Artritída často začína ako únava, a môže skončiť ankylózou

Prekvapivý poznatok o úlohe membránového proteínu ovplyvňujúceho správanie buniek imunitného systému má šancu nájsť uplatnenie v novom spôsobe liečby autoimunitných zápalov kĺbov a pomáhať tým, ktorým hrozí stuhnutosť kĺbov a strata ich pohyblivosti.

Artritídu si často mýlia s artrózou. Niet sa čo čudovať, obidve ochorenia začínajú na „A“ a v obidvoch prípadoch nás bolia kĺby. Rozdiel je v tom, že pri artróze ide o opotrebovanie chrupky spojené s námahou a vekom a príčinou artritídy je porucha funkcie imunitného systému. S vekom, ani s opotrebovaním chrupiek námahou to nemá nič spoločné. Dnešný článok o artritíde bude teda o imunitnom systéme, jeho bunkách a o tom, akými pokynmi sa riadia v mieste zápalu.

Pomýlený imunitný systém, ktorý si svoju zlosť vybíja na vlastnom tele, je pomerne častou realitou a v prípade artritídy ide o celé jedno percento populácie. Súčasná klasická liečba spočíva v potláčaní zápalu nesteroidnými antireumatikami alebo v krotení agresie imunitných buniek dvojsečnými kortikoidmi. Ani to však mnohých chorých neochráni pred ich pohybovou nemohúcnosťou.

Sanja Arandjelovic, prvá autorka publikácie. University of Virginia School of Medicine Charlottesville, Virgínia
Určitú nádej pre chorých na artritídu teraz prináša tím americko-škótsko-belgických výskumníkov. Nový prístup k liečbe ochorenia opísali v článku vo vedeckom časopise Nature Immunology. Z názvu časopisu určeného imunológom vyplýva, že objav sa týka čítania odkazov, ktoré si bunky píšu na svoju povrchovú membránu. A keďže si svoje značky zapisujú a čítajú pomocou proteínov, tak sa zároveň týka aj génov zapísaných v DNA, podľa ktorých si bunky syntetizujú proteíny.
Kodi S. Ravichandran, vedúci skupiny. University of Virginia School of Medicine Charlottesville, Virgínia

Výskumníci sa už dlho snažia objaviť lepší spôsob liečby artritídy, ako je ten existujúci, ktorý je z hľadiska cieleného zásahu presný asi ako delostrelectvo v časoch Jána Žižku z Trocnova. Populačné štúdie identifikovali miesta v DNA, ktoré u ľudí spôsobujú náchylnosť na ochorenie. Takýchto lokalít, jednonukleotidových polymorfizmov (single-nucleotide polymorphism, SNP), je známych niekoľko a nachádzajú sa v oblastiach, ktoré nič nekódujú. Kauzalita u nich ale nie je veľmi evidentná, a tak v snahe lepšie porozumieť faktorom, ktoré k ochoreniu prispievajú, sa Američanka Sanja Arandjelovicová venovala artróze z pohľadu bunkovej smrti. Spoločným menovateľom postihnutých kĺbov je totiž zápal, pri ktorom bunky hromadne hynú. V synoviálnej kĺbovej tekutine sa potom pri artritíde vyskytuje množstvo buniek, ktoré si samy ordinujú riadenú smrť (apoptózu). Logicky si predstavíme, že takých buniek sa treba zbaviť čo najskôr. Napríklad preto, že tieto „samovrahyne“ predstavujú riziko aj svojimi pozostatkami (bunkovým detritom). Týmito dobre prístupnými antigénmi by totiž mohli provokovať imunitný systém k vyššiemu výkonu. Podporené množenie sa bielych krviniek a ich smerovanie do kĺbu by zápal len zhoršovalo. Vedci sa domnievajú, že práve takéto „perpetuum mobile“ spôsobuje, že sa z akútneho zápalu často vyvinie artritída chronická. Pre liečbu tak vzniká ťažké rozhodnutie – utlmiť zápal podporou apop­tózy alebo ju radšej zablokovať?

Molekula ľudského proteínu ELMO1
Na svoje experimenty vedci s obľubou používajú hlodavce. Údajne sa s nimi pracuje lepšie ako s ľuďmi, a tak vďaka spolupráci s myšami dnes už napríklad vieme, že bunky so samovražednými úmyslami začnú na svoj povrch vytláčať značky, ktoré iným bunkám, t. j. tým, ktorých náplňou práce je veľké upratovanie (fagocyty), signalizujú správu, ktorá znie: „Zhltni ma!“. Požierajúcim fagocytom (neutrofilom a makrofágom) tieto popravy neprinášajú pôžitok z jedla, ale je to pre ne náročná činnosť. Ihneď ako ich čítacie zariadenie (receptor) zachytí zmienený signál, spúšťa program, ktorým pozmení svoju membránu. To preto, aby bol fagocyt schopný pripútať sa k svojej obeti novovytvorenými štruktúrami na svojom povrchu a aby mohli nastúpiť čaty demolačných enzýmov. Hoci ide o likvidáciu buniek na to ochotných, nie je to ani jednoduché, ani energeticky lacné. A to sme ešte úplne vynechali zložitosť, s akou si imunitný systém overuje, či nejde len o nejaký žart a dielo parazita. Aj to treba kontrolovať, pretože tak, ako medzi ľuďmi, aj medzi mikróbmi sa objavia prešibané jedince, ktoré sa snažia z oslabenia toho druhého profitovať. Ale to už je iná záležitosť a tej sa dnes nevenujeme.

Jednu z tých lepšie preskúmaných cytoplazmatických signalizačných dráh bielych krviniek si vedci pomenovali: ELMO-DOCK-Rac. Funkciu akéhosi relé v nej vykonáva proteínový komplex ovládajúci zámenu nukleovej bázy (guanínu). Ak si jeho úlohu zjednodušíme, tak pomocou neho fagocyt ovláda svoje „svaly“ (aktínové vlákna) na svojej bunkovej „kostre“ (cytoskelete). Umožňuje mu to nadobúdať tvary, ktoré potrebuje, aby nešťastnú bunku, ktorá sa mu ponúka, mohol „prehltnúť“. Štúdiu uvedenej dráhy sa venoval tím, ktorého ideovým vedúcim je Kodi Ravichandran a najväčšiu pracovnú zásluhu na výsledku má Sanja Arandjelovic. Zámerom výskumníkov bolo v prvom rade lepšie porozumieť signalizácii medzi bunkami páchajúcimi apoptózu a ich odstraňovačmi. Až následne, ak by im to poznatky umožnili, začať uvažovať o tlmení artritídy. Zámer sa vydaril, len v trochu inom poradí, než plánovali.

Syntézu proteínu ELMO1 má na starosti gén s rovnakým názvom, ktorý sídli na 7. chromozóme. Chorých s artritídou bude jeho utlmenie liečiť.

Pokusy sa uskutočňovali na modifikovaných myšiach. Výskumníci ich pripravili o schopnosť tvoriť proteín (ELMO1). Chýbal im teda gén na tvorbu dôležitého signalizačného proteínu. Výsledkom boli myši, ktorých „poškodené“ fagocyty (bez antény) neboli schopné správne čítať odkazy od iných buniek. Je asi zbytočné dodávať, že im mutácia zhoršila schopnosť upratovať neporiadok samovrahýň. Podľa všetkých predpokladov mala u takto hendikepovaných jedincov rýchlejšie nastať artritída a súčasne mal byť priebeh ochorenia ťažší. O možnosti takéhoto vývoja svedčili aj poznatky z pokusov v prípade iných chorôb, keď o uzdravení tiež rozhoduje správne uskutočnený nábor a smerovanie imunitných buniek určených na „špinavú prácu“ v mieste zápalu. Stalo sa však niečo nepredvídané. Strata signalizačného proteínu myšiam ich artritídový osud uľahčovala. Vedci tak zistili niečo, na čo mali v úmysle prísť až po lepšom porozumení procesov vedúcich k artritíde. A že na to prišli už teraz, ich údajne vôbec netrápi.

Záver

Proteín ELMO1 zohráva na povrchu imunitných buniek rolu antény, ktorá číta odkazy od buniek, ktoré sa rozhodli v zápalovom ložisku uskutočniť apoptózu. Uvedený proteín nie je len povrchovou štruktúrou (anténou), ale má aj druhý koniec, ktorý zasahuje do cytoplazmy, kde spúšťa príslušný sled dejov vedúcich k fagocytóze. Vypnutie génu na tvorbu tohto proteínu u myší artritídu nezhoršilo, ba práve naopak. Prekvapenie je predzvesťou nových spôsobov liečby artritídy aj u človeka. Či už pôjde o cielené tlmenie génu alebo o znefunkčnenie jeho produktu (antény) protilátkou, obidva spôsoby by mali ovplyvniť proces nazývaný chemotaxia, a tým aj migráciu neutrofilov a priebeh zápalu. Nemenej dôležitým poznatkom je, že zablokovanie génu pre proteín ELMO1 vôbec neznížilo myšiam ich odolnosť voči bakteriálnej infekcii. Aj preto má nový poznatok šancu čoskoro nájsť uplatnenie v klinickej praxi a skvalitňovať život miliónom pacientov.


Literatúra

  1. Sanja Arandjelovic a kol.: A noncanonical role for the engulfment gene ELMO1 in neutrophils that promotes inflammatory arthritis, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-018-0293-x
Hodnotenie článku

inVitro 2/2019

Adynamia, slabosť a únava

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2019 Adynamia, slabosť a únava. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro