Bazocelulárny karcinóm

Bazocelulárny karcinóm (BCC, bazalióm) je najčastejší nádor v bielej populácii. Tvorí až 80 % nemelanómových kožných nádorov. Frekventovaný je najmä v populácii nad 60 rokov, avšak v ostatných dekádach pozorujeme vzostup incidencie v mladších vekových skupinách (1).

Úvod

Výskyt bazaliómu v bielej populácii je 18 – 40 % (2). V súvislosti so starnutím populácie bude mať BCC pravdepodobne vyššiu incidenciu než všetky iné nádory spolu (3). Je typický pomalým expanzívnym rastom, metastázuje výnimočne. Napriek nízkemu metastatickému potenciálu sa môže správať lokálne agresívne s inváziou okolitých tkanív, vedúcou k ich zohyzdeniu alebo funkčnému poškodeniu (Obrázok č. 1).

Etiopatogenéza

Obrázok č. 1: Deštruktívny terebrujúci bazocelulárny karcinóm
Predilekčný výskyt na miestach exponovaných slnku svedčí o úlohe UV žiarenia v patogenéze. Zvlášť pásmo UVB (290 – 320 nm) spôsobuje mutácie tumor-supresorových génov. Vplyv UV žiarenia sa však neuplatňuje až tak jednoznačne ako u spinocelulárnych karcinómov. Podobným mechanizmom pôsobia aj iné faktory, ako ionizujúce žiarenie, soli arzénu, polyaromatické hydrokarbonáty, PUVA a imunosupresia (4, 5).

Genetické faktory môžu tiež spolupôsobiť v patogenéze BCC, čoho dôkazom sú syndrómy asociované s výskytom početných BCC ako Bazexov syndróm alebo takzvaná bazocelulárna névomatóza – Gorlinov-Goltzov syndróm. Ide o vzácne autozomálne dominantne dedičné ochorenie prejavujúce sa početnými bazaliómami, inými nádormi a vrodenými defektami. Práve tento syndróm pomohol objasniť molekulárnu podstatu ochorenia.

Etiopatogenetickou podstatou je takzvaný dvojkrokový model karcinogenézy. Prvým krokom je vrodená mutácia tumor-supresorového génu, ktorá sama ešte nie je schopná indukovať kancerogenézu. Druhým krokom je sporadická environmentálna mutácia ďalšieho génu, pričom dochádza k fenoménu nazývanému strata heterozygozity. Dotknutým regulačným génom je v tomto prípade „patched“ (PCTH) na chromozóme 9q22. 3. Fyziologickou úlohou tohto génu je regulácia intracelulárnej signálnej cesty „hedgehog“, jedného z kľúčových regulátorov bunkovej proliferácie v procese embryogenézy. Predpokladá sa, že inaktivácia génu PCTH je nevyhnutným krokom ku vzniku BCC. Strata heterozygozity je opisovaná u 12 – 69 % sporadických bazaliómov (6, 7, 8) (Obrázok č. 2).

Obrázok č. 2: Za fyziologických okolností proteín PTCH inhibuje funkciu SMO. Následkom mutácie príslušného génu je aktivácia tejto signálnej cesty, ktorá vedie k permanentnej stimulácii zodpovednej za aktiváciu proliferácie bunky prostredníctvom intracelulárnych transkripčných faktorov. 85 % mutácií postihuje gén pre PTCH, 10 % pre SMO a vzácnejšie pre iné gény.

Pôvod nádorových buniek nie je úplne objasnený. Kedysi sa uvádzalo, že pochádzajú z bazálnej vrstvy epidermis (odtiaľ názov bazalióm). Imunohistochemické a elektrónmikroskopické metódy dali tieto bunky do vzťahu k nediferencovaným epitelovým bunkám vlasových folikulov v katagénnej fáze vlasového cyklu. Charakteristickým histologickým obrazom BCC sú cylindrické bunky s veľkým jadrom, s atypiami pripomínajúce bunky bazálnej vrstvy epidermis na periférii s tendenciou k palisádovému usporiadaniu. Podľa architektonického usporiadania rozoznávame tieto typy: nodulárny (tvorí asi 50 % bazaliómov), morfeaformný, pigmentovaný, cystický, infiltratívny a superficiálny. Niektoré typy sú znázornené na Obrázku č. 3. Jeden bazalióm môže mať viacero rastových charakteristík (9).

Obrázok č. 3: Príklady jednotlivých histologických typov bazocelulárnych karcinómov. A. nodulárny s exulceráciou, B. fibroepitelový, C. trichoepitelový a D. morfeaformný (foto: MUDr. J. Menšíková)

Klinicky rozlišujeme tieto morfologické typy bazaliómov (Obrázok č. 4):

  • superficiálny/pagetoidný (sBCC),
  • nodulárny,
  • morfeaformný/sklerodermiformný,
  • pigmentovaný,
  • vegetujúci.

Ktorýkoľvek typ môže exulcerovať.

Obrázok č. 4: Klinické varianty bazaliómov: A. superficiálny, B. nodulárny, C. morfeaformný, D. pigmentovaný, E. vegetujúci

Dermatoskopia pomáha pri diagnostických rozpakoch oddiferencovať iné tumory ako melanóm alebo spinalióm. Dermatoskopickými charakteristikami bazaliómov sú modrošedé globuly a ovoidné hniezda, fenomén javorového listu na periférii, bicyklové spitze, arborizujúce abnormálne vetvené angiektázie a ulcerácia (Obrázok č. 5).

Obrázok č. 5: Superficiálny bazalióm a jeho dermatoskopický obraz: fenomén javorového listu na periférii, modrošedé globuly, abnormálne vetvené angiektázie a exulcerácia v centre.

Liečba

Pri voľbe liečebného postupu treba zohľadniť histologický typ, veľkosť lézie, lokalizáciu tumoru, absolvovanú predchádzajúcu liečbu, vek, fototyp, celkový zdravotný stav a predpokladaný kozmetický výsledok.

Medzi preventívne opatrenia patrí, podobne ako u ostatných nádorov kože, ochrana pred UV žiarením. Ukazuje sa, že systémové podávanie vitamínu D3 by mohlo pôsobiť preventívne (10). Cieľom terapie je v optimálnom prípade kompletné odstránenie tumoru bez recidívy. Riziko recidív zvyšujú niektoré histologické znaky (charakter infiltrácie, skleróza, multifokalita), centrofaciálna lokalizácia, lokalizácia na ušnici a v kapilíciu, veľkosť tumoru nad 6 mm a anamnéza predchádzajúceho bazaliómu (1, 11).

Liečbu možno rozdeliť na:

  • chirurgickú (excízia, Mohsova mikrografická chirurgia, kryoterapia, kyretáž a kauterizácia a CO2 laser),
  • nechirurgickú (lokálna terapia imiquimodom, 5-fluorouracilom, fotodynamická terapia a rádioterapia) (1, 12).

Chirurgické riešenie sa preferuje pri ohraničených, neinfiltrujúcich bazaliómoch. Výhodou je, že umožňuje histologickú verifikáciu. Nekompletné excízie sa vyskytujú u 5 – 17 % operovaných. Nekompletne excidované infiltratívne a mikronodulárne BCC recidivujú až v 33 – 39 % prípadov. Nevýhodami sú strata tkaniva, bolesť, jazvenie, doba hojenia 3 – 6 týždňov a riziko infekcie (14).

Kryoterapia sa odporúča iba na drobné bazaliómy. Riziko recidív sa pohybuje od 7,5 do 16 %. Nevýhodami sú nemožnosť histologickej verifikácie, riziko jazvenia a hyperpigmentácie (1, 12, 14).

Rádioterapia je indikovaná iba u inoperabilných a expanzívne rastúcich BCC. Nevýhodami sú riziko rádio­der­matitídy, alopécie a sekundárne kožné malignity (13).

Fotodynamická terapia (PDT) využíva lokálnu aplikáciu fotosenzibilizátora, najčastejšie kyselinu aminolevulovú, respektíve metylaminolevulát. V excitovanom stave fotosenzibilizátor produkuje kyslíkové radikály, ktoré poškodzujú nádorové tkanivo. Výhodou tejto metódy je selektivita pre nádorové tkanivo. V ostatnom období je využívaná aj fotodynamická terapia denným svetlom.

Imiquimod priniesol v prvej dekáde tohto storočia nový mechanizmus účinku. Jeho duálny mechanizmus spočíva v imunostimulácii vrodenej aj získanej imunity a indukcii apoptózy nádorových buniek. Krátkodobý účinok sa vysvetľuje práve apoptózou a dlhodobý imunomodulačnými mechanizmami. Imiquimod v dávkovaní 5-krát týždenne po dobu 6 týždňov dosiahol histologické vyliečenie superficiálnych BCC u 82 % pacientov (15, 16). Efekt imiquimodu v aplikácii 7-krát týždenne počas 6 týždňov pretrvával po roku u viac než 93 % pacientov (17).

Obrázok č. 6: Početné superficiálne bazocelulárne karcinómy u pacienta s Gorlinovým-Goltzovým syndrómom pred liečbou vismodegibom v októbri 2013 a pretrvávajúce kompletné vymiznutie lézií v máji 2017. Je prítomná alopécia indukovaná liekom (27).
Vymiznutie lézií na chrbte pacienta pretrvávajúce počas celej dĺžky terapie.
Vismodegib je systémový perorálny inhibítor signálnej cesty Hedgehog, registrovaný v EÚ na liečbu početných a rekurentných bazaliómov a Gorlinovho-Goltzovho syndrómu (18, 19). Klinická štúdia dokázala regresiu tumorov u 18 z 33 pacientov s metastázujúcim, respektíve lokálne agresívnym BCC (20). Špecifikom vismodegibu je inhibícia proliferácie buniek bez ovplyvnenia apoptózy. Ďalšia štúdia uvádza 30-percentnú odpoveď u pacientov s metastatickým BCC a 43-percentnú odpoveď u pacientov s lokálne agresívnym BCC (19). Pomerne povzbudivé účinky vismodegibu sú limitované výskytom nežiaducich účinkov: dysgeuzia, svalové kŕče, alopécia, úbytok hmotnosti, únava, nauzea, bolesti hlavy, hnačka, bolesti chrbta a hypertenzia. Môžu sa vyskytnúť keratoakantómy, cholestáza a trichodysplasia spinulosa (23, 24). Kvôli teratogénnemu efektu preparátu sa vyžaduje antikoncepcia žien počas liečby a 7 mesiacov po jej ukončení, taktiež je odporúčané používanie spermicídnych kondómov u liečených mužov. Limitáciou liečby vismodegibom je aj potenciálny vznik rezistencie v dôsledku indukcie novej mutácie génu pre SMO (25). Nezanedbateľným faktorom s ohľadom na dlhodobú liečbu je aj vysoká cena lieku. Nedávno publikovaná práca Dréno a spol. uvádza dobrú účinnosť podávania vismodegibu v intermitentnom režime. Ukazuje sa, že intermitentné podávanie neznižuje účinnosť liečby, navyše môže zmierňovať nežiaduce účinky a znižovať celkové finančné náklady na liečbu (22). Zatiaľ neregistrovaným liekom s analogickým mechanizmom účinku je aj sonidegib (26).

Záver

Napriek skutočnosti, že bazocelulárny karcinóm je nádorom s nízkym metastatickým potenciálom, ostáva liečebnou výzvou pre dermatológov, plastických chirurgov, či klinických a radiačných onkológov. Je najčastejším kožným nádorom so stúpajúcou incidenciou. Včasná diagnostika a liečba sú rozhodujúcimi faktormi úspešného manažmentu ochorenia. Súčasné možnosti liečby umožňujú efektívnu terapiu bazaliómov prispôsobenú individuálnym potrebám pacienta. Vývoj nových molekúl je prísľubom do budúcnosti.


Literatúra

  1. Kuijpers DI, Thissen MR, Neumann MH.: Basal cell carcinoma: treatment options and prognosis, a scientific approach to a common malignancy. Am J Clin Dermatol 3, 2002, 247–259
  2. Miller DL, Weinstock MA.:. Nonmelanoma skin cancer in the United States: incidence. J Am Acad Dermatol. 30, 1994, 774-8.
  3. Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol 146, 2002, 1–6
  4. Alhmahroos M., Kurban K.: Ultraviolet carcinogenesis in non melanoma skin cancer. Part I. stránka www.medscape.com/viewarticle/467067
  5. Alhmahroos M., Kurban K.: Ultraviolet carcinogenesis in non melanoma skin cancer. Part II. www.medscape.com/viewarticle/475333
  6. Athar M, Li C, Kim AL, et al. Sonic hedgehog signaling in basal cell nevus syndrome. Cancer Res 74, 2014, 4967–75.
  7. Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54.
  8. Smith MJ, Beetz C, Williams SG, et al. Germline mutations in SUFU cause Gorlin syndrome-associated childhood medulloblastoma and redefine the risk associated with PTCH1 mutations. J Clin Oncol 32, 2014, 4155–61.
  9. Bowers B., Basset-Séguin N., Colver G., Finlay AY., Neumann M., Ulri.,Sterry W. Gudelie for the management of Basal Cell Carcinoma. Cs Dermatol 81, suppl 2, 2006, 1-11
  10. Bijlsma MF., Roelink H.: Skin-Derived Vitamin D3 Protects against Basal Cell Carcinoma. J Invest Dermatol 137, 2017, 2469e2471
  11. Preston DS., Stern RS. Nonmelanoma cancers of the skin. N Engl J Med. 327, 1992, 1649-62.
  12. Rowe DE. Comparison of treatment modalities for basal cell carcinoma. Clin Dermatol 13, 1995, 617-620.
  13. Aasi SZ., Leffel DJ: Cancer of the Skin. In: DeVita, Vincent T, Hellman, Samuel and Rosenberg, Steven A Cancer, principles & practice of oncology (7th ed). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
  14. Schmook T, Stockfleth E. Current treatment patterns in non-melanoma cancer across Europe. J Dermatol Treat 14, 2003, 3-10.
  15. Vatve M. Ortonne JP, Birch‐Machin MA, Gupta G. Management of field change in actinic keratosis. Br J Dermatol 157, 2007, (Suppl 2), 21–24.
  16. Geisse J., Caro I., Lindholm J., et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol 50, 2004, 722–733
  17. Gebauer K, Quirk C, De ‘ Ambrosis B et al. Efficacy by clinical evaluation of imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal ell carcinoma. Poster presented at AAD 62nd Annual Meeting, Washington DC, 7-9 Feb 2004.
  18. Chang AL, Solomon JA, Hainsworth JD, et al. Expanded access study of patients with advanced basal cell carcinoma treated with the Hedgehog pathway inhibitor, vismodegib. J Am Acad Dermatol 70, 2014, 60–69.
  19. Von Hoff DD., LoRusso PM., Rudin CM, et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 361, 2009, 1164–72.
  20. Tang JY, Mackay-Wiggan JM, Aszterbaum M, et al. Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med 366, 2012, 2180–8.
  21. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 366, 2012, 2171–9.
  22. Dréno B, Kunstfeld R, Hauschild A, et al. Two intermittent vismodegib dosing regimens in patients with multiple basal-cell carcinomas (MIKIE): a randomised, regimen--controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncology 18, 2017, 404–12.
  23. Ash MM, Jolly PS. Cholestatic hepatic injury associated with vismodegib, aspirin, and naproxen use: a case study and review of vismodegib safety. Int J Dermatol 54, 2015, 370–4.
  24. Richey JD, Graham TA, Katona T, Travers JB. Development of trichodysplasia spinulosa: case report of a patient with Gorlin syndrome treated with vismodegib. JAMA Dermatol 150, 2014, 1016–18.
  25. Yauch RL, Dijkgraaf GJ, Alicke B et al. Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science 326, 2009; 572–4
  26. Zhu GA, Li AS, Chang AL. Patient with Gorlin syndrome and metastatic basal cell carcinoma refractory to smoothened inhibitors. JAMA Dermatol 150, 2014, 877–9.
  27. Urbanček S.: Liečba Gorlinovho syndrómu vismodegibom. Farmakoterapia 2017, 20-23
Hodnotenie článku

inVitro 2/2018

Dermatovenerológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2018 Dermatovenerológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro