Cirhóza pečene a hepatocelulárny karcinóm

Cirhóza pečene je difúzny proces parenchýmu pečene charakterizovaný prítomnosťou fibrózy a vznikom regeneračných uzlov. Predstavuje ireverzibilné štádium chronických chorôb pečene s poruchou funkcie pečene a vznikom portálnej hypertenzie. K etiologickým faktorom tohto ochorenia patria napr. vírusová hepatitída, nadmerný príjem alkoholu a non-alkoholická steatohepatitída. V prípade výskytu komplikácií je ovplyvnená kvalita života, ako aj prežívanie pacientov. Cirhóza je ročne príčinou takmer 2 % úmrtí v Európe. Nevyhnutné je včasné stanovenie diagnózy a dôsledný monitoring stavu cirhotického pacienta vzhľadom na potrebu prevencie a detekcie možných komplikácií. Jedinou kuratívnou metódou liečby je transplantácia pečene. Tento článok je stručným súhrnom klinických aspektov tohto ochorenia a súčasných liečebných modalít.

Úvod

Cirhóza predstavuje konečné štádium chronických ochorení pečene s poruchou jej funkcie a so vznikom portálnej hypertenzie. Znamená porušenie pečeňovej architektúry fibrózou a tvorbu regeneračných uzlov (1, 2). K etiologickým aspektom tohto ochorenia patria chronická hepatitída, nadmerný príjem alkoholu, nealkoholická steatohepatitída (NASH), autoimunitné a genetické ochorenia. Prvotné štádia cirhózy sú reverzibilné na mikroskopickej úrovni v prípade adekvátnej liečby. V pokročilých štádiách sa však cirhóza považuje za nezvratnú (3). Cirhóza je zdrojom rôznych komplikácií, ktoré vedú k zníženiu strednej dĺžky života (4).

Patofyziológia

Pečeň hrá dôležitú úlohu v procesoch syntézy proteínov, napr. albumínov, koagulačných faktorov, faktorov komplementu, ale aj v procesoch detoxikácie a ukladania vitamínu A. Ďalej sa podieľa na metabolizme lipidov a sacharidov. Pri cirhóze dochádza k prestavbe normálneho parenchýmu pečene, v dôsledku čoho sa blokuje portálny prietok krvi do orgánu. Výskumy zároveň ukazujú, že v procese cirhózy hrajú dôležitú úlohu stelárne (Itove) bunky. Do stelárnych buniek sa ukladá vitamín A, tie začnú s produkciou fibrotického matrixu. Tvorba pásov fibrotického tkaniva oddeľuje od seba hepatocyty. Mení sa tak celá vnútorná architektonika pečene (5), ako je znázornené na Obrázku č. 1.

Obrázok č. 1 – Zmeny vnútornej architektoniky pečene v dôsledku cirhózy.

Epidemiológia a etiológia

Cirhóza pečene je deviatou, a vo vyššom produktívnom veku (45 – 65 rokov) piatou najčastejšou príčinou smrti vôbec. Mortalita na cirhózu pečene je dvakrát vyššia u mužov ako u žien. V Európe predstavuje cirhóza pečene 1,8 % všetkých úmrtí, čo v absolútnych číslach znamená 170 000 úmrtí ročne (1, 6). Zároveň treba zdôrazniť, že celosvetová prevalencia cirhózy stúpa (7). Najčastejšou príčinou vzniku cirhózy je chronická hepatitída C (HCV), nadmerné užívanie alkoholu, chronická hepatitída B (HBV), nealkoholová steatohepatitída (NASH), autoimunitné, metabolické, biliárne a genetické choroby (1). Najčastejšou príčinou cirhózy celosvetovo je päť ochorení: HBV, HCV, alkoholické ochorenie pečene, nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD) a hemochromatóza (1).

Alkohol
Nadmerný príjem alkoholu je v západných krajinách hlavnou príčinou cirhózy. Denný príjem ≥ 60 g/deň pre mužov a ≥ 40 g/deň pre ženy sa považuje za škodlivý. Chronický príjem alkoholu môže tiež urýchliť prirodzenú progresiu chronickej HBV alebo HCV a hemochromatózy (8).

Vírusová hepatitída
Chronické hepatitídy HCV a HBV sú stále považované za dominantné príčiny cirhózy pečene, obzvlášť v endemických oblastiach ako juhovýchodná Ázia a subsaharská Afrika (1).

Nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD)
NAFLD je neodmysliteľne spojená s metabolickým syndrómom a/alebo arteriálnou hypertenziou. Podskupina týchto pacientov bude mať príznaky NASH, ktoré môžu viesť k rozvoju fibrózy a k následnej cirhóze (9).

Hemochromatóza
Dedičná hemochromatóza je autozomálne recesívna porucha charakterizovaná nadmernou intestinálnou absorbciou železa v potrave, ktorá vedie k patologickému zvýšeniu celkových zásob železa v tele (10).

Autoimunitná hepatitída
Je zriedkavé ochorenie postihujúce 16 – 18 ľudí na 100 000 obyvateľov v Európe. Viac ako 30 % dospelých a približne 50 % detí má diagnostikovanú cirhózu v dôsledku prirodzeného priebehu tohto ochorenia (11).

Primárna biliárna cholangitída a primárna sklerotizujúca cholangitída
Primárna biliárna cholangitída (PBC) a primárna sklerotizujúca cholangitída (PSC) sú autoimunitné ochorenia, ktoré postihujú žlčové cesty. PBC môže viesť k progresívnej fibróze vedúcej ku cirhóze. U pacientov s PSC môže predĺžená extrahepatická cholestáza indukovať rozvoj portálnej fibrózy, ktorá vedie tiež ku cirhóze (12).

Vzácne príčiny cirhózy
Medzi ďalšie príčiny cirhózy patrí napr. Budd-Chiariho syndróm, Wilsonova choroba, nedostatok alfa-1-antitrypsínu, granulomatózne ochorenie pečene a pravostranné srdcové zlyhávanie.

Klinické príznaky

Cirhóza vo všeobecnosti môže byť bez zjavných komplikácií alebo ju môžu sprevádzať komplikácie. Komplikácie vznikajú v dôsledku portálnej hypertenzie (napr. ascites, krvácanie z varixov...), hepatocelulárnej insuficiencie (napr. ikterus) alebo hepatocelulárneho karcinómu. Závažnosť stavu pacienta môžeme v bežnej klinickej praxi určiť podľa Child-Pugh klasifikácie, pozri Tab. č. 1. Potrebu a indikáciu transplantácie pečene v súvislosti s pokročilosťou a závažnosťou stavu pacienta stanovuje špecialista použitím tzv. MELD klasifikácie (Model for End-stage Liver Disease) (6).

U pacientov s kompenzovanou cirhózou môžu byť prítomné nešpecifické príznaky alebo môžu byť aj úplne asymptomatickí. Prítomná je anorexia, chudnutie alebo únava. Ak sa vyvinie dekompenzácia, pozorujeme ikterus, pruritus, krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, abdominálnu distenziu v dôsledku ascitu alebo zmätenosť v dôsledku hepatálnej encefalopatie (13). U mužov sa môže vyskytnúť hypogonadizmus, ktorý sa prejaví ako impotencia, neplodnosť alebo strata libida (14). U žien je bežná amenorea alebo nepravidelné menštruačné krvácanie (15).

Tabuľka č. 1 – Child-Pugh skórovací systém (Child-Pugh A 5 – 6 bodov; Child-Pugh B 7 – 9 bodov; Child-Pugh C 10 – 15 bodov). Vysvetlivky: PBC – primárna biliárna cholangitída.

Diagnostika

Laboratórny nález
Laboratórne abnormality sú často prvými príznakmi cirhózy. Aj keď hladina bilirubínu môže byť pri kompenzovanej cirhóze normálna, stúpa s postupujúcou cirhózou. Hladiny aspartát-aminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) môžu byť mierne zvýšené aj v referenčnom rozpätí. Alkalická fosfatáza je pri cirhóze zvyčajne len mierne zvýšená. Úrovne vyššie ako dvoj- alebo trojnásobok hornej hranice normy naznačujú základné cholestatické ochorenie pečene, ako je PSC alebo PBC (16). Gama-glutamyltransferáza (GMT) je zvýšená pri etylizme (17). Akonáhle je ovplyvnená syntetická funkcia pečene, hladina albumínu sa znižuje a protrombínový čas sa predlžuje. Počet trombocytov klesá pri hypersplenizme (18).

Zobrazovacie vyšetrovacie metódy
Ultrasonografia je prvým krokom v zobrazovaní pečene. Je to neinvazívna, široko a cenovo dostupná metóda. Veľkosť pečene môže byť normálna, zväčšená, alebo zmenšená, najmä pri pokročilej cirhóze (1). Často je možné pozorovať nodulárnu deformáciu. Medzi ďalšie typické príznaky patrí atrofia pravého laloka pečene a hypertrofia ľavého laloka. Keď sa vyvinie portálna hypertenzia, dopplerovské zobrazovanie môže odhaliť zväčšenú portálnu žilu, zväčšené kolaterálne žily a znížený prietok portov (19). Ultrasonografia je veľmi užitočnou metódou na detekciu uzlov a je základnou skríningovou metódou detekcie hepatocelulárneho karcinómu (20). V rámci zobrazovacích techník sa využíva aj počítačová tomografia alebo magnetická rezonancia.

Biopsia pečene
Zlatým štandardom diagnostiky cirhózy je histologické vyšetrenie. Biopsia pečene sa môže vykonať perkutánne, transjugulárne alebo laparoskopicky (1).

Endoskopia
Pri endoskopickom (ezofágogastroduodénoskopia) vyšetrení nachádzame ezofageálne varixy v 59 %, gastrické varixy a kongestívnu gastropatiu (6).

Hlavné komplikácie cirhózy pečene

Pacienti s cirhózou pečene sú ohrození vývojom komplikácií. Veľká väčšina komplikácií cirhózy sa vyvinie v dôsledku portálnej hypertenzie (zvýšený tlak v portálnej cirkulácii; dochádza k zvýšeniu hepatálneho venózneho tlaku na > 5 mmHg) (21). Hemodynamické zmeny spájané s portálnou hypertenziou spôsobujú vznik najzávažnejších komplikácií, vrátane ascitu, hepatálnej encefalopatie a krvácania z gastroezofageálnych varixov (1).

Ascites
Ascites je hromadenie tekutiny v peritoneálnej dutine. Niektorí pacienti vyžadujú opakovanú punkciu alebo zavedenie transjugulárnej intrahepatálnej portosystémovej spojky (TIPS) (22). U pacientov s ascitom sa môže vyskytnúť spontánna bakteriálna peritonitída. Úmrtnosť je vysoká, ak sa nezačne okamžite s antibiotickou liečbou a substitúciou albumínu (22).

Hepatorenálny syndróm
Hepatorenálny syndróm (HRS) sa môže vyvinúť u pacientov s pokročilou cirhózou. Približne 40 % pacientov s cirhózou vyvinie HRS. Je spôsobená vazokonstrikciou renálneho obehu a intenzívnou systémovou arteriolárnou vazodilatáciou, ktorá vedie k zníženiu systémovej vaskulárnej rezistencie a k arteriálnej hypertenzii (22).

Krvácanie z varixov
Krvácanie z varixov sa obyčajne prejaví ako hemateméza a/alebo meléna. Úmrtnosť je pomerne vysoká (20 % pri jednomesačnom sledovaní) (23).

Trombóza
Typickou komplikáciou cirhózy je výskyt trombózy v portálnej véne. Podľa veľkej prospektívnej štúdie z Francúzska bola 5-ročná kumulatívna incidencia trombózy v portálnom riečisku 10,7 % (23).

Hepatálna encefalopatia
Hepatálna encefalopatia zahŕňa spektrum neuropsychiatrických abnormalít, vrátane zmätenosti až kómy (24). Znaky je možné ľahko prehliadnuť, ak sa obmedzujú na spomalenie psychomotoriky, nedostatok pozornosti alebo poruchy spánku.

Hepatocelulárny karcinóm
Cirhóza je najdôležitejším rizikovým faktorom hepatocelulárneho karcinómu (HCC) (1). Podľa údajov z roku 2008 patrí Slovensko hodnotami 5,8 prípadu na 100 000 mužov a 2,3 prípadu na 100 000 žien medzi krajiny so strednou, respektíve nižšou incidenciou HCC v Európe. Mortalita na HCC bola v roku 2008 na Slovensku 6 prípadov na 100 000 mužov a 2,6 prípadu na 100 000 žien. Bez liečby vedie HCC rýchlo k úmrtiu pacienta; 5-ročné prežívanie je okolo 5 %. Po kuratívnej resekcii dosahuje 5-ročné prežívanie 26 – 40 % pacientov. HCC je obvykle dlho bezpríznakový. Keď sa začnú manifestovať symptómy, väčšina nálezov je už chirurgicky radikálne neriešiteľná. V neskorých štádiách dominuje v klinickom obraze ikterus, svrbenie kože, acholická stolica, tmavý moč, teploty s triaškou, bolesť pod pravým rebrovým oblúkom, nechutenstvo, chudnutie, nauzea, brušný diskomfort, hepatomegália a ascites. Ikterus nemusí byť spôsobený výhradne obštrukciou žlčových ciest, ale pozorujeme ho aj pri infiltrácii pečeňového parenchýmu vlastným nádorom pri poruche syntetickej funkcie hepatocytov alebo pri poruchách cievneho zásobenia pečene. Včasná diagnostika HCC je pre taktiku liečby a prognózu pacienta kľúčová. V súčasnosti je možné dosiahnuť včasnú diagnózu u 30 – 60 % pacientov pri možnostiach aktívnej surveillance s možnosťou použitia kuratívnych liečebných metód. Nádory s priemerom menej ako 2 cm tvorili menej ako 5 % prípadov na začiatku 90. rokov v Európe. Aktuálne, v Japonsku ako v krajine s vysokou úrovňou diagnostiky, je 30 % záchyt týchto lézií. Diagnóza HCC je založená na neinvazívnych kritériách alebo patologickom dôkaze. BCLC klasifikácia (klasifikácia Barcelonskej kliniky pre liečbu rakoviny pečene) rozdeľuje pacientov s HCC do 5 štádií (0, A, B, C, D). Podľa nej sa určuje liečba a prognóza ochorenia. Zahŕňa 3 premenné: týkajúce sa nádoru, funkcie pečene a výkonnostného stavu. Premenné týkajúce sa nádoru sú veľkosť nádoru, počet ložísk, vaskulárna invázia, postihnutie uzlín a prítomnosť metastáz. Funkciu pečene posudzujeme podľa Child-Pughovej klasifikácie. Stav pacienta je hodnotený podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) klasifikácie. Resekcia jednotlivých segmentov pečene, transplantácia pečene a ablačné techniky sú považované za potenciálne kurabilné modality. Doteraz však ani jedna z týchto liečebných metód nebola porovnávaná v rámci veľkej randomizovanej štúdie (25).

Manažment cirhózy

Výživa a cvičenie
Veľká časť pacientov s cirhózou pečene sa sťažuje na anorexiu, ktorá môže byť spôsobená priamou kompresiou gastrointestinálneho traktu ascitom. Pacienti by mali dostávať v potrave dostatočné množstvo kalórií. V roku 2010 navrhli American Association for the Study of Liver Diseases a American College of Gastroenterology usmernenia pre liečbu malnutrície u pacientov s alkoholovým poškodením pečene. Títo pacienti profitujú z viacnásobného kŕmenia denne a z pravidelného cvičenia vrátane chôdze a plávania. Akonáhle sa v pečeni objavuje cirhóza, liečba je zameraná na prevenciu komplikácií, ako sú krvácanie z varixov, ascites a encefalopatia. Pacienti s cirhózou majú obyčajne nedostatok zinku. Preto podávame 220 mg zinku denne. Pruritus sa vyskytuje pri cholestatických ochoreniach pečene, napr. PBC a necholestatických chronických ochoreniach, ako je napr. HCV. Cholestyramín sa využíva na liečbu svrbenia. V liečbe svrbenia sa využívajú aj antihistaminiká a kyselina ursodeoxycholová. U pacientov s ťažkým pruritom je možné zahájiť terapiu aj s ultrafialovým svetlom. Niektorí pacienti s chronickou cholestázou alebo PBC, ako aj pacienti dostávajúci kortikosteroidy, vyžadujú liečbu vápnikom a vitamínom D (5).

Vakcinácia
Pacienti s chronickým ochorením pečene by mali byť zaočkovaní proti hepatitíde A. Odporúča sa aj očkovanie proti chrípke a pneumokokom (5).

Analgetiká
Použitie analgetík u pacientov s cirhózou môže byť problematické. Použitie nesteroidných antiflogistík môže u pacientov s cirhózou spôsobiť gastrointestinálne krvácanie. Pacienti s cirhózou sú ďalej vystavení riziku renálnej insuficiencie indukovanej nesteroidnými antiflogistikami kvôli inhibícii prostaglandínov a zhoršením toku krvi obličkami. U pacientov s hepatálnou encefalopatiou sa musia opiátové analgetiká používať opatrne (5).

Transplantácia pečene
Transplantácia je najdôležitejšou liečebnou stratégiou terapie cirhózy pečene. Pri prvom výskyte dekompenzácie cirhózy ju treba zvážiť. Preto je žiaduce pacientov odosielať do špecializovaných centier.

Záver

Cirhóza je posledným štádiom chronického ochorenia pečene. Cieľom lekárskej starostlivosti by malo byť zabránenie vzniku závažných komplikácií. Novým trendom v tejto oblasti je zavádzanie neinvazívnych techník, napr. tranzientnej elastografie na diagnostikovanie a sledovanie tuhosti pečeňového tkaniva. U pacientov s cirhózou pečene je dôležité vykonať sonografické vyšetrenie minimálne každých 6 mesiacov. Pacienti s dekompenzovaným ochorením majú negatívnu prognózu a mali by sa dostať do špecializovaného hepatologického centra.

Poďakovanie: Práca bola podporená grantmi VEGA 1/0187/17 a APVV-17-0054.


Literatúra

  1. Verhelts X., Geerts A., von Vlierberghe H. Cirrhosis: reviewing the literature and future perspectives. EMJ. 2016; 1(3):111-117.
  2. Anthony PP. et al., The morphology of cirrhosis. Recommendation on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by World Health Organization. J Clin Pathol. 1978; 31(5):395-414.
  3. Blachier M et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013; 58(3):593-608.
  4. Murray KF, Carithers RL. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005; 41(6):1407-1432.
  5. Suva MA. A Brief Review on Liver Cirrhosis: Epidemiology, Etiology, Pathophysiology, Symptoms, Diagnosis and Its Management. Inventi Rapid: Molecular Pharmacology 2014; 2:1-5.
  6. Belovičová M. Cirhóza pečene – stará, ale neprekonaná choroba. Via pract. 2009; 6(2):59-62.
  7. Vos Tet al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386(9995):743-800.
  8. D’Amico G et al. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006; 44(1):217-231.
  9. Ratziu V et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010; 53(2):372-384.
  10. 10. Kanwar P, Kowdley KV. Diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis: an update. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 7(6):517-530.
  11. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015; 63(4):971-1004.
  12. Boonstra K et al. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review. J Hepatol. 2012; 56(5):1181-1188.
  13. Peck-Radosavljevic M et al. Managing complications in cirrhotic patients. United Eur Gastroenterol J. 2015; 3(1):80-94.
  14. van Thiel DH et al. Patterns of hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction in men with liver disease due to differing etiologies. Hepatology. 1981; 1(1):39-46.
  15. Burra P et al. Sexual dysfunction in chronic liver disease: is liver transplantation an effective cure? Transplantation. 2010; 89(12):1425-1429.
  16. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009; 51(2):237-267.
  17. Goldberg DM. Structural, functional, and clinical aspects of gamma- glutamyltransferase. CRC Crit Rev Clin Lab Sci. 1980; 12(1):1-58.
  18. Chrostek L, Panasiuk A. Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2014; 20(25):8018-8023.
  19. Zwiebel WJ. Sonographic diagnosis of hepatic vascular disorders. Semin Ultrasound CT MR. 1995; 16(1):34-48.
  20. Trinchet JC et al. Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: A randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology. 2011; 54(6):1987-1997.
  21. de Franchis R et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop, Baveno, Lake Maggiore, Italy, April 5 and 6, 1990. J Hepatol. 1992; 15(1-2):256-261.
  22. Ginès P et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010; 53(3):397-417.
  23. Nery F et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology. 2015; 61(2):660-667.
  24. García-Pagán JC et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med. 2010; 362(25):2370-2379.
  25. Hrnčár M. Trombofilné stavy v onkológii. Bibliografia dizertačných prác obhájených na Jesseniovej lekárskej fakulte v Martine, Univerzity Komenského v Bratislave v roku 2019, Martin: Jesseniova lekárska fakulta v Martine, 2019; s. 99.

 

Hodnotenie článku

prof. MUDr. Ján Staško, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Juraj Sokol, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Juraj Chudej, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. František Nehaj 

Spoluautor

I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Michal Mokáň, PhD.

Spoluautor

I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Matej Hrnčár, PhD.

Spoluautor

Onkologická klinika, SZU, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica

Zobraziť všetky články
Rezistencia v brušnej dutine

inVitro 4/2019

Rezistencia v brušnej dutine

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2019 Rezistencia v brušnej dutine. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro