Čo sa môže skrývať za vracaním u batoľaťa

Nádory centrálneho nervového systému (CNS) sú po leukémiách druhou najčastejšou malignitou v detskom veku (20 – 25 % všetkých nádorov v detskom veku) a sú najčastejšími solídnymi nádormi u detí. U dospievajúcich predstavujú približne 9 – 10 % z celkového počtu nádorov. Incidencia je 2,7 – 3,3/100 000 detí. Chlapci sú postihnutí 1,3-krát častejšie než dievčatá. Popisuje sa dvojvrcholový výskyt. 1. vrchol je u detí do 5. roku a 2. vrchol nad 10 rokov. (8, 19)

Príčiny vzniku nádorov CNS

Jednoznačná príčina vzniku nádorov CNS nie je jasná, vyskytujú sa ako sporadické ochorenia, existuje však súvislosť s niektorými endogénnymi a exogénnymi faktormi. (7)

Klasifikácia nádorov CNS

Klasifikácia nádorov CNS je založená na embryonálnom a histologickom pôvode nádoru. Stupeň malignity sa určuje histologicky. Ide o značne heterogénnu skupinu nádorov – väčšina vychádza z gliálnych buniek, ostatné vznikajú z meningov, chorioidálnych plexov, krvných ciev, z germinálnych a primitívnych embryonálnych buniek. Viac než 90 % je lokalizovaných intrakraniálne a iba v 10 % intraspinálne. U prevažnej väčšiny detí ide o primárne ochorenie CNS, iba vzácne sa stretávame s metastatickým postihnutím. Asi 70 – 80 % nádorov u detí je infratentoriálnych (v zadnej jame) bez tendencie metastázovať mimo CNS. Špecifickou kategóriou s nepriaznivou prognózou sú nádory mozgového kmeňa. (1)

Príznaky nádorov CNS a ich variabilita

Symptomatológia závisí viac od lokalizácie nádoru a od rýchlosti jeho rastu než od histologického typu. Keďže mozog má prekvapivo dobrú toleranciu na kompresiu a infiltráciu, dlho zostávajú relatívne nemé a od prvých príznakov diagnózy uplynie spravidla niekoľko mesiacov. Najčastejšie sa kombinujú príznaky postupného vývoja intrakraniálnej hypertenzie (ICH) a fokálneho neurologického deficitu. Klasická trojica príznakov – bolesti hlavy, ranné zvracanie a edém terča zrakového nervu – sa vyskytuje asi u tretiny pacientov. 

U dojčiat a malých detí do 4 rokov sú hlavnými príznakmi makrocefália (spôsobená rozostupom doposiaľ neuzavretých lebečných švov pri ICH), zmeny správania, zvýšená dráždivosť alebo naopak apatia, neutíšiteľný plač, zvracanie, neprospievanie. (9)

Diagnostika

Podozrenie na mozgový nádor možno často vysloviť už na základe anamnézy, fyzikálneho a neurologického vyšetrenia a vyšetrenia očného pozadia. 

Definitívna diagnóza – a rozsah ochorenia – je však výsledkom zobrazovacích metód. Dnes je možné zistiť 90 – 95 % nádorov CNS vyšetrením počítačovou tomografiou (CT) (lézie nad 0,5 cm). Diagnóze môžu unikať tzv. izodenzné nádory a malé nádory v zadnej jame. Počítačová tomografia s použitím intravenóznej (i. v.) kontrastnej látky zvyšuje výťažnosť vyšetrenia. (15)

V dojčenskom veku podá orientačnú informáciu o morfológii intrakraniálnych štruktúr aj ultrazvukové vyšetrenie mozgu cez neuzavretú veľkú fontanelu. V súčasnosti je magnetická rezonancia (magnetic resonance imaging – MRI) metódou voľby. (10, 15)

Mimoriadnym prínosom je tzv. diffusion tensor imaging – DTI, ktoré zobrazuje nervové dráhy bielej hmoty a je založené na princípe merania difúzie protónov vody. (14) Presnejšia lokalizácia vysokoviabilného alebo nízkoviabilného ložiska sa dosahuje pri fúzii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) so zobrazením mozgu na CT alebo MRI. (26)

Pri podozrení na mozgový nádor je nevyhnutné doplniť vyšetrenie neurologické, očné, endokrinologické. U detí do 4 rokov je indikované taktiež meranie obvodu hlavičky.

Liečba

Cieľom liečby je nielen vyliečenie dieťaťa, ale vyliečenie s dosiahnutím prijateľnej neskorej toxicity, predovšetkým v oblastiach endokrinných a psychomotorických funkcií.

Chirurgická liečba je základom liečby nádorov CNS. Jej cieľom je histologická diagnóza a čo najradikálnejšie odstránenie nádoru (nie však za cenu trvalého neurologického postihnutia). Rozsah chirurgickej intervencie závisí od lokalizácie nádoru. Magnetická rezonancia realizovaná do 48 hodín po operácii vyhodnotí radikalitu výkonu. Kmeňové nádory a niektoré nádory v zadnej jame možno resekovať len parciálne, prípadne sú neoperabilné. 

Mikrochirurgická technika – teda operovanie pod operačným mikroskopom za pomoci mikroinštrumentária – umožňuje presnejšiu preparáciu nádorového tkaniva od okolitých nervových štruktúr, ako aj vypreparovanie a ušetrenie tepien, ktoré síce prebiehajú vo vnútri nádoru, ale krvou zásobujú okolité mozgové štruktúry. Neuronavigácia je dnes najbežnejšou metódou peroperačnej lokalizácie intrakraniálnych štruktúr.

Rádioterapia patrí medzi základné liečebné postupy a má nezastupiteľnú úlohu v manažmente primárnych a sekundárnych nádorov CNS. Tumory CNS sú väčšinou aj v pokročilom štádiu rádiosenzitívne. Zvlášť po nekompletne urobených exstirpáciách významne zlepšuje liečebné výsledky u high-grade astrocytómov a glioblastómov s vysokým stupňom malignity. Kvôli zvýšeniu liečebného efektu sa rádioterapia kombinuje s chemoterapiou a perspektívne aj s biologickou liečbou. (1)

Rádioterapia je však obmedzená minimálnym vekom pacienta (aspoň 36 mesiacov) pre vysoké riziko neskorých následkov žiarenia. U detí mladších než 3 – 5 rokov je zvyčajne snaha preklenúť obdobie do dosiahnutia tohto veku chemoterapiou, až potom nasleduje rádioterapia. Široké použitie lineárnych akcelerátorov s vysokou kvalitou a presnosťou žiarenia, trojrozmerné počítačové plánovanie, konformná rádioterapia a nové frakcionačné schémy umožňujú posunutie zahájenia rádioterapie u prognosticky nepriaznivých nádorov k hranici 12 mesiacov. (25)

Najmodernejšou metódou liečby uvedených ochorení je protónová terapia, ktorej klinickou výhodou je, v porovnaní s klasickou fotónovou rádioterapiou, markantná redukcia celkovej radiačnej záťaže pacienta, čím dochádza k minimalizácii potenciálne škodlivých účinkov žiarenia na zdravé mozgové tkanivo a okolité štruktúry. Predpokladá sa, že uvedená terapia je najprínosnejšia práve u detských pacientov. (2, 4)

Chemoterapia je účinnou liečbou najmä pri vysokomalígnych meduloblastómoch, astrocytómoch a neresekovateľných gliómoch kmeňa. Chemoterapiu limituje obmedzený prienik väčšiny cytostatík do CNS. Efektívnymi klasickými cytostatikami na liečbu nádorov CNS sú vinkristín, cyklofosfamid, etoposid, cisplatina, karboplatina. Medzi ochorenia, kde chemoterapia dokázateľne zlepšuje prežitie, patria embryonálne a germinálne nádory CNS. (19, 23)

Klinický výskum je zameraný na oblasť molekulárnej terapie špecificky cielenej na kľúčového hráča v tumorigenéze, na oblasť antiangiogénnej terapie, prekonanie hematoencefalickej bariéry a pod. Inú sľubnú oblasť predstavuje imunoterapia formou adjuvantnej vakcinácie autológnymi dendritickými bunkami pripravenými kultiváciou v nádorovom homogenáte. Rôzne štúdie už preukázali vykonateľnosť a bezpečnosť tohto postupu u pacientov s rekurentnými malígnymi gliómami. (24)

Kazuistika

14-mesačný chlapček bol v auguste 2013 odoslaný na hospitalizáciu z ambulancie detskej lekárskej služby prvej pomoci (LSPP) pre suspektnú alergiu na bielkovinu kravského mlieka (ABKM) s pretrvajúcou obstipáciou, 3 dni spavý, pomrnkáva, v noci pozorovaný studený pot, prítomné nechutenstvo, vracanie. 

Osobná anamnéza – ultrasonografické (USG) sledovanie pre dilatáciu dutého systému obličiek I. stupňa bilaterálne v novorodeneckom veku, kojený 2 mesiace + dokrmovaný. Od dvoch mesiacov suspektný gastroezofageálny reflux (GER) – grckal väčšie množstvá. Po prechode na umelú mliečnu formulu opakovane vracal, preto následne kŕmený bezlaktózovou mliečnou formulou asi pol roka, stav dieťaťa zlepšený. Po nasadení adaptovaného kravského mlieka (KM) opäť prítomné vracanie. V apríli 2013 vyšetrený v gastroenterologickej ambulancii, odporúčané podávať komfortnú umelú mliečnu formulu, pri opätovnom zhoršení stavu sa vrátiť na bezlaktózové mlieko. Kontrola plánovaná na máj 2013, na ktorú sa nedostavili. Odporúčanú formulu netoleroval, bol kŕmený bezlaktózovou formulou. Posledné 3 mesiace pred hospitalizáciou podávané kravské mlieko z verejnej obchodnej siete, po ktorom nevracal, ale stolica nepravidelná, každé 2 dni s postupne sa predlžujúcimi intervalmi na 3 – 4 dni bez stolice. Po podaní bezlaktózového mlieka stolica hneď na nasledujúci deň, laxatíva podávané krátko pre znovuobjavenie vracania. 

Terajšie ochorenie – asi dva týždne pred hospitalizáciou udávaná mrzutosť, pomrnkávanie, v noci studený pot, vracanie vždy ráno na KM, posledné dva dni pred hospitalizáciou vracal približne 2-krát denne, dva dni pred prijatím znova na bezlaktózovom mlieku, stolica naposledy normálnej konzistencie, nazelenalá. Afebrilný, pokašliava, močenie bez ťažkostí. Vyšetrený u obvodného pediatra s diagnózou: obstipácia, suspektná alergia na bielkovinu kravského mlieka (ABKM), infekt horných dýchacích ciest (HDC) – ordinovaná symptomatická liečba. Večer pred prijatím odmietal piť, viac mrzutý. Po návšteve detskej LSPP odporúčaný na hospitalizáciu. Pri príjme čulý, ale mrzutý, afebrilný, ameningeálny, hydratovaný dobre, infekt HDC. Vo vstupnom laboratórnom skríningu iba mierna leukocytóza a hyperkaliémia. Ostatné biochemické parametre a hodnoty acidobázickej rovnováhy opakovane v referenčných intervaloch. Skríning celiakie negatívny. Ordinovaná diétoterapia, probiotiká, lokálna symptomatická terapia infektu HDC. 1. deň hospitalizácie nevracal, suchú stravu a bezlaktózovú formulu dobre toleroval. Na 2. deň hospitalizácie vracal 1-krát ráno po čaji, negativistický, spavejší, odmieta piť. Na 3. deň ráno oligurický, letargický, apatický, pozorovaný torticollis, ukladá sa do polohy v ľahu so zaklonenou hlavou, naznačený opistotonus, zatekanie belavých hlienov v orofaryngu, pokračuje symptomatická terapia. Kultivačný nález negatívny. USG brucha negatívne, v kontrolných odberoch monitorované parametre bez zmeny. Zahájená i. v. rehydratácia, bezmliečna diétoterapia. V priebehu 3. dňa obstipovaný, vetry odchádzajú menej, bez odchodu stolice po glycerínovom čípku. Po zavodnení diuréza upravená, avšak dochádza k zvýrazneniu neurologických prejavov. V noci z 3. na 4. deň postonkáva, pri zobudení mrzutý, opakovane vracia menšie množstvá belavého obsahu, neskôr aj s prímesou natrávenej krvi, intermitentne opistotonus, odmieta sa posadiť. 4. deň ráno hypotonus až chabý, šija v záklone, poloha hlavičky vynútená – torticollis l. dx., dolné meningeálne príznaky negatívne, naznačená pulzácia VF. Peristaltika prítomná, brucho mäkké. RTG brucha v stoji natív negatívne. Pre zhoršenie stavu privolaný detský neurológ k lôžku, realizované USG vyšetrenie mozgu so závermi: suspektná lézia v oblasti zadnej jamy, suspektný tumor s 3-komorovým hydrocefalom. Podaná antiedematózna liečba.

Obrázky č.1 a 2: Obštrukčný hydrocefalus – rozšírenie postranných mozgových komôr vplyvom tumoru (frontálny a sagitálny rez)
Obrázky č.1 a 2: Obštrukčný hydrocefalus – rozšírenie postranných mozgových komôr vplyvom tumoru (frontálny a sagitálny rez)

Dieťa okamžite preložené na koncové detské neurochirurgické pracovisko. Tam doplnené MRI mozgu, kde bol popísaný expanzívny proces v oblasti pontu a predĺženej miechy s propagáciou ventrolaterálne do pontocerebelárneho uhla a 3-komorový obštrukčný hydrocefalus. Neurochirurgom urgentne zavedená odľahčujúca externá ventrikulárna drenáž, nasadená antiedémová a antibiotická liečba. Počas hospitalizácie progresia neurologického stavu do bulbárneho syndrómu. Realizovaná parciálna resekcia tumoru. Z definitívnej histológie vychádza celulárny ependymóm v 2. štádiu. Pre viaceré a opakované komplikácie si stav pacienta vyžiadal realizáciu tracheostómie, zavedenie perkutánnej endoskopickej gastrostómie (PEG), neskôr pre opakovanú progresiu hydrocefalu aj implantáciu ventrikuloátriálneho shuntu. Iniciálne MRI miechy bez nálezu metastatického (MTS) postihnutia, v likvore cytologicky potvrdená prítomnosť nádorových buniek. Indikovaná chemoterapia nasledovaná početnými infekčnými komplikáciami. Na kontrolnom MRI vo februári 2014 prítomný laločnatý tumor infratentoriálne (43 x 50 mm) stacionárnej veľkosti, v jeho dorzálnej a laterálnej časti pribudla cystická zložka. U pacienta pokračovala chemoterapia. Neurologický stav pacienta bol prechodne mierne zlepšený, pretrvávala kvadruparéza s prevahou na ľavostranných končatinách, axiálny hypotonus, bulbárny syndróm (tracheostómia), paréza n. VII l. sin. Napriek maximálnej snahe o riešenie primárnej diagnózy dochádza k exitu pacienta – 13 mesiacov od stanovenia diagnózy.

Diskusia

Nádory mozgového kmeňa tvoria 10 – 20 % primárnych nádorov CNS u detí. 75 % týchto nádorov sa diagnostikuje u detí pred 10. rokom života. Celkové 5-ročné prežitie (od stanovenia diagnózy) pre všetky nádory mozgového kmeňa je 20 – 30 %. Difúzne pontínne gliómy (DBSG) reprezentujú 80 % všetkých pediatrických nádorov v tejto lokalite. Iba 5 – 6% detí prežíva 2 roky od stanovenia diagnózy. (22)

Znalosti nádorovej biológie sú iba obmedzené. Podľa jednej zo štúdií sa z autoptických materiálov u polovice detí s DBSG dokázala somatická mutácia či delécia onkogénu p53, zatiaľ čo u mozočkových low grade gliómov podobné zmeny nebývajú prítomné. (21)

Tieto alterácie sú naopak typické pre sekundárne glioblastómy dospelých. U časti histologicky malígnych tumorov býva taktiež zistená zvýšená expresia receptorov pre epidermálny rastový faktor či mutácia onkogénu PTEN. Ďalším relatívne častým nálezom býva „alelická strata“ na dlhom ramienku 10. chromozómu. (5)

Prognostický význam popísaných zmien zatiaľ zostáva nejasný a v súčasnosti neovplyvňuje voľbu liečebnej stratégie. Vo väčšine prípadov nádorov mozgového kmeňa nemáme k dispozícii vzorku pre histologické vyšetrenie. Vlastná diagnóza je tak stanovená spravidla na základe nálezu na zobrazovacom vyšetrení, pričom podľa charakteristík rastu možno usudzovať aj typ nádoru. (15)

V minulosti prebehla odborná debata na tému indikácie biopsie nádorov kmeňa. V súčasnosti hovorí väčšina faktov proti nutnosti biopsie a otvorená biopsia nie je považovaná za indikovanú, pokiaľ je MRI nález s diagnózou konzistentný. (3)

Informácia získaná biopsiou má väčšinou malý dopad na prognózu a je zaťažená rizikom morbidity aj mortality. Taktiež stereotaktická biopsia je zaťažená neúmerným rizikom, aj keď je v porovnaní s otvoreným výkonom výrazne bezpečnejšia (mortalita pod 1 % a morbidita okolo 6 %), avšak významné je riziko nereprezentatívneho odberu. Recentne je stereotaktická biopsia indikovaná iba v prípadoch nádorov fokálneho typu. Je možné, že v budúcnosti sa úloha biopsie posilní v súvislosti s rozvojom molekulárne cielenej terapie, ktorá potrebuje identifikovať jasný terč v nádorovom tkanive. (18)

Záver

Bohužiaľ, výskyt nádorov mozgu v detskom veku v posledných troch desaťročiach narastá, pravdepodobne však aj vďaka vyššiemu záchytu prostredníctvom moderných vyšetrovacích metód. Z hľadiska diferenciálnej diagnostiky je dôležité poukázať aj na nenápadné a nešpecifické príznaky v takej rutinnej situácii, akou je zavádzanie kravského mlieka u dojčaťa a na zvýraznenie intrakraniálnej hypertenzie po zavodnení pacienta, ktorá je spojená so zhoršením neurologickej symptomatológie.


Literatúra

  1. Bolješíková E., Martin Chorváth M. Rádioterapia nádorov centrálnej nervovej sústavy, Onkológia (Bratislava), 2010; roč. 5 (3): 120 – 126
  2. DeLaney T. F. Proton therapy in the clinic, Front Radiat Ther Oncol., 2011;43:465-85. doi: 10.1159/000322511, Epub 2011 May 20
  3. Finlay J. L., Zacharoulis S. The treatment of high grade gliomas and diffuse intrinsic pontine tumors of childhood and adolescence: a historical – and futuristic – perspective. J Neurooncol 2005; 75(3): 253 – 266
  4. Foote R. L. et al. The clinical case for proton beam therapy, Radiat Oncol. 2012 Oct 22;7:174. doi: 10.1186/1748-717X-7-174
  5. Gilbertson R. J., Hill D. A., Hernan R., Kocak M., Geyer R., Olson J. et al. ERBB 1 is amplified and overexpressed in high – grade diffusely infiltrative pediatric brein stem glioma. Clin Cancer Res 2003;9: 3620 – 3624
  6. Gump W. C., Skjei K. L., Karkare S. N. Seizure Control After Subtotal Lesional Resection, Neurosurg Focus. 2013;34(6):e1 
  7. Harder T., Plagemann A., Harder A. Birth Weight and Subsequent Risk of Childhood Primary Brain Tumors: A Meta-analysis, Am J Epidemiol. 2008;168(4): 366 – 373
  8. Churačková, M. Nádory centrálneho nervového systému u detí a mladistvých, Onkológia (Bratislava), 2008, roč. 3 (4): 263 – 267 
  9. Koutecký J. a spol. Nádorová onemocnění dětí a mladistvých. Praha: Karolinum 1997
  10. Kozler P. Intrakraniální nádory, Galén 2007
  11. Lee A., Chen M. L., Abeshaus S., Poliakov A., Ojemann J. G. Posterior fossa tumors and their impact on sleep and ventilatory control: a clinical perspective Respir Physiol Neurobiol. 2013 Nov 1;189(2): 261 – 71
  12. Madden J. R., Hendricks-Ferguson V. L., Foreman N. K. Neurologic Symptoms in Pediatric Brain Tumor Patients on Hospice Continuous-Infusion Midazolam, Journal of Hospice and Palliative Nursing. 2013;15(8): 435 – 443 
  13. Nakazawa Y., Maekawa T., Oana S., Ishiguro A., Ohta S., Terashima H., Kashii H., Kubota M., Tsutsumi Y., Nakazawa A., Morota N., Sakai H. Diagnostic value of brain biopsy in a pediatric multiple sclerosis mimicking brain stem glioma, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2013;36(3): 175 – 9
  14. Nimsky C., Ganslandt O., Hastreiter P., Wang R., Benner T., Sorensen A. G., Fahlbusch R. Preoperative and intraoperative diffusion tensor imaging-based fi ber tracking in glioma surgery. Neurosurgery 56: 130 – 137, 2005
  15. Pavelka Z., Zitterbart K. Nádory centrálního nervového systému u dětí, Neurol. pro praxi 2011; 12(1): 52 – 58 
  16. Pavelka Z., Šterba J., Zitterbart K., Kepák T. Aktuální možnosti diagnostiky a léčby nádorů centrálního nervového systému u dětí. Postgraduální medicína 2004; 6: 636 – 642 
  17. Pavelka Z., Zitterbart K., Pavlík T., Křen L., Votava M., Ventruba J., Brichtová E., Skotáková J., Šlampa P., Ošlejšková H. Difuzní gliomy mozkového kmene u dětí: noční můra dětského onkologa. Cesk Slov Neurol N 2008;71/104(1): 41 – 46
  18. Pincus D. W., Richter E. O., Yachnis A. T., Bennet J., Bhatti M. T., Smith A. Brainstem stereotactic biopsy samplng in children. J. Neurosurg 2006; 104(2 Suppl): 108 – 114 
  19. Pizzo P. A., Poplack D. G. Principles and practice of pediatric oncology 4th Ed., 2001, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 
  20. Pollack I. F. Diagnostic and therapeutic stratifi cation of childhood brain tumors: implications for translational research. J Child Neurol 2008; 23(10): 1179 – 1185 
  21. Pollack I. F., Finkelstein S. D., Woods J., Burnham J., Holme E. J., Hamilton R. L. et al. Expression of p53 and prognosis in children with malignant gliomas. N Eng J Med 2002; 346(6): 420 – 427
  22. Rickert C. H., Paulus W. Epidemiology of central nervous system tumors in childhood and adolescence based on the new WHO classification. Child Nerv Sys 2001; 17(9): 503 – 511
  23. Rutkowski S., Bode U., Deinlein F., Ottensmeier H., Warmuth-Metz M., Soerensen N., Graf N., Emser A., Pietsch T., Wolff JE., Kortmann RD., Kuehl J., Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 2005; 352: 978 – 986
  24. Rutkowski S., De Vleeschouwer S., Kaempgen E., Wolff J. E., Kuhl J., Demaerel P. et al. Surgery and adjuvant dendritic cell/based tumour vaccination for patients with relapsed malignant glioma, a feasibility study. Br J Cancer 2004; 91(9): 1656 – 1662
  25. Šlampa P., Petera J. Radiační onkologie, 1. vydání, 2007: 457
  26. Šteňo J. Nové trendy v chirurgickom liečení nádorov mozgu, Onkologia (Bratisl.), 2007, roč. 2 (3): 154 – 157
Hodnotenie článku

MUDr. Karol Javorka, PhD.

Spoluautor

Gynekologická ambulancia Javorka, s. r. o., Ružomberok Fakulta zdravotníctva, Katolícka univerzita v Ružomberku

Zobraziť všetky články

doc. MUDr. Viliam Žilínek, CSc.

Spoluautor

Detská klinika ÚVN SNP Ružomberok — FN, Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Martine

Zobraziť všetky články

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro