Detekcia Lynchovho syndrómu. Príležitosť na redukciu morbidity a mortality kolorektálneho karcinómu na Slovensku?

Na Slovensku je ročne diagnostikovaných približne 4 000 nových prípadov kolorektálneho karcinómu (KRK). V prevažnej väčšine ide o sporadické prípady, ktorých výskyt pomáhajú znížiť preventívne (endoskopické vyšetrenie tráviaceho traktu) a tzv. skríningové vyšetrenia (test na okultné krvácanie v stolici). Hereditárne kolorektálne karcinómy predstavujú menej než 5 % zo všetkých nových diagnostikovaných KRK, kde najpočetnejšiu skupinu (2 – 5 %) predstavujú prípady s Lynchovým syndrómom (LS). Identifikácia pacientov s LS má v porovnaní so sporadickým KRK mimoriadny význam pre zníženie morbidity a mortality u ich príbuzných a taktiež pri rozhodovaní o type liečby a dispenzarizácie LS pacientov.

Epidemiológia kolorektálneho karcinómu v Slovenskej republike

Kolorektálny karcinóm (diagnózy C18 – C21) sa na Slovensku vyznačuje mimoriadne vysokým počtom v porovnaní s ostanými krajinami Európy. Počet nových diagnostikovaných prípadov neustále rastie a v roku 2012 zaberala Slovenská republika prvé miesto v počte výskytu KRK (2 347 mužov, t. j. 92,2 prípadov na 100-tisíc mužov  a 1 616 žien, t. j. 63,5 prípadov na 100-tisíc žien) v porovnaní s ostatnými štátmi v rámci Európy (Graf č. 1). Napriek zvyšujúcemu sa počtu nových diagnostikovaných pacientov s KRK má mortalita v posledných rokoch mierne klesajúcu tendenciu, čo môže súvisieť s lepšou diagnostikou a novými/efektívnejšími spôsobmi liečby.    

Graf č. 1: Incidencia a mortalita na malígny KRK u mužov a žien za rok 2012 (na 100 000 mužov/žien) (15)

Patogenéza kolorektálneho karcinómu

Je všeobecne známe, že nádorové ochorenie je genetické ochorenie spôsobené mutáciami rôznych génov. Kolorektálny karcinóm vzniká postupnou akumuláciou rôznych genetických zmien, ktoré vedú k transformácii normálnej epitelovej bunky tráviaceho traktu až na bunku schopnú invadovať vzdialené tkanivá, respektíve orgány (Obrázok č. 1). I keď je vznik mutácií náhodný proces, ich selekcia a poradie, v akom k danej selekcii dochádza, sú javy nenáhodné a podliehajú rôznym evolučným tlakom. Na základe histomorfologických znakov a molekulárno-genetického profilu sa KRK rozdeľujú do viacerých podskupín, ktoré sa vyznačujú rôznou prognózou a odpoveďou na konkrétnu liečbu. Vznik a rozvoj KRK prebieha dvoma hlavnými dráhami.

Obrázok č. 1: Somatická evolúcia sporadického KRK(6). Aktualizovaný model neoplastickej transformácie normálnej epitelovej bunky s mutáciami príslušných génov a predpokladaným časom nevyhnutným na jednotlivé prechody rôznymi štádiami. Posledné dve štádiá označené otáznikom nie sú spájané so žiadnymi známymi genetickými aberáciami.

Prvou je tzv. tradičná/konvenčná dráha karcinogenézy KRK (vznik 60 – 70 % všetkých KRK, priemerný vek pacientov je 70 rokov) a charakterizuje ju transformácia normálneho epitelu, cez benígny adenóm až na metastatický karcinóm. Celý tento proces trvá u sporadických KRK 25 – 30 rokov, pričom samotná premena malého dysplastického adenómu na veľký pokročilý karcinóm trvá približne 17 rokov. Prechod pokročilého karcinómu do štádia schopného metastázovať je veľmi rýchly, zvyčajne trvá menej než 2 roky (Obrázok č. 1).

Druhou je tzv. serátová dráha (vznik približne 30% všetkých KRK, priemerný vek pacientov je 60 rokov), je menej častá a polypy, ktoré pri nej vznikajú, boli dlho považované za benígne, respektíve s minimálnym malígnym potenciálom. V súčasnosti to už neplatí a minimálne určitá podskupina sa vyznačuje neoplastickou transformáciou a mimoriadne nepriaznivou prognózou (sesilné sératové adenómy s mutáciami v géne BRAF a epigenetickou inaktiváciou rôznych génov, v dôsledku metylácie ich promótorov).

Prevažnú väčšinu KRK (približne 75 %) predstavujú sporadické prípady, kde dominantnú úlohu v etiológii zohrávajú environmentálne faktory. Familiárne prípady, s výskytom ochorenia v rodine ale bez známej genetickej príčiny, tvoria asi 20 % všetkých pacientov s KRK. Najmenšiu skupinu (približne 3 – 5 %) reprezentujú hereditárne prípady s geneticky známou príčinou vzniku ochorenia.

Hereditárne syndrómy s predispozíciou ku kolorektálnemu karcinómu

Lynchov syndróm (LS)

Prehľad týchto syndrómov je uvedený v Tabuľke č. 1. Patogenéza hereditárnych KRK sa od sporadických KRK líši prítomnosťou mutácie v niektorom z dôležitých génov uplatňujúcich sa pri vzniku nielen KRK už v zárodočnej línii, čím sa mimoriadne zvyšuje pravdepodobnosť a skracuje čas potrebný k zahájeniu neoplastického procesu. Najčastejším ochorením patriacim do tejto skupiny je LS, ktorý je zodpovedný za 2 – 5 % všetkých prípadov KRK.

Tabuľka č. 1: Hereditárne syndrómy s predispozíciou ku KRK (16)

U pacientov s LS sa uplatňuje prvá dráha vzniku KRK a pomer progresie adenómu na karcinóm je približne 1 : 1, t. j. každý druhý adenóm sa časom transformuje na karcinóm. Pri sporadickom KRK je tento pomer približne 30 : 1. Rovnako čas potrebný na transformáciu adenómu na karcinóm je u pacientov s LS výrazne kratší, t. j. 1 – 3 roky oproti 8 – 17 rokom pri sporadickom KRK.

Identifikácia predisponujúcich génov umožňuje včasnú detekciu nádorov a určitú možnosť prevencie ich vzniku. V rodinách so známou dedičnou genetickou predispozíciou môže analýza príslušného génu odhaliť nositeľov zárodočnej mutácie ešte pred rozvinutím ochorenia, a tým poskytnúť čas pre prípadnú prevenciu a adekvátnu formu starostlivosti o týchto členov rodiny. Lynchov syndróm je zapríčinený zárodočnými mutáciami v jednom zo štyroch mismatch reparačných (MMR) génov (MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2). Vo vzácnych prípadoch (asi 2 % pacientov s LS) býva príčinou delécia 3′ konca génu EPCAM a následná epigenetická inaktivácia (metylácia promótoru) génu MSH2. Tieto gény sa podieľajú na stabilite genómu opravou chybne vložených nukleotidov a malých delécií alebo duplikácií, ktoré vznikajú počas replikácie DNA. Charakteristickým znakom pacientov s LS je prítomnosť mikrosatelitovej nestability (MSI) v nádoroch, v dôsledku chybnej funkcie MMR systému. MSI vzniká mutáciami v repetitívnych sekvenciách (mikrosatelitoch) nádorovej DNA (nie v DNA normálnych buniek). MSI v KRK naznačuje poruchu v niektorom z MMR génov (Obrázok č. 3). Viac než 90 % kolorektálnych karcinómov pacientov s LS je nestabilných, kde sú hlavnou príčinou MSI zárodočné mutácie MMR génov. Približne 12 % pacientov so sporadickým KRK má detegovanú MSI, avšak v dôsledku somatickej metylácie promótora génu MLH1. Lynchov syndróm sa vyznačuje skorým vznikom KRK, u žien aj karcinómom maternice, vaječníkov, respektíve ďalšími malignitami, často už pred 50. rokom života.

Obrázok č. 2: Algoritmus analýzy pacientov s KRK s cieľom odhaliť jedincov s LS

Indikačné kritériá pre identifikáciu pacientov s LS

V roku 1989 boli vypracované prvé diagnostické kritériá, cieľom ktorých bolo odhalenie pacientov s možným LS, tzv. Amsterdamské kritériá I (Tabuľka č. 2). Tie boli neskôr rozšírené o spektrum nádorov mimo KRK, ktoré bývajú asociované s LS, tzv. Amsterdamské kritéria II. Obe kritériá sa ukázali ako vysoko špecifické, ale málo senzitívne, hlavne kvôli podmienke pozitívnej rodinnej anamnézy (napríklad málo početné rodiny, absencia/načasovanie zberu informácií o ostatných členoch v rodine a pod.). Z toho dôvodu boli stanovené ďalšie kritériá (tzv. Bethesda kritériá), ktoré by identifikovali potenciálnych LS pacientov na základe analýzy mikrosatelitovej nestability (MSI) a/alebo imunohistochémie (IHC) v ich nádoroch. Tieto kritériá boli v roku 2004 opätovne doplnené o rodinnú anamnézu a špecifické histomorfologické znaky KRK pacientov s LS (tzv. revidované Bethesda kritériá). Aj tieto kritériá však majú svoje obmedzenia, keďže mnoho rodín s LS nespĺňa či už Amsterdamské, alebo Bethesda kritériá. Naopak, niektoré rodiny spĺňajúce tieto kritériá nemajú mutácie v MMR génoch.

Tabuľka č. 2: Amsterdamské kritériá I a II a revidované Bethesda kritériá

V súčasnosti sa najvyššou senzitivitou pri odhaľovaní pacientov s LS vyznačuje analýza MSI a/alebo IHC, ktorá sa odporúča vykonávať u všetkých nových prípadov KRK diagnostikovaných pred 70. rokom života. Algoritmus vyšetrenia pacientov s KRK s cieľom odhaliť jedincov s LS je znázornený na Obrázku č. 2.  

Klasifikácia a liečba KRK

Klasifikácia a delenie malígnych nádorov KRK má svoj nenahraditeľný význam pri stanovení prognózy a plánovaní najúčinnejšej liečby. Veľmi dôležitú úlohu pri tom zohráva TNM klasifikácia, ktorá umožňuje rozdelenie nádorov do štádií (staging) na základe jednotných kritérií. Okrem klinicko-patologického stagingu sa pri výbere liečby, určení prognózy a rýchlej detekcii nádoru začínajú využívať aj rôzne genetické markery KRK. Doposiaľ neboli zistené žiadne významné rozdiely týkajúce sa prognózy sporadických a hereditárnych KRK. Jediným známym a potvrdeným rozdielom je lepšia prognóza pre nádory s MSI (týk a sa hlavne LS asociovaných nádorov; či to platí aj pre nádory s MSI v dôsledku metylácie MLH1 promótora nebolo jednoznačne overené) v porovnaní s nádormi s chromozomálnou nestabilitou. 

Obrázok č. 3: Mikrosatelitová nestabilita (MSI). Päť mononukleotidových markerov (BAT25, BAT26, NR-21, NR-22, NR-24) má v nádorovom tkanive rôzny počet opakovaní/rôzne alely, čo indikuje poruchu v MMR opravnom systéme – mutáciu v niektorom z MMR génov

Medzi základné a často prvé kroky liečby sporadických a hereditárnych KRK patrí chirurgické odstránenie nádoru. Tento prístup sa uplatňuje predovšetkým u menej pokročilých štádií, ale aj pri rozvinutejších formách ochorení. Ďalším krokom býva adjuvantná chemoterapia, ktorá u pacientov s invadovanými lymfatickými uzlinami (LU) znižuje mortalitu až o 33 %. Avšak u pacientov s KRK vyznačujúcich sa MSI adjuvantná chemoterapia na báze 5-fluorouracilu nezlepšuje stav pacienta (platí pre hereditárne aj sporadické prípady), v niektorých prípadoch má dokonca negatívny efekt.Ďalšou formou terapie býva neoadjuvantná rádioterapia, ktorá sa využíva pri liečbe rakoviny konečníka, kde znižuje riziko rekurencie o 50 – 60 % v porovnaní so samostatným chirurgickým odstránením nádoru. 

Liečba metastatického KRK je mimoriadne nákladná a zvyčajne neposkytuje uspokojivé výsledky. Viac než 50 % nových diagnostikovaných pacientov s KRK má pokročilú formu ochorenia (štádium III a IV – invadované priľahlé lymfatické uzliny a/alebo vzdialené metastázy), pri ktorom je asi 60-percentná šanca na 5-ročné prežívanie (III. štádium), respektíve < 10-percentná (IV. štádium). Ideálnym riešením by bolo predchádzanie vzniku nádoru, respektíve jeho zachytenie v počiatočných štádiách rozvoja. Napriek tomu, že KRK patrí medzi pomerne dobre monitorovateľné nádorové ochorenia, jeho diagnostika v rannej fáze (I. a II. štádium – bez infiltrácie do LU a/alebo vzdialených metastáz) nedosahuje uspokojivé výsledky. Pacienti/rodiny s LS (pacienti s mutáciou, ale bez manifestácie ochorenia – asymptomatickí nosiči), u ktorých bola potvrdená kauzálna zárodočná mutácia asociovaná s LS majú oproti pacientom so sporadickým KRK (respektíve iným LS asociovaným nádorom) nesmiernu výhodu v tom, že pri pravidelných preventívnych prehliadkach (kolonoskopické a gynekologické vyšetrenie) sa nádor zachytí ešte v štádiu, keď je ľahko kompletne odstrániteľný. Štúdia s dlhodobým skríningom pacientov s LS preukázala, že tí, ktorí absolvujú pravidelné preventívne prehliadky, sa dožívajú v priemere rovnakého veku ako bežná populácia, čo len potvrdzuje, že diagnostika ľudí s LS a jeho prevencia je mimoriadne dôležitá.

Tabuľka č. 3: Preventívne sledovanie pacientov s Lynchovým syndrómom

Záver

Výskyt KRK je v Slovenskej republike alarmujúco vysoký, nie je však známe, aký podiel spomedzi všetkých KRK predstavujú hereditárne prípady, hlavne Lynchov syndróm. Pri ročnom výskyte 4 000 nových prípadov KRK a odhadovanej frekvencii 2 – 5 % LS prípadov môžeme predpokladať 80 – 200 pacientov s LS v skupine všetkých prípadov s KRK. Slovenská republika má ideálne podmienky (rozloha, počet obyvateľov, úroveň zdravotnej starostlivosti) pre vytvorenie registra pacientov s LS za účelom zníženia morbidity a mortality nielen v rodinách s LS, ale aj pre celkové zníženie výskytu KRK. Spomedzi rôznych algoritmov odhaľujúcich potenciálnych pacientov s LS sa v súčasnosti odporúča IHC analýza MMR proteínov a/alebo MSI analýza všetkých KRK a všetkých nádorov maternice diagnostikovaných vo veku < 70 rokov. Pacientom v riziku, u ktorých bola potvrdená mutácia v niektorom z MMR génov, by mala byť ponúknutá možnosť preventívneho sledovania, špecifického pre rodiny s LS (Tabuľka č. 3).


Literatúra

  1. De La Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2004 Oct;4(10):769 – 80

  2. Hampel H., Frankel W. L., Martin E., Arnold M., Khanduja K., Kuebler P., Nakagawa H., Sotamaa K., Prior T. W., Westman J., Panescu J., Fix D. et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005 May 5;352(18):1851 – 60

  3. Lynch H. T., de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003 Mar 6;348(10): 919 – 32
  4. De La Chapelle A., Hampel H. Clinical relevance of microsatellite instability in colorectal cancer. J Clin Oncol 2010 Jul 10;28(20):3380 – 7
  5. (5) Kinzler K. W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996 Oct 18;87(2): 159 – 70
  6. Jones S., Chen W. D., Parmigiani G., Diehl F., Beerenwinkel N., Antal T., Traulsen A., Nowak M. A., Siegel C., Velculescu V. E., Kinzler K. W., Vogelstein B. et al. Comparative lesion sequencing provides insights into tumor evolution. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Mar 18;105(11):4283 – 8
  7. Sobin L. H., Compton C. C. TNM seventh edition: what's new, what's changed: communication from the International Union Against Cancer and the American Joint Committee on Cancer. Cancer 2010 Nov 15;116(22):5336 – 9
  8. Pritchard C. C., Grady W. M. Colorectal cancer molecular biology moves into clinical practice. Gut 2011 Jan;60(1):116 – 29
  9. de la Chapelle A., Hampel H. Clinical relevance of microsatellite instability in colorectal cancer. J Clin Oncol 2010 Jul 10;28(20):3380 – 7
  10. Wolmark N., Rockette H., Fisher B., Wickerham D. L., Redmond C., Fisher E. R., Jones J., Mamounas E. P., Ore L., Petrelli N. J. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993 Oct;11(10): 1879 – 87
  11. Ribic C. M., Sargent D. J., Moore M. J., Thibodeau S. N., French A. J., Goldberg R. M., Hamilton S. R., Laurent-Puig P., Gryfe R., Shepherd L. E., Tu D., Redston M. et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003 Jul 17;349(3):247 – 57
  12. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Lancet 1996 Dec 14;348(9042):1605 – 10
  13. Järvinen H. J., Aarnio M., Mustonen H., Aktan-Collan K., Aaltonen L. A., Peltomäki P., De La Chapelle A., Mecklin J. P. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 2000 May;118(5):829 – 34
  14. De Jong A. E., Morreau H., van Puijenbroek M., Eilers P. H., Wijnen J., Nagengast F. M., Griffioen G., Cats A., Menko F. H., Kleibeuker J. H., Vasen H. F. The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology. 2004 Jan;126(1):42 – 8
  15. NCZI a IARC. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike 2008, Národný onkologický register SR a Eucan: International Agency for Reaserch on Cancer: http://eco.iarc.fr/Default.aspx
  16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

 

Hodnotenie článku

inVitro 1/2016

Onkológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2016 Onkológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro