Castlemanova choroba

Castlemanova choroba (CD) je vzácne neklonálne lymfoproliferatívne ochorenie s neznámou patogenézou a niekoľkými klinickými a histomorfologickými variantmi. Presná prevalencia a incidencia CD nie je známa, ročná incidencia v USA dosahuje 2,1/100 000 osôb. Asi u 10 % pacientov sa vyskytuje jej multicentrická forma (MCD), ktorá je agresívnym, relabujúcim ochorením s generalizovanou lymfadenopatiou a so systémovými príznakmi, často sprevádzaná imunodeficitmi. Aj keď ide o nenádorové ochorenie, prognóza MCD je bez liečby zlá, preto je nutné na Castlemanovu chorobu myslieť v diferenciálnej diagnostike lokalizovanej a najmä generalizovanej lymfadenopatie.

Úvod

Castlemanova choroba (CD) je vzácne neklonálne lymfoproliferatívne ochorenie s 2 klinickými podtypmi (unicentrická – UCD a multicentrická – MCD), resp. s 3 imunologickými podtypmi (unicentrická, HHV-8 asociovaná multicentrická a HHV-8 negatívna/idiopatická multicentrická forma MCD). Pri CD sú opísané 3 histomorfologické typy (hyalínovo­‑vaskulárny, resp. hypervaskulárny, plazmocelulárny a zmiešaný).

Tri imunologické podtypy sa vyskytujú u jedincov všetkých vekových skupín, vrátane detí, a vykazujú v mikroskope podobný vzhľad lymfatickej uzliny (LU). Dr. Benjamin Castleman prvýkrát opísal známky ochorenia na nálezoch v uzlinách v 50. rokoch minulého storočia. Odhaduje sa, že každý rok sa v Spojených štátoch diagnostikuje 6 500 až 7 700 nových prípadov, z nich asi 1 000 patrí k multicentrickej CD spojenej s HHV-8 (MCD asociovaná s HHV-8) a 1 000 sú HHV-8-negatívne formy, tzv. iMCD.

UCD je častejšia u žien a mladších ľudí. MCD spojená s HHV-8 je bežnejšia u mužov a ľudí s infekciou HIV. HHV-8-negatívna/idiopatická MCD sa o niečo častejšie vyskytuje u mužov, nie sú známe rizikové faktory, ktoré ju vyvolávajú.

Etiológia

Etiológia sa líši podľa podtypu Castlemanovej choroby (CD).

1. Etiológia unicentrickej Castlemanovej choroby (UCD) nie je známa. Časť prípadov je spôsobená somatickými mutáciami v populácii monoklonálnych buniek, pravdepodobne stromálnych buniek LU. Vznik UCD môže byť spôsobený zvýšenou produkciou interleukínu-6 (IL-6) v dôsledku nadmerných reaktívnych zmien, ktoré možno vidieť ako odpoveď na normálne antigénové stimuly. IL-6 produkujú bunky LU a ten pomáha koordinovať imunitnú odpoveď na infekciu. Zvýšená produkcia IL-6 spôsobuje zmnoženie lymfatických buniek, čo vedie k príznakom a symptómom UCD.

2A. Pri MCD asociovanej s HHV-8 je aktívna infekcia HHV-8 dobre známym etiologickým faktorom. HHV-8 je herpesvírus podobný vírusu Epstein­‑Barrovej (EBV). Vírus HHV-8 je patologicky zodpovedný za všetky príznaky ochorenia, infekcia HHV-8 vedie k nadmernej tvorbe zápalových cytokínov. MCD spojená s HHV-8 sa často vyskytuje u jedincov s oslabenou imunitou, ako sú pacienti s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). Títo pacienti majú zvýšené riziko rozvoja Kaposiho sarkómu, non­‑Hodgkinovho a Hodgkinovho lymfómu.

2B. Etiológia HHV-8-negatívnej/idiopatickej MCD (iMCD) nie je známa. Heterogenita a klinické a patologické abnormality prekrývajúce sa so širokým spektrom iných imunologických porúch naznačujú, že viaceré procesy, ktoré spôsobujú imunitnú dysreguláciu a zvýšené hodnoty cytokínov, môžu vyvolať iMCD. Vo všeobecnosti sa na etiológii a patogenéze iMCD podieľajú autoimunitné mechanizmy, autoinflamačné procesy, neoplastické procesy a/alebo infekčné procesy.

Existujú 3 podskupiny iMCD:
A. POEMS­‑asociovaný, HHV-8-negatívny iMCD
Polyneuropatia, organomegália, endokrinopatia, monoklonálna gamapatia a kožné zmeny (POEMS) je paraneoplastický syndróm, ktorý sa môže vyskytnúť spolu s HHV-8 negatívnym MCD. Zdá sa, že POEMS a HHV-8-negatívne MCD sú spôsobené produkciou cytokínov z monoklonálnych plazmatických buniek, ktoré prešli genómovými zmenami ako sú translokácie alebo delécie.

B. TAFRO syndróm, HHV-8-negatívny iMCD (iMCD­‑TAFRO)
Trombocytopénia, anasarka, myelofibróza, renálna dysfunkcia a organomegália (TAFRO) sa často vyskytujú pri iMCD. Tieto prípady majú zmiešané alebo hypervaskulárne (nazývané aj hyalínovo­‑vaskulárne) histopatologické znaky a normálne hladiny gamaglobulínu. Etiológia je neznáma.

C. Nešpecifikované (NOS), HHV-8-negatívne iMCD (iMCD­‑NOS)
HHV-8-negatívni MCD pacienti, ktorí nemajú POEMS syndróm alebo TAFRO, sa považujú za iMCD­‑NOS. Títo pacienti majú často trombocytózu, hypergamaglobulinémiu a zmiešané alebo plazmocelulárne histopatologické znaky. Etiológiu tiež nepoznáme.

Klinický obraz

Existuje variabilita klinických príznakov, liečby a prežívania v 3 podtypoch CD.

Unicentrická Castlemanova choroba (UCD) je buď asymptomatická, alebo má:
príznaky lokalizovanej lymfadenopatie jednej LU alebo jednej skupiny LU (napríklad krčných lymfatických uzlín na pravej strane), môžu byť prítomné príznaky z kompresie,
systémové prejavy ako pri HHV-8–negatívnej multicentrickej CD (iMCD).

Multicentrická Castlemanova choroba (MCD) je typicky agresívne, relabujúce ochorenie s generalizovanou lymfadenopatiou a systémovými príznakmi, často s imunodeficitmi, sekundárnou amyloidózou, neuropatiou, kožnými léziami a neoplastickými prejavmi.

Multicentrická CD asociovaná s HHV-8 (MCD spojená s HHV-8) má v klinickom obraze:

  • systémovú lymfadenopatiu,
  • systémové prejavy:
    – chrípke podobné príznaky (horúčka, nočné potenie, strata hmotnosti, strata chuti do jedla, slabosť, únava),
    – dýchavičnosť, kašeľ,
    – nevoľnosť a vracanie,
    – necitlivosť a slabosť (neuropatia),
    – edémy končatín,
    – kožné vyrážky,
    – hemangiómy,
    – pemphigus,
    – Kaposiho sarkóm,
  • <10 % prípadov je asymptomatických.

HHV-8-negatívna/idiopatická MCD (iMCD) má v klinickom obraze (Tab. č. 1):

  • systémovú lymfadenopatiu,
  • systémové prejavy:
    – chrípke podobné príznaky (nočné potenie, horúčka, strata hmotnosti, únava),
    – zväčšenú pečeň a/alebo slezinu,
    – akumuláciu tekutín (edém, anasarka, ascites, pleurálny výpotok),
    – hemangiomatózu,
    – lymfocytovú intersticiálnu pneumonitídu.

Ďalšie ochorenia, ktoré môže iMCD sprevádzať, sú amyloidóza, autoimunitné ochorenie, napríklad autoimunitné cytopénie (AIHA a ITP); získaný deficit FVIII; paraneoplastický pemphigus; obliterujúca bronchiolitída; glomerulová nefropatia či polyneuropatia (bez POEMS).

Pri podozrení na CD je nutné histopatologické vyšetrenie LU.

Diagnostika

Diagnostika unicentrickej CD – pri náleze výrazne zväčšenej LU, ktorá je bez známok infekčného ochorenia, alebo ak sme infekčnú etiológiu nedokázali, je indikovaná chirurgická exstirpácia a histologické vyšetrenie LU.

Diagnostické kritériá pre MCD asociovanej s HHV-8 alebo HIV infekciou podľa National Cancer Institute (NCI) sú založené na histopatologických nálezoch a dôkazoch HIV a HHV-8 v krvi a tkanivách.

Pre diagnózu iMCD uverejnil medzinárodný panel expertov EBM diagnostické kritériá v roku 2017. Diagnóza vyžaduje vylúčenie infekčných, malígnych a autoimunitných ochorení, ktoré môžu napodobňovať iMCD (Diagram č. 2).

Pacienti s diagnózou iMCD musia spĺňať obe hlavné „Major“ kritériá (charakteristická histopatológia LU a multicentrická lymfadenopatia) a najmenej 2 z 11 menej závažných „Minor“ kritérií vrátane najmenej jednej laboratórnej abnormality (Tabuľka č. 1). Ak lymfatické uzliny vykazujú charakteristické „CD­‑like“ znaky, treba postupovať podľa algoritmu (Diagram č. 1) až k ich histopatologickému vyšetreniu.

Histopatologickým vyšetrením LU hodnotíme regresiu alebo hyperpláziu zárodočných centier, zmnoženie folikulárnych dendritických buniek (FDC), hypervaskularitu a polyklonálnu plazmocytózu (expanziu polyklonálnych B- a T­‑buniek) (Obrázok č. 1). Vo všetkých prípadoch by malo byť realizované farbenie LANA-1 na HHV-8, pri iMCD by malo byť negatívne.

Tabuľka č. 1: Diagnostické kritériá pre iMCD

Diagram č. 1: Algoritmus pre vyšetrovanie LU s „CD­‑like“ znakmi (upravené podľa 5)

Obrázok č. 1: Histopatologické zmeny LU pri CD (upravené podľa 5)

1. Laboratórne nálezy

Laboratórne nálezy pri CD sú variabilné vo všetkých 3 podtypoch CD.

Sú prítomné:

  • anémia v krvnom obraze (mierna až stredná, hladina hemoglobínu je často <80 g/l), trombocytóza alebo trombocytopénia,
  • hypoalbuminémia, zvýšená alkalická fosfatáza,
  • ELFO proteínov vykazuje polyklonálnu hypergamaglobulinémiu,
  • zvýšené CRP a sedimentácia erytrocytov,
  • zvýšený fibrinogén,
  • renálna dysfunkcia a/alebo proteinúria, zvýšenie kreatinínu,
  • pozitívne sérologie pre hepatitídu B, HHV-8 a HIV,
  • zvýšený IL-6 a LDH,
  • zvýšený VEGF (vascular endothelial growth factor),
  • pozitivita autoprotilátok ANA.

2. Zobrazovacie vyšetrenia pri detekcii lymfatických uzlín

Zobrazovacie vyšetrenie je indikované na určenie počtu postihnutých LU (UCD vs. MCD) a na hodnotenie reakcie na liečbu.

Predozadná RTG snímka hrudníka informuje o zväčšení LU v pľúcnych híloch alebo v mediastine od ich veľkosti 2 – 2,5 cm. Ultrazvukové vyšetrenie brucha umožňuje rozlíšiť lymfadenopatiu v rôznych lokalitách tejto oblasti a určiť LU od veľkosti 1,5 cm, výťažnosť USG vyšetrenia sa zvyšuje v oblasti krku, pazuchy a slabín, kde je schopné rozlíšiť LU od 7 mm, avšak USG nie je výpovedné z hľadiska štruktúry LU. Indikáciou na CT vyšetrenie je veľkosť uzlín nad 1 cm, zmena ich tvaru a vytváranie zhlukov v mediastine, retroperitoneu a v bruchu. CT vyšetrenie nevypovedá o štruktúre LU. Pri UCD sa na CT vyskytuje jedna zväčšená LU s miernym až silným postkontrastným zvýraznením. Je vhodné doplniť pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) kvôli zisteniu, či je ochorenie obmedzené iba na jedno miesto.

Pri MCD a HHV-8-negatívnych MCD sa pri RTG hrudníka môžu nájsť retikulárne alebo sklerotizované opacity obojstranne, rozšírenie mediastina alebo bilaterálne pleurálne výpotky. Pri CT vyšetrení môžu byť prítomné viaceré zväčšené mediastinálne a hílové LU (priemer 1 – 3 cm) spolu s periférnou lymfadenopatiou a zmenami pľúcneho parenchýmu. Tieto LU sú pri PET spojené s nižšou hodnotou vychytávania (v porovnaní s malignitou). Magnetická rezonancia (MR) pomáha bližšie rozlíšiť štruktúru LU pomocou rôznych sekvencií a zmenou signálu po aplikácii kontrastnej látky, ako aj vzťah postihnutých LU k okoliu.

Biopsia lymfatickej uzliny

Pri podozrení na CD je nutné histopatologické vyšetrenie LU. Snahou je získať reprezentatívnu vzorku LU (z oblasti krku alebo axily). Z brušnej dutiny možno získať vzorku pri probatórnej laparotómii, prípadne laparoskopii, z mediastina pri torakoskopii. Získané tkanivo treba odoslať na histopatologické vyšetrenie, test HHV-8 (LANA1 pomocou IHC), vyšetrenie prietokovou cytometriou, cytogenetické vyšetrenie a FISH vyšetrenie (fluorescenčnú in situ hybridizáciu), s vylúčením zmien typických pre lymfóm.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika pri unicentrickej UCD zahŕňa iné ochorenia, pri ktorých je prítomné solitárne zväčšenie lymfatickej uzliny alebo systémové symptómy. Vo všeobecnosti platí pravidlo, že pacienti s inými príčinami reaktívnej lymfadenopatie nemajú zväčšenú iba jednu LU a rozmer LU nie je väčší než 2 – 3 cm.

Vo väčšine prípadov je nutné realizovať histopatologické vyšetrenie. Avšak tzv. „CD­‑like“ histopatologické znaky možno nájsť pri vyšetrení LU aj pri iných ochoreniach ako:

  • toxoplazmová lymfadenitída,
  • HIV lymfadenitída,
  • folikulárna hyperplázia inej príčiny,
  • Non­‑Hodgkinov lymfóm (NHL),
  • folikulárny sarkóm z dendritických buniek,
  • autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm (ALPS).

Plazmocelulárny histologický podtyp UCD je nutné oddiferencovať od zmien v LU pri reumatoidnej artritíde, plazmocytóme a NHL.

Diferenciálna diagnostika pri multicentrickej HHV-8 asociovanej CD je rovnaká ako pri multicentrickej HHV-8-negatívnej iMCD.

Zahŕňa:

Diagram č. 2: Diagram znázorňujúci prekrývanie iMCD s ostatnými ochoreniami s podobnými klinickými a patologickými prejavmi, ktoré je nutné vylúčiť pred stanovením diagnózy iMCD (upravené podľa 5). — ALPS (autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm), AOSD (Stillova choroba dospelých), akútna EBV infekcia, FDC sarkóm (folikulárny dendriticko­‑bunkový sarkóm), HL (Hodgkinov lymfóm), HLH­‑MAS (hemofagocytujúca lymfohistiocytóza – makrofágy­‑aktivujúci syndróm), IgG4 (ochorenia súvisiace s IgG4), JIA (juvenilná idiopatická artritída), M­‑HLH (hemofagocytujúca lymfohistiocytóza spojená s malignitou), NHL (non­‑Hodgkinov lymfóm), POEMS (polyneuropatia, organomegália, endokrinopatia, monoklonálny paraproteín, kožné zmeny), RA (reumatoidná artritída), SLE (systémový lupus erythematosus), V­‑HLH (vírusová hemofagocytujúca lymfohistiocytóza).

  • HIV lymfadenitídu,
  • zápalový cytokínový syndróm pri Kaposiho sarkóme (KICS),
  • Kaposiho sarkóm.

Diferenciálna diagnóza HHV-8-negatívnej iMCD navyše vyžaduje vylúčenie ochorení, ktoré môžu napodobňovať iMCD (Diagram č. 2):

  • HHV-8 asociovanú MCD – negatívnym vyšetrením LANA-1 v LU,
  • EBV­‑asociované lymfoproliferatívne ochorenia (infekčná mononukleóza, chronická aktívna EBV infekcia),
  • zápal a lymfadenopatia spôsobená inou aktívnou infekciou (CMV, toxoplazmóza, HIV, akútna tuberkulóza),
  • systémový lupus erythematosus (SLE),
  • reumatoidná artritída,
  • Stillova choroba,
  • ALPS,
  • juvenilná idiopatická artritída (JIA),
  • lymfóm,
  • mnohopočetný myelóm,
  • plazmocytóm,
  • folikulárny sarkóm.

Liečba

Unicentrická CD je vyliečiteľná excíziou alebo ožiarením postihnutých lymfatických uzlín (30 – 45 Gy). U multicentrickej formy CD neboli zatiaľ publikované ucelené odporúčania pre liečbu. Chirurgickým debulkingom sa liečebné odpovede nedosiahli. Niekedy dôjde k liečebnej odpovedi rádioterapiou. Špecifické liečebné modality zahŕňajú monoklonálne protilátky, kortikoidy a ďalšie imunosupresíva, chemoterapiu, imunomodulačné lieky a antivírusové lieky. Napriek týmto liečebným možnostiam môže byť MCD refraktérna na liečbu. V rozhodovaní o liečebnom postupe musíme u pacienta poznať stav pozitivity vírusu HHV-8 a HIV.

1. Biologická liečba monoklonálnymi protilátkami
Éra biologickej liečby zlepšila prognózu pacientov s MCD. Cielená biologická liečba MCD monoklonálnymi protilátkami proti receptoru pre IL-6 (tocilizumab) alebo proti samotnému cytokínu IL-6 (siltuximab) je indikovaná u HIV negatívnych a HHV-8 negatívnych pacientov s MCD a dosahuje veľmi dobré výsledky.

U pacientov s HHV-8 pozitívnou MCD sa v biologickej liečbe používajú režimy s rituximabom – monoklonálnou protilátkou proti antigénu CD20, v kombinácii s KS a/alebo s chemoterapiou.

2. Chemoterapia
Pred érou biologickej liečby bola často používaná v rámci 1. línie. Vyvíjala sa od single­‑liečby (chlorambucil), až po kombinačné režimy ako pri liečbe non­‑Hodgkinových lymfómov. Medzi najčastejšie používané režimy patrí CHOP (cyklofosfamid, vinkristín, doxorubicín, prednizón) a CVAD (cyklofosfamid, vinkristín, doxorubicín, dexametazón), a to najmä v prípadoch non­‑response na biologickú liečbu.

3. Kortikosteroidy a imunosupresíva (sirolimus, cyklosporín)
V niektorých prípadoch navodili kortikosteroidy (KS) remisiu ochorenia. Dlhodobé užívanie KS je spojené so zvýšeným rizikom bakteriálnej infekcie.

4. Imunomodulačné lieky
Z imunomodulačných liekov boli u malých skupín pacientov použité v liečbe interferón alfa alebo all­‑trans retinová kyselina. Pri MCD boli preukázateľne účinné aj režimy s talidomidom a lenalidomidom pri akceptovateľných nežiaducich účinkoch.

5. Liečba HIV pozitívnych pacientov
Vzhľadom na ťažkú imunosupresiu u týchto pacientov je ďalšie medikamentózne potlačenie imunity rizikové. Dobrá liečebná odpoveď sa dosahuje s použitím protokolov obsahujúcich rituximab v kombinácii s antiretrovírusovou liečbou (gancyklovir, valgancyklovir), je nutná opatrnosť u pacientov s HIV, ktorí majú vysokú vírusovú nálož, nízky počet CD4 buniek a Kaposiho sarkóm.


Literatúra

  1. Adam, Z., Vorlíček, J.: Diagnostický postup u pacientov s lymfadenopatiou nejasnej etiológie. Interní medicina pro praxi, 2001; 10: 461-464.
  2. Radhakrishnan, N., et al.: Castleman Disease, Updated: Feb 01, 2018 https://emedicine.medscape.com/article/2219018-overview.
  3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6005/castlemans­‑disease.
  4. Szturz, P.: Léčebné možnosti u multicentrické Castlemanovy choroby. Onkologie 2013; 7(3): 144–147.
  5. [Guideline] Fajgenbaum DC. et al. International, evidence­‑based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017,129 (12):1646-1657.
  6. Yu L, Tu M, Cortes J, et al. Clinical and pathological characteristics of HIV- and HHV-8–negative Castleman disease. Blood. 2017;129(12):1658-1668.
  7. Moosa Patel, et al.: Multicentric Castleman’s Disease. Chapter 11 in Immunopathology and Immunomodulation, 2015, 248-258.
  8. Tanaka, T., Kishimoto, T.: Immunotherapeutic Implication of IL-6 Blockade. Immunotherapy. 2012; 4(1): 87-105.
Hodnotenie článku

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro