Alkaptonúria a ochronóza

Alkaptonúria je dedičná porucha metabolizmu aromatických aminokyselín fenylalanínu a tyrozínu, pri ktorej sa následkom chýbajúcej aktivity enzýmu oxidázy kyseliny homogentizovej táto kyselina nerozštiepi, ale hromadí v organizme a vylučuje sa močom. Jej polymér (ochronotický pigment) impregnuje bradytrofické tkanivá.

Klinické príznaky úvodom

Alkaptonúriu charakterizujú:

  • hromadenie kyseliny homogentizovej v organizme,
  • prítomnosť kyseliny homogentizovej v moči,
  • viditeľné, funkčne neškodné príznaky na očiach a ušiach,
  • invalidizujúce zmeny na pohybových ústrojoch,
  • poškodenia iných orgánov (KVS mitrálne a aortálne stenózy, obličky, prostata).

Etiológia a patogenéza

Fenylalanín a tyrozín sú najjednoduchšie aromatické aminokyseliny odvodené od alanínu. Fenylalanín je esenciálna aminokyselina, ktorú náš organizmus nedokáže syntetizovať. O tyrozíne to neplatí. Telo ho môže syntetizovať, no iba vtedy, ak je dostupné dostatočné množstvo fenylalanínu, prekurzora tyrozínu a enzýmu podieľajúceho sa na preme­ne fenylalanínu na tyrozín. Medzi fenylalanínom a tyrozínom je úzky vzájomný vzťah, fenylalanín sa mení v pečeni na tyrozín, v obličkách na kyselinu fenylpyrohroznovú. Aromatické aminokyseliny majú spoločný intermediárny metabolizmus a premenu fenylalanínu na tyrozín a je­ho ďalší metabolizmus riadi komplikovaný enzýmový systém. Porucha premeny fenylalanínu na tyrozín sa nazýva fenylketonúria a patrí medzi najčastejšie sa vyskytujúce recesívne dedičné ochorenia (približne 1 po­stihnutý na 10-tisíc novonarodených). Pri fenylketonúrii chýba enzým fenylalanínhydroxyláza, ktorá premieňa fenylalanín na tyrozín alebo jeho kofaktor tetrahydrobiopterín. Alkaptonúria vzniká ako následok nedostatku ďalšieho enzýmu 1,2-dioxygenázy kyseliny homogentizovej (homogentizát 1,2-dioxygenáza, zaužívaná skratka HGD), enzýmu, kto­rý je súčasťou metabolickej dráhy odbúravania aromatických aminoky­selín fenylalanínu a tyrozínu. Homogentizát, ktorý sa vylučuje v moči, je následne oxidovaný vzdušným kyslíkom na hnedočierny pigment alkapton. Ďalším príznakom v neskoršom veku je ochronóza, pig­mentácia spojivových tkanív (chrupiek). Mechanizmus vzniku ochronózy spočíva v oxidácii homogentizátu polyfenoloxidázou za vzniku benzochinónacetátu, ktorý polymerizuje a viaže sa na makromolekuly spojivových tkanív. Rozlišuje sa exogénna ochronóza vzniknutá po dl­hodobej liečbe vredov predkolenia karbolom a niektorými ďalšími che­mikáliami a endogénna ochronóza, ktorá vzniká pri alkaptonúrii.

Epidemiológia a genetické aspekty

Garrodom opísané pozorovanie dedičnosti alkaptonúrie bližšie študo­vali Hogben a spol. (5), ktorí v roku 1932 potvrdili, že sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Zistili, že približne polovica pos­tihnutých jedin­cov pochádzala z príbuzenských manželstiev.

K poznaniu klinických prejavov alkaptonúrie a ochronózy význam­nou mierou prispeli Siťaj, Červeňanský, Urbánek, Huttl a iní (6 – 11). Roku 1947 Siťaj (6) diagnostikoval a opísal prvý prípad alkaptonúrie a do roku 1953 pozbieral so svojím kolektívom 102-členný súbor pacien­tov z 15 rodín, pričom v tej dobe bolo celosvetovo opísa­ných približne 100 prípadov, prevažne ojedinelých kazuistík. V rokoch 1956 – 1960 zaevidovali ďalšie postihnuté rodiny do celkového počtu 28 a počet alkaptonurikov tak vzrástol na 182, z nich 43 malo ochronózu. Slovensko sa spolu s Dominikánskou republikou dostalo do svetového písomníctva ako krajina, kde sa zistil najväčší výskyt alkaptonúrie (1 na 19-tisíc obyvateľov). Vo svete sa pritom udáva 1 prípad na 250-tisíc až 1 milión obyvateľov. Zvýšený výskyt na Slovensku sa vysvetľuje tým, že pacienti pochádzajú z hornatých oblastí, kde sa jednotlivé oblasti vyvíjali ako genetické izoláty s častým manželstvom vzájomne príbuzných rodičov. Treba však pripomenúť, že k veľkosti súborov prispel aj aktívny spôsob vyhľadáva­nia chorých, ktorý má na Slovensku už vyše 50-ročnú tradíciu a datuje sa od prvého prípadu, ktorý opísal Siťaj.

Siťaj, Červeňanský a Urbánek (6 – 10) sa zaoberali opisom ochronózy a jej vývojom u pacientov s AKU a tiež jej podrobným klinickým obra­zom a prejavmi na kĺboch. Výsledky uverejnili v monografii Alkaptonú­ria a ochronóza (1956), ktorá je prvá vo svetovom písomníctve (7). Ich pionierske práce sú dodnes citované. Sršen a spol. (12 – 15) z výskumné­ho laboratória klinickej genetiky v Martine nadviazali na ich epidemio­logické štúdie a pokračovali v genetickej štúdii AKU pacientov na Slo­vensku. Na molekulovej charakterizácii mutácií v slovenskej populácii sa zúčastnili Inštitút molekulovej fyziológie a genetiky SAV v Bratislave a Prírodovedecká fakulta UK v Bratislave (16 – 18). Väčšina sledovaných rodín pochádzala z lokalít Slovenska, ktoré študovali Siťaj a spol. (6 – 10) a neskôr v práci pokračoval Rovenský so spolupracovníkmi a po genetic­kej stránke Bošák v spolupráci s bratislavskými pracoviskami (19 – 21).

V roku 1958 La Du so spolupracovníkmi (3) zistili, že biochemickou podstatou AKU je chýbanie biologickej aktivity enzýmu homogentizát-1,2-dioxygenázy (HGD) v pečeni, čím potvrdili pôvodný predpoklad Garroda, že ide o metabolickú poruchu. HGD je enzým, ktorý sa po­dieľa na katabolizme fenylalanínu a tyrozínu. Má molekulovú hmotnosť 50 kDa a skladá sa zo 445 aminokyselín. Je špecifický pre kyselinu homogentizovú a neoxiduje príbuzné látky ako kyselina gentizová a kyselina fenyloctová. Gén, ktorý kóduje enzým HGD, bol klonovaný v roku 1996 (22), čím sa začala éra štúdie molekulovej genetiky AKU. Dnes vieme, že gén pre HGD sa skladá zo 14 exónov (kódujúce časti génu) a 13 intrónov (nekódujúce časti génu). Gén HGD sa exprimuje tkanivovo špecificky najmä v pečeni, obličkách, v tenkom a hrubom čreve, v prostate a v moz­gu (23). Zvýšená aktivita v pečeni a obličkách sa pripisuje metabolickej aktivite týchto orgánov. V mozgu sa HGD pravdepodobne podieľa na degradácii aminokyselín derivovaných z neurotransmiterov, ktoré často obsahujú aromatické aminokyseliny. Gén pre HGD bol u človeka lokalizovaný na dlhom ramienku chromozómu číslo 3 (3q) (4, 24). V nasledu­júcich rokoch bola jeho lokalizácia na 3. chromozóme ďalej spresnená do oblasti 3q21-23 pomocou techniky polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a fluorescenčnej in situ hybridizácie FISH (25).

Molekulovo-genetické štúdie pri AKU priniesli prekvapivé zistenie, že defekt enzýmu HGD nie je spôsobený len jedinou mutáciou, ako sa pôvodne predpokladalo, ale viacerými mutáciami, ktoré sa nachádza­jú v kódujúcich aj nekódujúcich úsekoch génu HGD. Do roku 2000 sa v súbore vyše 100 pacientov, pochádzajúcich z viacerých krajín sveta, identifikovalo viac ako 40 rôznych mutácií, ktoré spôsobujú AKU (16, 26). V súčasnosti je ich najmenej 67. Väčšina mutácií patrí medzi mutá­cie meniace zmysel (missense), pri ktorých dochádza k zámene jedného nukleotidu v molekule DNA. Najčastejšia mutácia v Európe, ktorá tvorí asi 20 % všetkých mutácií, je Met368Val (zámena metionínu za valín v pozícii 368), v Dominikánskej republike Cysl20Trp, na Slovensku IVS5+1G^A (25).

Klinický obraz – vývoj v čase

Prvé príznaky alkaptonúrie sa zjavujú u novorodencov. Ich moč na vzduchu tmavne a zanecháva na plienkach hnedočierne škvrny. Pri styku s alkalickým mydlom sa škvrny zvýraznia a nedajú sa vyprať. Charakteristický je tiež tmavý ušný maz, ktorý sa zjavuje po narode­ní. Príznaky tmavého moču a ušného mazu zostávajú viac rokov ako jediné klinické prejavy alkaptonúrie. V organizme postihnutom touto metabolickou poruchou sa zatiaľ odohráva oveľa závažnejší proces. Oxidatívnou polymerizáciou homogentizovej kyseliny vzniká ochronotický pigment, ktorý sa usadzuje v bradytrofických tkanivách a sfarbuje ich do hnedočiena. V zásade je to benígny proces, ktorý prebieha dlho ne­pozorovane.

Obrázok č. 1: Pigmentové škvrny na sklére pri alkaptonurickej ochronóze
Obrázok č. 2: Ochronotické zmeny na ušnici

Prvé príznaky usadzovania ochronotického pigmentu sa môžu zistiť pri náhodnom odbornom vyšetrení v prednom segmente oka. Ochronotická pigmentácia očných štruktúr sa zjavuje približne u 70 % chorých. Okrem skléry sa hrudky ochronotického pigmentu ukazujú aj v spojovke a rohovke. Keďže podobná pigmentácia na rohovke sa pri iných chorob­ných stavoch nevyskytuje, považuje sa tento príznak za patognómický pre alkaptonurickú ochronózu. Skinsness (27) opísal chorého, ktorému enukleovali jediné oko (druhé stratil pri úraze) pre pigmentovú škvrnu na sklére považovanú za melanosarkóm. Po náhodnej smrti pacienta sa však pri pitve zistilo, že išlo o alkaptonurickú ochronózu s očnými pigmentáciami. Pigmentové škvrny na sklére sú najnápadnejšie. Zjavu­jú sa spravidla v tretej vekovej dekáde u 2/3 chorých s alkaptonurickou ochronózou. V pokročilejšom štádiu sú viditeľné voľným okom (Obrázok č. 1). Pri ich zistení treba vylúčiť chronickú otravu fenolovými látkami, arzé­nom a olovom, Addisonovu chorobu a modré skléry pri osteopsatyróze. Pri stanovení diagnózy je smerodajný močový nález charakteristický pre alkaptonúriu. Pre poruchy zraku s obrazom alkaptonúrie pacienti nevyhľadávajú lekársku pomoc, sú bez ťažkostí.

Súbežne s očnými prejavmi sa zjavujú viditeľné ochronotické zmeny aj na sluchovom orgáne. Farebné zmeny na ušniciach sú viditeľné po 10. – 15. roku života. Podrobné histologické vyšetrenie spánkovej kosti vykonal Brunner (28) a zistil nahromadenie ochronotického pigmentu v jej kostených a membranóznych častiach. Zmeny na ušiach prebiehajú nenápadne, pomaly a pacienti bývajú upozornení na šedomodrý odtieň ušníc svojimi príbuznými. Na chrupke vidieť nebolestivé, tvrdé, drsné hrboľčeky, pevne spojené so spodinou a presvitajúce cez jemnú pokož­ku na tmavomodro až fialovo. Prvé hrboľaté vyvýšeniny sa zjavujú na dolnom ramene anthelixu, neskôr v priebehu celého anthelixu, vo fossa triangularis, v cavum conchae, v cymbe a na tragu. V pokročilom štádiu niekedy vznikajú deformácie ušnice (Obrázok č. 2). Vonkajší zvukovod je bezo zmien, ušný maz je tmavohnedý, bubienok tmavší, matný, často vpáčený, s atypickým reflexom, s modrastým odtieňom a vo väčšine prípadov sú na ňom vápenné inkrustácie. Pacienti môžu mať aj poruchu sluchu typu hypacusis mixta, s výraznejším postihnutím percepčného aparátu. Prejavy alkaptonúrie na sluchovom orgáne sú charakteristické a často vedú k diagnóze tohto ochorenia.

Rovnako typické pre alkaptonurickú ochronózu sú zmeny na koži, najmä hnedastá alebo modrastá pigmentácia kože pod pazuchou, na tvári, na krku a na rukách, zriedkavo aj na nechtoch. Vzhľadom na ich viditeľnosť môžu mať význam pre včasnú diagnózu alkaptonurickej ochronózy.

Ochronotický pigment sa usadzuje aj na vnútorných orgánoch. V oblasti kardiovaskulárnych ústrojov je to myokard a cievy. Štatistic­ky významnejšie poruchy myokardu sa nezistili, pozoroval sa len skorší vznik sklerotických zmien v aorte. Urolitiáza sa zistila u viac než polo­vice chorých a ojedinele boli spozorované prípady nefropatie.

Obrázok č. 3: Počiatočné štádium ochronotických zmien na chrbtici. Sploštenie fyziologických zakrivení chrbtice (torakálnej kyfózy a lumbálnej lordózy)
Obrázok č. 4: Chrbtica pri ochronotickej artropatii je rigídna, nepravidelná a pri predklone sa kontúry nemenia
Obrázok č 5: Obraz chrbtice pacienta s ochronotickou artropatiou v pokročilom štádiu

Z klinického hľadiska sa najzávažnejší proces odohráva na kĺboch ako tzv. ochronotická artropatia. V podstate je to degeneratívny pro­ces známej genézy s výraznou tendenciou k invalidizácii. Ťažiskom klinických prejavov ochronotickej artropatie je od začiatku ochorenia chrbtica. Prvé subjektívne ťažkosti sa zjavujú na konci tretej vekovej dekády. Podľa pohlavia je značná prevaha mužov v pomere k ženám 2 : l. V objektívnom náleze sa zisťuje sploštenie torakálnej kyfózy a lum­bálnej lordózy, mierna rigidita s tendenciou k zhoršovaniu. V pokročilejšom štádiu sa postupne zjavuje nerovnosť kontúr chrbtice s nepra­videlným vyčnievaním tŕňových výbežkov a úplnou ankylózou celej bedrovej a hrudníkovej chrbtice. Chrbtica je rigídna, nepravidelná a pri predklone sa kontúry nemenia (Obrázok č. 3, 4 a 5). Krčná chrbtica si pomerne dlho zachováva pohyblivosť napriek značným skiagrafickým zmenám. V pokročilom štádiu býva obmedzená dorzálna flexia a rotačné pohy­by, pričom hlava je predsunutá dopredu. V dôsledku degeneratívnych zmien na platničkách sa medzistavcové priestory zužujú, čo sa prejaví na znížení celkovej výšky tela, za 20 rokov do 8 cm.

Röntgenologickým vyšetrením sa na chrbtici zisťuje charakteristické zvápenatenie medzistavcových diskov (Obrázok č. 6). Na telách stavcov vznika­jú osteolytické a hyperplastické zmeny a druhotná reaktívna novotvorba kosti. Vytvárajú sa osteofyty, miestami až mohutné kostné premostenie typu ankylozujúcej hyperostózy. Zvápenatenie niektorých periférnych snopcov väzivového prstenca môže mať charakter pseudosyndezmotického premostenia. Na platničkách sa už vo včasných štádiách vytvárajú dutinové útvary, ide o tzv. vákuový fenomén. V medzistavcových kĺboch je zúžená štrbina a je prítomná reaktívna subchondrálna skleróza.

Občas sa zisťuje zvápenatenie v oblasti väzov medzi tŕňovými výbežkami. Ojedinele sa zistili fraktúry porotických stavcov, na druhej strane nie je zriedkavé zahustenie kostnej štruktúry, ktoré pripomína pagetovskú osteitídu.

Kým chrbtica je postihnutá u všetkých pacientov s ochronotickou artropatiou, periférne kĺby sú postihnuté často, no nie obligátne. Na zá­klade rozboru 26 chorých s ochronotickou artropatiou možno uviesť, že malé kĺby sú ušetrené a veľké kĺby sú postihnuté v tomto poradí: kolená (64 %), ramená (42,3 %) a bedrové kĺby (34,6 %) (6).

Nález v oblasti kolien má v podstate artrotický charakter. Od genuinnej osteoartrózy sa líši skorším začiatkom (priemerne v 39 rokoch), rých­lejším postupom a väčšími deformáciami. Hydrops sa vyskytol u 30,4 % našich chorých. Hüttl a spol. (11) na základe série vyšetrení zistili, že synoviálny výpotok má nezápalový, iritačne-degeneratívny charakter. Výpotok je žltkastý a sfarbenie sa nemení ani po dlhšom státí na vzdu­chu, čo svedčí o nízkej koncentrácii kyseliny homogentizovej. Z nozografického hľadiska je významný nález histiocytov s hnedofialovými až modročiernymi cytoplazmatickými inklúziami, o ktorých možno predpokladať, že predstavujú fagocytovaný ochronotický pigment. Ná­lez histiocytov s inklúziami pigmentu v cytoplazme opísal Huttl a spol. (11) ako prvý vo svetovom písomníctve. Na RTG obraze sa pri ochronotickej artropatii zisťujú podobné zmeny ako pri osteoartróze, nález je často asymetrický. Charakteristickým príznakom je tvorba voľných kalcifikovaných a osifikovaných teliesok veľkosti hrachu i väčších, rozličného tvaru. Ide o ochronotickú chondromatózu. Základný rozdiel medzi genuinnou artrózou a ochronózou kolien je v rýchlejšej progresii a pokročilejšom náleze vo vzťahu k veku ochronotika.

Obrázok č. 6: Charakteristické zvápenatenie medzistavcových diskov pri ochronotickej artropatii

V oblasti ramenných kĺbov sa v počiatočných štádiách ochronózy zjavujú bolestivé epizódy typu humeroskapulárnej periartropatie, ktoré pravdepodobne súvisia s ukladaním pigmentu a vápenných depozitov v šľachách rotátorov. Postupne sa obmedzí pohyblivosť v dôsledku retrakcie kĺbového puzdra, deštrukcie chrupky a priľahlých kostných štruktúr.

RTG obraz ramenných kĺbov vykazuje už v počiatočných štá­diách príznaky osifikujúcej entezopatie. Siťaj (7) na základe rozboru 42 ochronotikov uvádza, že vápenné depozity v oblasti rotátorov ramena má viac ako 25 % chorých. V ďalšom priebehu, okolo 50. roku života, sa rozví­jajú degeneratívne zmeny s exostózou na dolnom okraji kĺbovej jamky, neskôr s cystoidným prejasnením, uzúrami a deštrukciami na hlavici humeru. Tento nález je v porovnaní s genuinnou osteoartrózou zásadne rozdielny a patognómický pre ochronotickú artropatiu ramena.

Bedrové kĺby sú postihnuté až v neskorších štá­diách ochronózy, a to približne u jednej tretiny chorých. Priebeh je rýchlejší ako pri bežnej koxartróze a vyúsťuje do takmer úplného obmedzenia pohyblivosti.

Pri RTG vyšetrení sa zisťuje obraz ťažkej, u niektorých pacientov až deštruktívnej koxartrózy. Červeňanský a spol. (10) opisujú ochronotic­kú entezopatiu v okolí bedrového kĺbu a upozorňujú na elektívne ukla­danie ochronotického pigmentu v šľachách.

Koincidencia alkaptonurickej ochronózy s inými ochorenia­mi

Z metabolických porúch sa pri ochronotickej artropatii chrbtice a veľkých kĺbov končatín zisťuje osteoporóza. Predpokladá sa, že ide o sekundárnu formu osteoporózy zavinenú imobilizáciou ťažšie po­stihnutých jednotlivcov. Barel a spol. (29) opisujú rodinu postihnutú alkaptonúriou, fenylketonúriou a kongenitálnou kataraktou. Ojedinele sa vyskytuje alkaptonúria súčasne so psoriázou. Roku 1955 Urbánek a spol. (9) opísali unikátnu koincidenciu alkaptonurickej ochronózy a Bechterevovej choroby u 51-ročného muža. Pacient pochádzal z ro­diny, v ktorej z piatich súrodencov štyria mali ochronotickú artropatiu. Na podklade analýzy klinického obrazu i RTG nálezu v oblasti chrbtice sa dalo predpokladať, že ochronotická artropatia a Bechterevova choroba sa navzájom ovplyvňujú. U nášho pacienta boli typické ochronotické zmeny, najmä kalcifikácie medzistavcových diskov, menej vyznačené ako u iných ochronotikov v rovnako pokročilom štádiu choroby. Azda predčasná stuhnutosť chrbtice zavinená Bechterevovou chorobou bráni­la primeranému rozvoju ochronotických zmien. Na druhej strane sa napriek klasickým bechterevovským prejavom (po­stihnuté krížovo-bedrové kĺby, skostnatenie paraspinálnych ligamentov, obliterácia medzistavcových kĺbov) zistila u pacienta neprimerane malá bolestivosť v ce­lom priebehu ochorenia. Z dlhodobého pozorovania veľkého súboru ochronotikov vyplýva, že pomerne malá bolestivosť je pre ochronotickú artropatiu charakteristická (7).

Japonskí autori Kihara a spol. (30) opísali koexistenciu ochronózy a reumatoidnej artritídy u 64-ročnej ženy. Magnetickou rezonanciou zistili na medzistavcových diskoch typické zmeny svedčiace o ochronotickej artropatii. Súčasne na zápästiach zistili príznaky reumatoidnej artritídy s pozitívnym reumatoidným faktorom a uzlíkmi, ktorých histologický nález bol kompatibilný s dg RA. Autori v závere uvádzajú, že preexistujúca ochronotická artropatia mohla maskovať manifestáciu RA a spôsobila, že jej diagnostikovanie bolo pomerne ťažké.

Zo záveru obidvoch týchto kazuistík vyplýva, že ochronotický pro­ces spomaľuje rozvoj zápalových prejavov Bechterevovej choroby a reumatoidnej artritídy a robí ho benígnejším.

Diagnostika

Diagnostika alkaptonúrie spočíva v dôkaze homogentizovej kyseliny v moči. Tá sa v moči zdravého človeka nevyskytuje. Laboratórny dôkaz homogentizovej kyseliny sa zakladá na jej redukčných vlastnostiach.

Diagnóza ochronózy sa zakladá na náleze pigmentových škvŕn na očných štruktúrach, na šedomodrom presvitajúcom sfarbení ušníc a ko­že v podpazuší a na RTG náleze kalcifikovaných medzistavcových plat­ničiek. V pokročilejšom štádiu ochorenia sú pre ochronotickú artropatiu typické nepravidelne vyčnievajúce tŕňové výbežky na hrudníkovej a bedrovej chrbtici a špecifický je aj nález pigmentových inklúzií v bun­kách syno­viálneho výpotku.

Terapia

Keďže zatiaľ nie je dostupná kauzálna liečba alkaptonúrie, liečebné zása­hy sa v podstate uberajú v tromi smermi:

  • zníženie vylučovania homogentizovej kyseliny v moči,
  • obmedzenie vzniku ochronózy,
  • liečebno-preventívne zásahy na ovplyvnenie ochronotickej artropatie.

S cieľom znížiť vznik homogentizovej kyseliny a jej vylučovania v moči sa v posledných desaťročiach vyskúšali rôzne dietetické zásahy, vitamíny, hormonálne a iné prípravky s neurčitým a v niektorých prípa­doch len prechodným efektom.

Alkaptonúria ako vrodené metabolické ochorenie je už dnes dobre definovaná. Génová terapia sa dostáva z fázy modelových pokusov do štádia klinickej aplikácie u človeka a možno dúfať, že perspektívne sa zavedie aj do liečby alkaptonúrie. Riešením by bola náhrada chýbajúcej homogentizát-dioxygenázy, avšak aplikácia rekombinantnej homogentizát-dioxygenázy vyžaduje ešte dôsledné štúdie distribúcie izomerázy a ďalších enzýmov, ktoré v metabolickej dráhe nasledujú po nej.

Liečebno-preventívne zásahy zamerané na ovplyvnenie ochronotickej artropatie sa v podstate zhodujú s opatreniami používanými pri liečbe degeneratívneho ochorenia chrbtice a končatinových kĺbov. Podávajú sa nesteroidové antireumatiká, fyzikálna liečba, balneoterapia s rehabilitá­ciou, vykonáva sa prevencia vzniku deformácií a podľa potreby sa robia reumochirurgické výkony. Veľmi dôležitá je depistáž všetkých novozachytených detí s alkaptonúriou, ich sústavné sledovanie, usmernenie diéty a životosprávy, správny výber športov a najmä vhodného zamestnania.

V tomto smere mala mimoriadny význam vedecko-výskumná i praktická činnosť pracovnej skupiny prof. Sršňa na LF UK v Martine. U detí s alkaptonúriou odporúča mierne obmedzenie denného príjmu bielkovín bohatých na fenylalanín a tyrozín, aplikáciu kyseliny askorbovej do­plnenú o vitamíny E, A a selén. Okrem toho odporúča režim dňa šetria­ci predilekčne postihované veľké kĺby a chrbticu a tomu zodpovedajúci výber zamestnania.

Somatická génová terapia sa u človeka dostáva z fázy modelových pokusov do štádia klinickej aplikácie a možno dúfať, že bude perspektívne zavedená do liečby alkaptonúrie. V súčasnosti prebieha klinické skúšanie preparátu nitizinón na liečbu alkaptonúrie (38, 39). Nitizinón blokuje tvorbu kyseliny homogentizovej inhibíciou enzýmu 4-hydroxy-fenylpyruvát-dioxygenázy (HPPD). Nitizinón inhibuje 4-hydrofenylpyruvát-dioxygenázu rýchlou reverzibilnou väzbou. Toto spôsobuje priame farmakologické zníženie produkcie HGA tým, že blokuje tyrozínovú degradačnú dráhu a teoreticky by sa takto zabránilo hromadeniu HGA. Nitizinón je liečivom schváleným FDA aj EMA na liečbu tyrozinémie typu I. 

Záver

Nitizinón je prvou farmakoterapeutickou látkou, ktorá by mohla zabrániť vývoju ochronózy. V súčasnosti prebieha klinické skúšanie efektivity a bezpečnosti tejto látky u pacientov s alkaptonúriou. 


Literatúra

  1. Garrod, A. E.: The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individu­ality. Lancet, II, 1902, s. 1616 – 1620.
  2. Garrod, A. E.: Inborn errors of metabolism. Hodder and Stoughton, London, 1909.
  3. La Du, B. N., Zannoni, V. G. et al.: The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria. J Biol Chem, 230, 1958, s. 251 – 260.
  4. Poliak, M. R., Chou, Y. H., Cerda, J. J. et al.: Homozygosity mapping of the gene for alkaptonúria to chromosome 3q2. Nat Genet, 5, 1993, s. 201 – 204.
  5. Hogben,. L., Worrall, R. L., Zieve, I.: The genetic basis of alkaptonúria. Proc. Roy. Soc. Edinburg, 52, 1932, s. 264.
  6. Siťaj, Š.: Arthropatia alcaptonurica. Bratisl Lek Listy, 27, 1947, s. 1 – 9.
  7. Siťaj, Š., Červeňanský, J., Urbánek, T.: Alkaptonúria a ochronóza. Bratislava, SAV 1956, 156 s.
  8. Siťaj, Š., Lagier, R.: Arthropatia ochronotica. Acta Rheum Balneol Pist, 7, 1973, s. 1 – 120.
  9. Urbánek, T., Siťaj, Š.: Súčasný výskyt alkaptonúrie, ochronotickej artropatie a choroby Bechterevovej. Fysiatr Ves, 33, 1955, s. 85 – 91.
  10. Červenansky, J., Siťaj, S., Urbánek, T.: Alkaptonúria and ochronosis. J Bone Joint Surg, 41, 1959, s. 1169 – 1182.
  11. Hüttl, S., Markovič, O., Siťaj, Š.: Der Gelenkerguss bei der ochronotischen Arthropathie. Z Rheumaforsch, 1966, 25, s. 69 – 181.
  12. Sršeň, Š., Neuwirth, A.: Náš metodický prístup k riešeniu otázky výskytu alkaptonúrie na Horných Kysuciach. Čas Lék Čes, 1974, 113, s. 663 – 666.
  13. Sršen, S.: Príčiny vysokej frekvencie alkaptonúrickej alely vSSR. In.: Siťaj, S., Hyanek J. eds. Alkaptonúria, Vydavateľstvo Osveta Martin, Slovakia, 1984, 264 s.
  14. Sršeň, Š., Sršňová, K., Koska, L. et al.: Alkaptonúria na Slovensku dlho­dobá štúdia. Čes-slov Peadiat, 51, 1996, s. 453 – 456.
  15. Sršeň, Š., Muller, C. R., Fregin, A., Sršňová, K.: Alkaptonúria in Slovakia: thirty-two years of research on phenotype and genotype. Mol Gen Metab, 75, 2002, s. 353 – 359.
  16. Zaťková, A., Beltrán-Valero de Bernabe, D., Poláková, H., Zvarík, M., Feráková, E., Bošák, V., Ferák, V., Kadasi, L., Rodríguez de Cordoba S.: High frequency of alkaptonúria in Slovakia. Evidence for the appearance on mutations in HGO involving different mutational hot spots. Am J Hum Genet, 67, 2000, s. 1333 – 1339.
  17. Zaťková, A. Poláková H., Micutková, L., Zvarík, M., Bošák, V., Feráková, E., Matusek, J., Ferák, V., Kadasi, L.: Novel mutations in the homogentisate-1,2dioxygenase gene identified in patients with alkaptonuria. J Med Genet, 37, 2000, s. 539 – 542.
  18. Zaťková, A., Beltrán-Valero de Bernabé, D., Poláková, H., Feráková, E., Bošák, V., Cisárik, F., Lukačovič, M., Rodríguez de Córdoba, S., Kádasi, L., Ferák, V.: Alelová heterogénnosť mutácií spôsobujúcich alkaptonúriu a možné príčiny vysokého výskytu tejto choroby na Slovensku. Lek. Obz., 49, 2000, s. 347 – 352.
  19. Rovenský, J., Urbánek, T.: Alkaptonúria a ochronóza. Lek. Obz., 49, 2000, 341 – 346.
  20. Rovenský, J., Letkovská, A., Schumacher, H. R., Urbánek, T., Bošák V.: Coexistence of ochronosis and rheumatoid arthritis: a cause of delay in diagnosis and treatment. J Clin Rheumatol, 6, 2000, s. 214 – 217.
  21. Rovenský, J., Urbánek, T.: Alkaptonúrie a ochronóza. In: Klinická revmatologie. Ed. Z. Hrnčíŕ, Galén, Praha 2003, s. 509 – 516.
  22. Granadino, B., Beltrán-Valero de Bernabé, D., Fernández-Canón, J. M., Penalva, M. A., Rodríguez de Córdoba, S.: The human homogentisate 1,2-dioxygenase gene, Genomics, 43, 1997, s. 115 – 122.
  23. Fernandez-Canón, J. M., Granadino, B., Beltrán-Valero de Bernabé, D., et al.: The molecular basis of alkaptonuria. Nat. Genet., 14, 1996, s. 19 – 24.
  24. Janocha, S., Wolz, W., Sršeň, Š., et al.: The human gene for alkaptonuria maps to chromosome 3q. Genomics, 19, 1994, s. 5 – 8.
  25. Bošák,V.: Súčasný pohľad na genetiku alkaptonúrie. Čes revmatol, 18,2010, s. 92-96.
  26. Porfirio, B., Chiarelli, I., Graziano, C., et al.: Alkaptonuria in Italy. Polymorphic haplotype background, mutational profile and description of four novel mutations in the homogentisate 1,2-dioxygenase gene. J Med Genet, 37, 2000, s. 309-312.
  27. Skinsnes, O. K.: Generalized ochronosis: Report of an instance in which it was misdiagnozed as melanosarcoma, with resultant enucleation of an eye. Arch Path, 45, 1948, s. 552 – 558.
  28. Brunner, H.: Uber die Veränderungen des Schläfenbeines bei der Ochronose. Uschr Ohrenheilk, 63, 1929, s. 997 – 1007.
  29. Barel, J., Bamatter, F., Courvoisier, B., Franceschetti, A., Klein, D., Lapiné, A.: Troubles familiaux du metabolisme des acides aminés (alcaptonurie, oligophrénie phénylpyruvique, cataracte congenitale dans une méme famille) Schweiz Med Wchschr, 1960, 90, s. 863 – 875.
  30. Kihara, T., Yasuda M., Watanabe, H., et al.: Coexistence of ochronosis and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 1994, 13, s. 135 – 138.
  31. Seegmiller, J. E., Zannoni, V. G., Laster L., La Du, B. N.: An enzymatic spectrophotometric method for the determination of homogentisic acid in plasma and urine. J Biol Chem 236,1961, s. 774 – 777.
  32. Trnavská, Z.: Amino-acids in alkaptonuia. In: Congressus rheumatologicus čechoslovacus in Termis Piešťany 1960. Red. F. Lenoch a spol. Praha, SzdN 1962, s. 99 – 104.
  33.  Anderson, B.: Corneal and conjunctival pigmentation among workers engaged in manufacture ofhydroquinone. Arch Ophth, 38, 1947, s. 812.
  34. Sugar, H. S., Wandell, W. W.: Ochronosis line pigmentation associated with the use of atebrine. Illinois Med J, 89, 1946, s. 234 – 242.
  35. Morava, E., Kosztolanyi, G., Engelke, U. F., Wevers, A. R.: Reversal of clinical symptoms and radiographic abnormalities with protein restriction and ascorbic acid in alkaptonúria. Ann Clin Biochem, 40, 2003, s. 108 – 111.
  36. Turgay, E., Canat, D., Gurel, M. S. et al.: Endogenous ochronosis. Clin Exp Dermatol, 34, 2009, s. 865 – 868.
  37. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, et al.: Natural history of alkaptonu­ria. N. Engl. J. Med., 26, 2002, s. 2111 – 2121.
  38. Suwannarat, P., O‘Brien, K., Perry, M. B. et al.: Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism, 54, 2005, s. 719 – 728.
Hodnotenie článku

inVitro 3/2016

Reumatológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2016 Reumatológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro