Antifosfolipidový syndróm

Problém antifosfolipidových protilátok a antifosfolipidového syndrómu je multifaktoriálny a multiodborový. Klinické i laboratórne prejavy zamestnávajú imunológov, infektológov, reumatológov, dermatológov, nefrológov, neurológov, kardiológov, gynekológov, pôrodníkov, neonatológov, internistov, hematológov aj pracovníkov laboratórnych odborov.

Fosfolipidový syndróm (APS) ako nozologická jednotka existuje viac než 30 rokov. V roku 1983 ho popísal britský lekár G. R. V. Hughes a ako synonymum sa niekedy používa názov Hughesov syndróm. Podľa Hughesa je antifosfolipidový syndróm daný triádou klinických prejavov – opakované tehotenské straty, opakované tromboembolické príhody a trombocytopénia. V októbri 1998 došlo na workshope po 8. Medzinárodnom sympóziu o antifosfolipidových protilátkach v Sappore ku konsenzu, ktorý prvýkrát formuloval diagnostické kritériá antifosfolipidového syndrómu (1). Tieto kritériá boli v roku 2006 revidované a updatované na 11. Medzinárodnom sympóziu o antifosfolipidových protilátkach v Sydney s účasťou ISTH (2) a v tejto podobe sú platné doteraz.

1. Klinické kritériá

Vaskulárna trombóza

  • Jedna alebo viac epizód arteriálnej, venóznej alebo mikrovaskulárnej trombózy potvrdenej Doppler vyšetrením alebo histopatologicky. Nezahŕňa tromboflebitídy a v histologickom obraze by nemali byť prítomné zápalové zmeny v cievnej stene.

Tehotenská patológia 

  • Jedno alebo viac nevysvetliteľných úmrtí zdravého plodu po 10. týždni gravidity. 
  • Jeden alebo viac predčasných pôrodov pred 34. týždňom gravidity pre ťažkú preeklampsiu, eklampsiu alebo placentárnu insuficienciu.
  • Tri a viac spontánnych potratov pred 10. týždňom gravidity s výnimkou anomálií uteru, hormonálnych a chromozomálnych abnormalít.

2. Laboratórne kritériá

  • Lupus antikoagulans prítomný v plazme 2 a viackrát s odstupom najmenej 6 týždňov.
  • Stredne alebo silno zvýšené titre antikardiolipínových protilátok (ACLA) typu IgG alebo IgM zistené
    2 a viackrát s odstupom najmenej 12 týždňov.
  • Stredne alebo silno zvýšené titre protilátok anti-beta-2-glykoproteínu-I typu IgG alebo IgM zistené 
    2 a viackrát s odstupom najmenej 12 týždňov. 

Diagnózu APS môžeme stanoviť, keď pacient spĺňa jedno klinické a jedno laboratórne kritérium.

Nález pozitivity antifosfolipidových protilátok môžeme pozorovať pomerne často. Väčšinou je indukcia tvorby antifosfolipidových protilátok infekčnej etiológie. Kardiolipínový antigén prezentujú napríklad borélie, spirochéty, pneumokoky, treponémy, parazitárne červy, β2-GP-I antigén je prezentovaný napríklad kvasinkou Saccharomyces cerevisiae. APA často nachádzame u vírusových infekcií CMV, EBV, HIV, HAV, HCV, varicella. Typické sú pre niektoré autoimunitné choroby, pri malignitách alebo po niektorých liekoch (fenotiazíny, kontraceptíva, propranolol, interleukín, fenytoín, chinín, chinidín, hydralazín, acebutol, kyselina valproová, streptomycín, penicilín).

Laboratórna diagnostika

Diagnózu APS vylučuje pozitivita APA v trvaní menej ako 12 týždňov alebo viac než 5 rokov, ale bez klinických prejavov.

Protilátky proti ACLA IgA, anti-β2-GP-I IgA, anti-fosfatidyl-serínu, anti-fosfatidyl-glycerolu, anti-fosfatidyl-inozitolu, anti-fosfatidyl-etanolamínu, anti-protrombínu alebo protilátky proti komplexu protrombín/fosfatidyl-serín sú nediagnostické.

Anti-β2-GP-I je protilátka zodpovedná za protrombotický efekt APA svojou afinitou k anexínu V. Jej nález je vysoko špecifický pre APS.

Protilátky anti-β2-GP-I typu IgG sa identifikujú vo dvoch skupinách – s nízkou a s vysokou aviditou. Protilátky s vysokou aviditou majú vyššiu afinitu k solubilnému β2-GP-I, vytvárajú s ním väčšie množstvo komplexov a z tohto komplexu sa ťažšie disociujú. Diagnostické testy by preto mali byť zamerané na detekciu anti-β2-GP-I protilátok s vysokou aviditou.

U pacientov s tromboembolizmom sa potvrdil častý výskyt ACLA, anti-β2-GP-I a anti-PE. Protilátky proti fosfatidyl-etanolamínu sa často vyskytovali izolovane bez prítomnosti ACLA alebo β2-GP-I, preto sa diskutuje o vhodnosti zaradenia anti-PE do spektra diagnostických protilátok APS.

Presadzuje sa nová modifikovaná metóda na identifikáciu antiprotrombínových protilátok proti komplexu protrombínu s fosfatidyl-serínom. Špecificita testu anti-PT/FS je až 98,3 %, senzitivita je 53 %. Test je pozitívny u pacientov s dokázaným LA. Zvýšené hladiny anti-PT/FS sa javia ako rizikový faktor trombózy u APS. Zvažuje sa zaradiť anti-PT/FS protilátky do diagnostických kritérií APS.

Diagnostiku antifosfolipidového syndrómu zabezpečujeme zo séra pacienta rutinne v Centrálnom laboratóriu – ZÁPAD v Bratislave.

Je snaha rozšíriť spektrum diagnostických protilátok APS. Okrem ACLA a anti-β2-GP-I sa ako významné javia aj protilátky proti fosfatidyl-etanolamínu, fosfatidyl-inozitolu, fosfatidyl-serínu a protilátky proti komplexu protrombín/fosfatidyl-serín. Ich prítomnosť je významná hlavne v diagnostike porúch gravidity a fertility.

Laboratórne stanovenie LA je založené na predĺžení testov založených na použití fosfolipidov (APTT, dRVVT) bez korekcie testu po pridaní normálnej plazmy a so skrátením po pridaní nadbytku fosfolipidov. Vylúčené musia byť iné vplyvy, napríklad FVIII inhibítor alebo heparín. 

Klinické formy APS

Okrem klasicky diagnostikovaného antifosfolipidového syndrómu sa môžeme stretnúť aj s formami netypickými.

Pre-antifosfolipidový syndróm

Sú známe prípady pacientov s tromboembolickými príhodami a prechodným výskytom APA. Napríklad kazuistika 30-ročnej ženy v 35. týždni gravidity. Bola hospitalizovaná pre rozvoj hepatopatie. Postupne došlo k rozvoju poruchy zraku s nálezom makulopatie a periflebitídy s podozrením na arteriálnu oklúziu. Pacientka porodila sekciou. Po pôrode MRI obraz zobrazuje centrálnu demyelinizáciu v oblasti ponsu, SM však bola vylúčená. Stav sprevádzala zvýšená hladina imunoglobulínov IgM s pozitivitou protilátok CMV, borélie, ACLA a anti-β2-GPI typu IgM, ktoré po pôrode rýchlo vymizli. Neúplné diagnostické kritériá nedovolili pacientku zaradiť ako APS, stav sa klasifikoval ako pre-APS.

Seronegatívny antifosfolipidový syndróm

O tejto klinickej jednotke sa uvažuje. Zahŕňa pacientov s klinickými prejavmi diagnostickými pre APS a aspoň s dvoma klinickými prejavmi typickými, ale nediagnostickými pre APS, bez dôkazu antifosfolipidových protilátok a LA.

Katastrofický antifosfolipidový syndróm

Stretávajú sa s ním intenzivisti a internisti. Asi 1 % pacientov s APS je ohrozených rozvojom katastrofického APS (CAPS) s potenciálne letálnym priebehom. Ide o multiorgánové zlyhanie na podklade mikroangiopatie u pacientov s diagnostikovaným APS. European forum on Antiphospholipid antibodies v roku 2000 založilo register pacientov s CAPS, kde sa zbierajú dáta klinické, laboratórne a terapeutické. V súčasnosti registruje viac než 300 pacientov. Register je možné voľne prezerať na tejto adrese. V liečbe CAPS sa uplatňuje predovšetkým antitrombotická liečba (LMWH, kumaríny) a imunosupresia – kortikoidy, IVIG, cyklofosfamid, prípadne terapeutická plazmaferéza. Jednotlivé medicínske odbory sa stretávajú s problematikou antifosfolipidového syndrómu s pestrou klinickou symptomatológiou.

Gynekológia a pôrodníctvo

Najčastejšou príčinou predčasnej straty plodu sú anti-fosfolipidové protilátky. Ich prítomnosť je zodpovedná za poruchu angiogenézy endometria, ktorá je zodpovedná za včasnú stratu plodu. Prejaví sa ako spontánny potrat pred 10. týždňom gravidity, missed abortus po 10. týždni gravidity alebo predčasný pôrod pred 34. týždňom gravidity. Typické sú aj prejavy preeklampsie, eklampsie alebo placentárnej insuficiencie. Všeobecne prijaté kritériá insuficiencie placenty sú abnormálne správanie plodu (znížená reaktivita, známky hypoxémie), abnormity prietoku pri Doppler meraní (neprítomný prietok umbilikálnej artérie na konci diastoly), oligohydramnion alebo hmotnosť pod 10. percentil gestačného veku.

APA signifikantne inhibuje angiogenézu ľudských endometriálnych endoteliálnych buniek (HEEC). Testami in vitro a in vivo bol preukázaný pozitívny vplyv LMWH. LMWH blokujú APA sprostredkovanú inhibíciu produkcie VEGF a aktivitu metaloproteáz, rušia APA inhibovanú aktiváciu NFκB proteínu a zabraňujú inhibícii fosforylácie STAT-3 proteínu. Z toho vyplýva, že LMWH sú schopné zabrániť blokovaniu angiogenézy HEEC, čím chránia pred včasnou stratou plodu u pacientok s APS.

Pri sledovaní výskytu APA a vrodených trombofilných faktorov u pacientok s rekurentnou stratou gravidity (FV, FII, MTHFR, PAI-1, PZ a celé spektrum APA) boli signifikantne zvýšené hladiny protilátok proti fosfatidyl-inozitolu (18 %) a fosfatidyl-serínu (22 %). Pozitívna korelácia bola dokázaná u mutácií PAI-1(4G) a u proteínu R255h. Preto sú APA a trombofilné mutácie závažnými rizikovými faktormi v patogenéze tehotenských strát.

Tabuľka č. 1: Indikačné a frekvenčné obmedzenia – antifosfolipidový syndróm
Tabuľka č. 1: Indikačné a frekvenčné obmedzenia – antifosfolipidový syndróm

Preeklampsia je prejavom mikroangiopatie spôsobenej poruchou endotelu a trombocytov a protrombotický stav je spojený so vznikom mikrotrombov, na ktorom sa môžu podieľať APA. V obličkách sa prejavuje proteinúriou, v štítnej žľaze endokrinnou poruchou, v placente poruchami a poškodením plodu a v CNS eklampsiou. Výskyt preeklampsie v období 26. – 34. týždňa je spojený s malígnym priebehom, po 34. týždni býva priebeh benígny. Bola dokázaná signifikantne vyššia hladina ACLA IgG a IgM, anti-fosfatidyl-serínu IgG a anti-fosfatidyl-etanolamínu IgM protilátok.

Kardiológia

Kardiológ by mal myslieť na diagnostiku APS pri poškodení srdcovej chlopne (vegetácie, zhrubnutie, dysfunkcia), pri perikardiálnom výpotku, pri výskyte koronárnej choroby srdca v mladom veku alebo pri prejavoch ventrikulárnej dysfunkcie v dôsledku mikrotrombotizácie myokardu.

Neurológia

Neurologická symptomatológia spojená s možnou tromboembolickou príhodou v spojitosti s APS, má prejavy tranzitórnej mozgovej ischémie, mozgového infarktu, vaskulárnej demencie, ďalej poruchy kognitívnych funkcií, ale aj migrény alebo epilepsie.

Dermatológia

Najčastejším a takmer typickým prejavom APS je livedo reticularis, o ktorom sa uvažuje ako o možnom diagnostickom kritériu APS. Na APS treba myslieť aj pri kožných ulceráciách, pri pseudovaskulitíde, povrchovej tromboflebitíde, gangréne prstov alebo pri subunguálnom krvácaní.

Nefrológia

Príčinou chronického renálneho zlyhania môže byť vaskulopatia malých ciev s chronickou renálnou ischémiou pri APA asociovanej nefropatii.

Hematológia

APA asociovaná trombocytopénia môže byť predmetom diferenciálnej diagnostiky v hematologickej ambulancii. Napriek tomu, že sa trombocytopénia s týmto syndrómom vyskytuje veľmi často, nie je súčasťou klinických kritérií APS, keďže má veľa možných iných príčin.

Hematológ – aj angiológ – sa stretáva aj s diferenciálnou diagnostikou pacientov s idiopatickou trombózou a podozrením na trombofíliu. Predmetom vyšetrenia sa stáva arteriálna, venózna alebo mikrovaskulárna trombóza. Povrchová žilová trombóza 

nie je diagnostická, keďže môže mať často zápalovú etiológiu v teréne varikozít alebo venóznej insuficiencie aj bez APS. Ani v histologickom obraze mikroangiopatií by nemali byť prítomné zápalové zmeny v cievnej stene.

Podľa prítomnosti iných rizikových faktorov tromboembólie radíme pacientov do dvoch podskupín.

1. Pacienti bez rizikových faktorov

2. Pacienti s rizikovými faktormi

  • vek nad 55 rokov u mužov a nad 65 rokov u žien
  • vysoký krvný tlak
  • diabetes mellitus
  • zvýšené hladiny LDL cholesterolu a nízky HDL cholesterol
  • fajčenie
  • rodinná anamnéza predčasnej kardiovaskulárnej choroby
  • BMI > 30 kg/m2
  • mikroalbuminúria
  • GFR < 1 ml/sec.
  • dedičná trombofília
  • perorálna antikoncepcia
  • nefrotický syndróm
  • malígne ochorenie
  • imobilizácia
  • chirurgia
  • trombotické stavy v minulosti

Záver
Antifosfolipidový syndróm je klinická jednotka, ktorá často sprevádza autoimunitné ochorenia, postihuje rôzne orgánové systémy, býva príčinou ohrozenia gravidity a straty plodu a fulminantný priebeh môže ohroziť i život pacienta. Diagnostika nie je ľahká, keďže má pestrú klinickú symptomatológiu postihujúcu rôzne orgánové systémy. Laboratórna diagnostika je závislá od výberu a kvality použitých testov. Laboratórne aj klinické kritériá sú stanovené konsenzom z roku 2006, ale zdá sa, že bude potrebná ich revízia, keďže sa ozrejmujú nové skutočnosti o význame pestrého spektra antifosfolipidových protilátok. 


Použité skratky

APA – antifosfolipidové protilátky; APS – antifosfolipidový syndróm; β2-GP-I – beta-2-glykoproteín-I; ACLA – antikardiolipínové protilátky; LMWH – nízkomolekulový heparín; CAPS – katastrofický antifosfolipidový syndróm; anti-PE – protilátky proti fosfatidyl-etanolamínu; anti-PT/FS – protilátky proti komplexu protrombín/fosfatidyl-serín; LA – lupus antikoagulans; IVF – in vitro fertilizácia; VEGF – vaskulárny endoteliálny rastový faktor; HEEC – human endometrial endotelial cells


Literatúra

  1. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome, Report of an International Workshop, WENDELL A. Wilson, Azzudin E., Gharavi, Takao Koike et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 42, No. 7, July 1999, pp 1309 – 1311
  2. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS), Miyakis S., Lockshin M. D.,T. Atsumi et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 295 – 306
  3. Antifosfolipidový syndróm, Bulíková A., www.thrombosis.cz/sources/guidelines_aps.pdf
  4. Antifosfolipidový syndróm v gynekológii a pôrodníctve, Štefanovič J., Štefanovič I., PRAKTICKÁ GYNEKOLÓGIA, 4, 1997, č. 1, s. 1.4
  5. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T.: Anti-b2-glykoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood. 2003; 102: 2717 – 2723
  6. Gharavi A. E., Pierangeli S. S.: Infections and antiphospholipid antibodies. In Khamashta (Ed): Hughes Syndrome 2000; Springer-Verlag London: 135 – 143
  7. Nochy D., Daugas E., Huong D. L. T. et al.: Kidneyinvolvement in the antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity 2000; 15, 127 – 132
  8. Petri M.: Epidemiology of the antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity 2000; 15:145 – 151
  9. Piette J. CH., Wechsler B., Frances C. et al.: Exclusion criteria for primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1993; 20: 1802 – 1804
Hodnotenie článku

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro