekcie.

Obrázok č. 3 – Prevalencia komorbidít u pacientov s COVID-19
Prekvapivou potenciálnou komplikáciou infekcie SARS-CoV2 bola hlásená predispozícia k trombotickým príhodám. Úmrtnosť u pacientov s COVID-19 je spojená so značným zvýšením hemostatických parametrov, ako sú hladiny D-diméru (14). Vzhľadom na kľúčovú úlohu endoteliitídy a VTE môžu sériové merania D-dimérov pomôcť pri výbere pacientov vhodných na zobrazenie VTE a/alebo pri indikácii vyšších ako profylaktických dávok antikoagulancií.

Ďalšie nálezy sú zvýšenie pečeňových a svalových enzýmov, retencia dusíkatých látok a koagulopatia. Pri kardiálnom postihnutí je často opisovaná perimyokarditída so zvýšením kardiálnych enzýmov (17). COVID-19 je predovšetkým respiračná infekcia, ale keďže vírus cirkuluje v krvnom riečisku, môže napádať aj iné orgány.

Autori Zheng et al. (2020) vo svojej práci prezentujú pohľad, že kardiovaskulárne symptómy sú časté a sú dôsledkom systémovej zápalovej odpovede a dysregulácie imunitného systému, čo v kombinácii s hypoxiou vyvolanou respiračnou insuficienciou vedie k poškodeniu buniek myokardu (13). Ak vírus priamo ovplyvňuje srdce (myokarditída) alebo väzivový obal (perikarditída), môže spôsobiť bolesť na hrudníku, arytmiu a srdcové zlyhanie.

Horúčka a zápal môžu spôsobiť zvýšenie srdcovej frekvencie, zvyšovať spotrebu okysličenej krvi, zhoršiť prekrvenie srdca/krvného riečiska, môžu zapríčiniť tvorbu zrazenín. Následkom je tvorba hlbokej žilovej zrazeniny, zrazeniny v pľúcach a napätia na pravej strane srdca. Infekcia pľúc môže narušiť aj schopnosť dýchacieho systému spracovávať kyslík. Vzniká zvýšený dopyt a znížená ponuka čo vyvolá „hlad“ srdca po kyslíku a následne poškodenie podobné srdcovému infarktu (infarkt myokardu typu 2).

Pacienti s COVID-19 s poškodením myokardu často vykazujú sínusovú tachykardiu, najmä nočnú, a zrýchlenie srdcového rytmu nekoreluje so zvýšením telesnej teploty (≥ 10-krát/°C) (18). Treba myslieť na potenciálnu kardiotoxicitu antivirotík a antimalarík v liečbe COVID-19.

Záver

S narastajúcim počtom potvrdených prípadov ochorenia COVID-19 nie je raritný pacient, ktorého prvé príznaky sú kardiovaskulárne. Aj predchádzajúce prípady/epidémie infekcie vírusmi dýchacích ciest spôsobené koronavírusmi boli spojené so značným zaťažením kardiovaskulárnymi komorbiditami a komplikáciami. Symptómy ochorenia sú závažnejšie u pacientov s prítomným kardiovaskulárnym ochorením ako u zdravých jedincov. Kardiovaskulárne komplikácie významne prispievajú k úmrtnosti.
Lepšie pochopenie priameho a nepriameho účinku SARS-CoV-2 na kardiovaskulárny systém bude vyžadovať ďalšie dôkazy.

Článok bol od autora prijatý 26. 6. 2020.


Literatúra

  1. Zhao, Y, Zhao, Z, Wang, Y, Zhou, Y, Ma, Y, Zuo, W. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov [published online January 26, 2020].bioRxiv. doi: 10.1101/2020.01.26.919985. Crossref ;
  2. Zeng, JH, Liu, YX, Yuan, J, Wang, FX, Wu, WB, Li, JX, Wang, LF, Gao, H, Wang, Y, Dong, CF, et al. First case of COVID-19 infection with fulminant myocarditis complication: case report and insights. preprints. 2020; 2020030180. doi: 10.20944/preprints202003.0180.v1).
  3. Booth, CM, Matukas, LM, Tomlinson, GA, Rachlis, AR, Rose, DB, Dwosh, HA, Walmsley, SL, Mazzulli, T, Avendano, M, Derkach, P, et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA. 2003;289:2801–2809. doi: 10.1001/jama.289.21.JOC30885 Crossref. PubMed.).
  4. Filip Olekšák, Anna Šparcová : Covid-19 a kardiovaskulárne choroby, Pediatria (Bratisl.) 2020; 15 (2): 93-96)
  5. Chan, JW, Ng, CK, Chan, YH, Mok, TY, Lee, S, Chu, SY, Law, WL, Lee, MP, Li, PC. Short term outcome and risk factors for adverse clinical outcomes in adults with severe acute respiratory syndrome (SARS). Thorax. 2003;58:686–689. doi: 10.1136/thorax.58.8.686 Crossref. PubMed.
  6. Booth, CM, Matukas, LM, Tomlinson, GA, Rachlis, AR, Rose, DB, Dwosh, HA, Walmsley, SL,Mazzulli, T, Avendano, M, Derkach, P, et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA. 2003;289:2801–2809. doi:10.1001/jama.289.21.JOC30885 Crossref. PubMed.)
  7. Badawi, A, Ryoo, SG. Prevalence of comorbidities in the Middle East respiratory syndromecoronavirus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis.2016;49:129–133. doi:10.1016 j.ijid.2016.06.015 Crossref. PubMed.)
  8. Zheng, Y-Y, Ma, Y-T, Zhang, J-Y, Xie, X. COVID-19 and the cardiovascular system [published online March 5, 2020]. Nat Rev Cardiol. doi: 10.1038/s41569-020-0360-5. https://www.nature.com/articles/s41569-020-0360-5)
  9. Yang, J, Zheng, Y, Gou, X, Pu, K, Chen, Z, Guo, Q, Ji, R, Wang, H, Wang, Y, Zhou, Y. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis [published online March 12, 2020]. Int J Infect Dis. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220301363 )
  10. 10. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, Cina: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13
  11. HUANG C., WANG Y., LI X., REN L., ZHAO J., HU Y., ZHANG L., FAN G., XU J., GU X., CHENG Z., YU T., XIA J., WEI Y., WU W., XIE X., YIN W., LI H., LIU M., XIAO Y., GAO H., GUO L., XIE J., WANG G., JIANG R., GAO Z., JIN Q., WANG J., CAO B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 395(10223), 2020. p. 497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
  12. CHEN J., QI T., LIU L., LING Y., QIAN Z., LI T., LI F., XU Q., ZHANG Y., XU S., SONG Z., ZENG Y., SHEN Y., SHI Y., ZHU T., LU H. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China. J Infect. 2020. doi: 10.1016/j. jinf.2020. 03. 004.
  13. LIU F., XU A., ZHANG Y., XUAN W., YAN T., PAN K., YU W., ZHANG J. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect, DiS. S1201-9712(20), 2020. p. 30132-30136. doi: 10.1016/j. ijid.2020. 03. 013
  14. Bikdeli a kol., J Am Coll Cardiol. 2020, apríl 15. pii: S0735-1097 (20) 35008-7.
  15. Francesco Vetta, Giampaolo Vetta, Leonardo Marinaccio: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: A Vicious Circle; DOI: JCCR-1(2)-010 Received Date: 03-26-2020; Published Date:04-10-2020
  16. JIN Y.H., CAI L., CHENG Z.S., CHENG H., DENG T., FAN Y.P., FANG C.,HUANG D., HUANG L.Q., HUANG Q., HAN Y., HU B., HU F., LI B.H., LI Y.R.,LIANG K., LIN L.K., LUO L.S., MA J., MA L.L., PENG Z.Y., PAN Y.B., PAN Z.Y.,REN X.Q., SUN H.M., WANG Y., WANG Y.Y., WENG H., WEI C.J., WU D.F., XIAJ., XIONG Y., XU H.B., YAO X.M., YUAN Y.F., YE T.S., ZHANG X.C., ZHANG Y.W., ZHANG Y.G., ZHANG H.M., ZHAO Y., ZHAO M.J., ZI H., ZENG X.T.,WANG Y.Y., WANG X.H. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med Res. 2020 doi: 10.1186/s40779-020-0233-6.
  17. Peter Ďurdík, Miloš Jeseňák, Peter Bánovčin: Covid-19 – základné charakteristiky a manažment v praxi, Pediatria (Bratisl.) 2020; 15 (2): 67-72)
  18. The Heart Surgery Forum #2020-2959, 23 (3), 2020 [Epub June 2020] doi: 10.1532/hsf.2959 Progress in Treatment of Myocardial Injury in Patients with 2019-nCoV: A Chinese Experience. Shixiong Wei, Huimin Cui, Lin Zhang, Shengli Jiang
  19. LI Q., GUAN X., WU P., WANG X., ZHOU L., TONG Y., REN R., LEUNG K.S.M., LAU E.H.Y., WONG J.Y., XING X., XIANG N., WU Y., LI C., CHEN Q., LI D., LIU T., ZHAO J., LIU M., TU W., CHEN C., JIN L., YANG R., WANG Q., ZHOU S., WANG R., LIU H., LUO Y., LIU Y., SHAO G., LI H., TAO Z., YANG Y., DENG Z., LIU B., MA Z., ZHANG Y., SHI G., LAM T.T.Y., WU J.T., GAO G.F., COWLING B.J., YANG B., LEUNG G.M., FENG Z. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 382(13), 2020. p. 1199-1207. doi: 10.1056/NEJMoa2001316.
Hodnotenie článku

inVitro 2/2020

Koronavírus

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2020 Koronavírus. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro