Aterogénna vs. neaterogénna dyslipoproteinémia

Ako sa správne orientovať v zložitom „svete” lipoproteínov? Autori článku Stanislav Oravec, Ľudovít Gašpar, Marek Kučera a Peter Sabaka z II. Internej kliniky LFUK – UNB Bratislava nám prezradia viac o jednotlivých výskumných metódach, správnej identifikácií entít a diagnostických fenoménoch.

Začiatkom nového milénia sa vykryštalizovala nová výskumná platforma: identifikovanie a kvantifikovanie takých lipoproteínových entít v lipoproteínovom spektre plazmy, ktorých prítomnosť v relevantných množstvách poškodzuje endotelové bunky, navodzuje dysfunkciu endotélia a rozbieha proces degeneratívnych zmien v cieve. Dôsledkom tohto procesu je vznik ateromatóznych cievnych plakov. Hovoríme o aterogénnych lipoproteínoch. Ich početné zastúpenie v plazme charakterizuje lipoproteínového spektrum fenotyp B. V ňom majú malé denzné lipoproteíny nízkej hustoty (mdLDL) bohaté zastúpenie a spoluúčastnia sa pri vzniku ischemického poškodenia artérií. Ak sú aterogénne lipoproteíny zastúpené v lipoproteínovom spektre séra v malom množstve, vytvára sa obraz neaterogénneho lipoproteínového profilu fenotyp A. (1)

K identifikácii aterogénnych lipoproteínov bolo vyvinutých viacero metód (gradientová gélová elektroforéza, ultracentrifugácia, magnetická rezonančná spektroskopia), avšak vzhľadom na technické a finančné možnosti, na neprimerane dlhú dobu analýz a vysoké prevádzkové náklady sa tieto metódy využívaju predovšetkým v základnom výskume. Pre rutinné rozšírenie identifikácie aterogénnych lipoproteínových entít, jednoduché metodické postupy chýbali a možnosti ich rozšírenia v dennej laboratórnej praxi ostali obmedzené.

Míľnikom v rutinnej laboratórnej analýze a využití v diagnostike porúch metabolizmu lipoproteínov sa stala elektroforetická metóda delenia lipoproteínov na polyakrylamidovom géli ( PAG ), systémom Lipoprint LDL. (2) Umožňuje analyzovať 12 lipoproteínových entít:

  • VLDL – lipoproteíny veľmi nízkej hustoty
  • IDL 1 – 3 – subfrakcie 1 – 3 lipoproteínov intermediárnej hustoty
  • LDL 1 – 7 – subfrakcie 1 – 7 lipoproteínov nízkej hustoty a
  • HDL – lipoproteíny vysokej hustoty

Metóda delenia lipoproteínov na PAG identifikuje aterogénne a neaterogénne lipoproteínové entity a určuje aterogénne vs. neaterogénne lipoproteínové spektrum. Fenotyp B vs. fenotyp A.

Aterogénne lipoproteínové spektrá sa vyznačujú bohatým zastúpením aterogénnych lipoproteínov: veľmi nízkej hustoty (VLDL), intermediárnej hustoty IDL1 a IDL2 , a predovšetkým prítomnosťou malých denzných lipoproteínov nízkej hustoty  tzv. „malých denzných LDL“. Ide o silne aterogénne LDL subpopulácie, ktoré vytvárajú frakcie LDL 3 – 7. Ako už ich názov informuje, sú menšie, ich priemer je menší než 26,5 nm, resp. 265 Angströmov a flotujú v hustotnom rozmedzí d=1,048 – 1,065 g/ml, t.j. vyššom než  LDL1, LDL2. Na deliacom polyakrylamidovom géli ich identifikujeme ako jemné pásy na anodickej strane gélu, hneď za HDL, ktoré migrujú na čele delených lipoproteínov.

Malé denzné LDL sú viac aterogénne pre (3, 4):

  • znížené rozpoznávanie LDL-receptormi (konfiguračné zmeny A po B ) →
  • zvýšená pohotovosť k oxidácii a acetylácii →
  • Oxid-LDL
    – uvoľňovanie pro-zápalových cytokínov
    – apoptóza svalových buniek
  • Oxid-LDL
    – uvoľňovanie metaloproteináz 
    – odbúravanie kolagénu
  • Oxid-LDL
    – zvýšená pohotovosť k vychytávaniu makrofágami (scavenger-receptory)
    – stimulácia tvorby penových buniek
  • ľahšie vnikanie do subendotheliálneho priestoru a vytváranie cholesterolových depozít

Zásadným prínosom elektroforetickej metódy identifikovania aterogénnych a neaterogénnych lipoproteínov je identifikovanie štyroch základných typov v lipoproteínovom profile:

Typ 1 Neaterogénna normolipémia
Typ 2 Neaterogénna hyperlipoproteinémia
Typ 3 Aterogénna normolipémia
Typ 4 Aterogénna hyperlipoproteinémia

Najčastejšie zastúpené lipoproteínové konštelácie

Typ 1 a Typ 4 charakterizujú bežné a najčastejšie zastúpené lipoproteínové konštelácie:

  1. normolipémiu, ako optimálnu (neaterogénnu) lipoproteínovú konšteláciu, ktorá ganantuje intaktnosť endotelovej homeostázy a
  2. hyperlipoproteinémiu (aterogénnu), ktorá poškodzuje homeostázu endotélia a urýchľuje proces aterogenézy v artériách, vyúsťujúci do cievnej príhody v koronárnom riečisku v srdci, v cievach mozgu, alebo aterosklerotickej oklúzie periférnych artérií.

→ (Typ 1, Obr. 1)

Obr. 1

Neaterogénna hyperlipoproteinémia

Nová analytická metóda identifikuje novú diagnostickú jednotku Typ 2 lipoproteínového spektra, t.j. Neaterogénnu hyperlipoproteinémiu. Ide o osoby so zvýšenými hodnotami LDL cholesterolu v subfrakciách LDL 1 a LDL2. Zvýšená koncentrácia LDL1 a LDL2 nie je spojená s výraznymi degeneratívnymi zmenami v koronárnych a mozgových artériách. Tieto osoby vyžadujú individuálny liečebný režim, s dôrazom na dietetický a pohybový režim, kde radikálne znižovanie koncentrácie celkového cholesterolu nie je bezpodmienečne nutné. (5)

→ (Typ 2, Obr. 2)

Obr. 2

Aterogénna normolipémia

Taktiež aterogénna normolipémia, Typ 3 lipoproteínového spektra, je novým diagnostickým fenoménom. Stretávame sa s ňou u pacientov liečených hypolipemikami, kde farmakologicky docielime zníženie koncentrácie celkového cholesterolu, ale aterogénne, predovsetkým malé denzné LDL pretrvávajú v plazme. Druhú skupinu s aterogénnou normolipémiou tvorí malá skupina mladých normolipemikov s pozitívnou rodinnou anamnézou výskytu infarktu myokardu a náhlej mozgovej príhody u starších členov rodiny.

Osoby s aterogénnou normolipémiou predstavujú rizikové osoby, ktoré je potrebné cielene vyhľadávať v rodinách s pozitívnou rodinnou anamnézou výskytu náhlych kardiovaskulárnych a mozgovo-cievnych príhod, ale aj medzi liečenými hyperlipoproteinemikmi. Ak títo pacienti nie sú nastavení na optimálnu hypolipemickú liečbu, pod ktorou treba rozumieť docielenie neaterogénnej normolipémie, t.j. Typ 1 v lipoproteínovom spektre, dá sa predpokladať, že títo rizikoví pacienti dostanú cievnu príhodu, alebo dôjde k recidíve novej cievnej príhody. Zatiaľ sa len nevie, či v relevantnom, alebo v irelevantnom počte. (5)

→ (Typ 3,  Obr. 3)

Obr. 3


Literatúra:

  1. Van J, Pan J, Arthur CM et al. “Atherogenic lipid phenotype in a general group of subjects”. Arch Pathol Lab Medicine 2007; 131: 1679-85
  2. Hoefner DM, Hodel SD, O’Brien JF et al. “Development of a rapid quantitative method for LDL subfraction with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL system.” Clin Chem 2001; 472: 266 -274
  3. Berneis KK, Krauss RM. “Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity”. J Lipid Res 2002; 43: 1363-79
  4. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. “Small dense LDL lipoprotein partricles as a predictor of the risk ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study.” Circulation 1997; 276: 875-881
  5. Oravec S, Mikl J, Gruber K, Dostal E. “A Non-Atherogenbic and Atherogenic Lipoprotein Profile in Individuals with Dyslipoproteinemia”. In: Lipoproteins, Role in Health and Diseases, Chapter 4, eds. Saša Frank, Gerhard Kostner, InTech, Rijeka Croatia, 2012; 73-94
Hodnotenie článku

inVitro 1/2013

Laboratórium špeciálnych metód

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2013 Laboratórium špeciálnych metód. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro