Diabetes mellitus v detstve a v mladosti – aktuálna situácia na Slovensku

Diabetes mellitus je klinický syndróm charakterizovaný primárnou poruchou metabolizmu sacharidov a sekundárnou poruchou metabolizmu tukov, bielkovín, vody a minerálov.

V nasledujúcej Tabuľke č. 1 uvádzam etiologickú klasifikáciu diabetu mellitus v rozsahu, v akom ju zverejnila Americká diabetologická asociácia (ADA) v januári 2014.

Tabuľka č. 1: Etiologická klasifikácia diabetu mellitus (ADA, 2014)

Diabetes mellitus 1. typu je najčastejšou endokrinnou chorobou v detskom veku. Charakterizuje ho nedostatočná sekrécia inzulínu a vzniká ako dôsledok chronickej autoimunitnej deštrukcie beta-buniek pankreasu u geneticky predisponovaných jedincov. Výsledkom je porucha inkretorickej funkcie Langerhansových ostrovčekov pankreasu. ADA vo svojich odporúčaniach pre lekárov z januára 2015 (Standards of Medical Care in Diabetes, 2015) odporúča testovanie na diabetes mellitus, respektíve prediabetes 2. typu u asymptomatických detí nasledovne (Tabuľka č. 2).

Tabuľka č. 2: Testovanie na diabetes mellitus alebo prediabetes u asymptomatických detí mladších než 18 rokov

Etiopatogenéza diabetu mellitus 1. typu

U osôb s geneticky podmienenou vnímavosťou poškodzujú vírusy alebo toxické látky beta-bunky pankreasu a indukujú imunologické zmeny s autoimunitnými reakciami.

Z etiopatogenetického hľadiska sa skúmajú 3 mechanizmy:

  • genetické vplyvy,
  • účasť vírusov a toxických látok z prostredia,
  • imunitné reakcie – celulárne i humorálne – proti beta-bunkám Langerhansových ostrovčekov.

Podnetom na skúmanie genetickej predispozície v etiopatogenéze diabetu mellitus 1. typu je celosvetovo vzrastajúci záujem o význam genetických faktorov u viacerých ochorení. Cieľom je lepšie pochopiť patogenézu choroby, a tým zlepšiť prevenciu a vyhľadávanie potenciálnych pacientov, zlepšiť diferenciálnu diagnostiku a umožniť začatie liečby v skorých štádiách. Ako jedna z vhodných možností aktívneho vyhľadávania pacientov s diabetom mellitus 1. typu sa ukazuje stanovenie „genetickej mapy“ choroby a následné stanovenie genetického rizika, ktoré je v súčasnosti – vzhľadom na finančnú náročnosť – celosvetovo rezervované najmä pre prvostupňových príbuzných pacientov.

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je jednou z najčastejších chronických ochorení detského a mladého dospelého veku. Pacienti s týmto podtypom predstavujú približne 5 – 10 % všetkých diabetikov. U prevažnej časti diabetikov 1. typu je choroba spôsobená autoimunitnou deštrukciou beta-buniek pankreasu a následným absolútnym nedostatkom endogénneho inzulínu. Ukázalo sa, že choroba má silnú genetickú predispozíciu. Význam v genetickej predispozícii ochorenia má viacero génov a genetických oblastí, avšak presná genetická mapa ešte zďaleka nie je kompletná a vykazuje značné geografické rozdiely. Úloha genetických faktorov v patogenéze DM1 bola potvrdená najmä rodinnými štúdiami o konkordantnosti vývoja choroby u súrodencov. Pre jednovaječné dvojčatá je pravdepodobnosť vývoja choroby u druhého z dvojčiat približne 40 %, u dvojvaječných sa znižuje na 5 %. Ak má jedno dieťa v rodine diabetes mellitus 1. typu, je riziko vzniku choroby do 50. roku života u jeho súrodencov 1 : 10. Podiel familiárneho výskytu sa podľa výsledkov štúdie EURODIAB pohyboval od 2,7 % v Rumunsku po 17,2 % vo Fínsku. Z hľadiska rodinného výskytu choroby je zaujímavý fakt, že genetickú predispozíciu prenášajú na svoje deti viac muži než ženy.

Doteraz bolo identifikovaných približne 20 génov a génových oblastí významných v patogenéze diabetu mellitus 1. typu. Hlavný histokompatibilný komplex u človeka (HLA) predstavuje skupinu génov na 6. chromozóme v oblasti 6p 21, 31. Vo vzťahu k DM1 sa opisujú významné asociácie s HLA antigénmi I. a II. triedy. Ako prvý bol už v začiatkoch hľadania vzťahov medzi chorobami a HLA molekulami opísaný vzťah k molekulám HLA-B8, HLA-B15 a HLA-B18, ktoré sa neskôr ukázali ako menej významné. Najvýznamnejší je však DM1 asociovaný s alelami HLA II. triedy. V predikcii geneticky podmienenej vnímavosti k vývoju ochorenia je dokázaná výrazná pozitívna asociácia s HLA-DR3 a HLA-DR4, ktoré sú kódované alelami, HLA-DRB1*0301, respetkíve HLA-DRB1*0401. Uvedené HLA molekuly sa vyskytujú u približne 95 % pacientov s DM1. Najvýznamnejším predispozičným génom v etiopatogenéze DM1 je gén pre inzulín, ktorý sa nachádza na krátkom ramienku 11. chromozómu (11p 15.5). Inzulínový gén je exprimovaný v beta-bunkách pankreasu a v týmuse. Zatiaľ čo beta-bunky pankreasu produkujú inzulín na reguláciu metabolizmu a podporu rastu, tymocyty produkujú inzulín za účelom vyvinutia imunitnej tolerancie k telu vlastnému hormónu.

Spúšťač chorobného procesu nie je dodnes známy. Diabetes môže spustiť atak vírusovej infekcie, ktorá môže spôsobiť metabolické alebo imunitné zmeny v bunkách ostrovčekov. Patogenetické mechanizmy pôsobenia vírusov v indukcii diabetického ochorenia sú:

  1. vírusové mimikry,
  2. priame zmeny povrchových antigénov beta-buniek Langerhansových ostrovčekov,
  3. aberatná expresia antigénov HLA II. triedy na bunkách pankreasu,
  4. porucha imunoregulácie, najmä supresívnych funkcií T-lymfocytov.

Z pankreatotropných vírusov, ktoré môžu spolupôsobiť pri rozvoji inzulín-dependentného DM (IDDM), sú vírusy Coxsackie a príbuzné vírusy Picorna, cytomegalovírusy, vírusrubeoly a vírusparotitídy.

Dôkazy, že diabetes mellitus 1. typu má autoimunitnú patogenézu, sa zakladajú najmenej na 4 skutočnostiach:

  1. na zmenených imunitných pochodoch sprostredkovaných bunkami,
  2. na prítomnosti autoprotilátok proti ostrovčekovým bunkám,
  3. na existencii „inzulitídy“ v pankrease na začiatku IDDM,
  4. na imunogenetickej asociácii IDDM so systémom HLA.

U pacientov po manifestácii diabetu 1. typu je počet Langerhansových buniek znížený. Beta-bunky miznú a v ich okolí sú prítomné zápalové zmeny (inzulitída). V ostrovčekových bunkách sú prítomné protilátky IgG a a depozity komplementu. Tieto rôzne anomálie ostrovčekových buniek môžu byť spôsobené interferónom alebo secernovanými poškodenými beta-bunkami pankreasu.

Zopár čísel

Výskyt diabetu 1. typu vykazuje celosvetovú vzostupnú tendenciu a značné geografické rozdiely. Na Slovensku sa v roku 1985 zriadil celoštátny register detských diabetikov. Incidencia diabetu I. typu v detskom veku 0 – 18 rokov na Slovensku bola v uplynulých rokoch 12,3 : 100-tisíc. Veľký nárast sa pozoruje najmä vo veku 0 – 4 rokov, až 9,2 : 100-tisíc. V slovenskej detskej populácii ročne pribúda 120 – 130 nových pacientov s DM1. V Európe je najvyššia incidencia vo Fínsku a na Sardínii (37 : 100-tisíc). V stredoeurópskych štátoch sa zistila stredne vysoká incidencia DM1, ako je tomu aj na Slovensku. Najnižšia incidencia DM1 sa zistila v Macedónsku. Epidemiologické štúdie potvrdzujú sezónnosť klinickej manifestácie DM1 s častejším začiatkom v jesenných a zimných mesiacoch.

Klinické prejavy diabetu u detí

Začiatočné prejavy diabetu 1. typu v detskom veku sú variabilné. Symptómy môžu byť prítomné len niekoľko dní alebo niekoľko týždňov a majú rôznu intenzitu v závislosti od včasnosti stanovenia diagnózy. Najčastejšie sú to polyúria, niekedy spojená až s enurézou, polydipsia, smäd, znížený kožný turgor a chudnutie. S progresiou choroby sa zjavujú bolesti brucha, vracanie a všeobecná apatia, prípadne vystupňovaná ketoacidóza s prechodom do kómy. Stanovenie diagnózy v štádiu diabetickej kómy je už dnes našťastie ojedinelé.

Laboratórna diagnostika

Pomocné laboratórne vyšetrenia potvrdzujú klinickú diagnózu a odrážajú patomechanizmus biochemických zmien. Diagnostika diabetu spočíva v dôkaze chronickej hyperglykémie. V moči sú prítomné glykozúria a ketonúria. Diagnostickým potvrdením diabetu je hyperglykémia nalačno vyššia než 6,7 mmol/l, zistená z dvoch vyšetrení z kapilárnej krvi. Postprandiálna glykémia v priebehu dňa vyššia než 11,0 mmol/l v kapilárnej krvi svedčí o prítomnosti diabetu.

V prípade neurčitých hodnôt glykémie v pásme medzi 6,7 a 11,0 mmol/l treba vykonať diagnostický orálny glukózový tolerančný test (oGTT) a vyhodnotiť ho podľa kritérií WHO. Na odlíšenie typov diabetu a jeho vývojových štádií je vhodné zamerať sa popri metabolických parametroch aj na vyšetrenie imunologických znakov – protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej (anti GAD65), proti Langerhansovým ostrovčekom pankreasu (ICA), proti tyrozínfosfatázam (IA-2A) a na vyšetrenie autoprotilátok proti inzulínu a stanoviť stupeň endogénnej inzulínovej sekrécie vyšetrením koncentrácie C-peptidu. Neonatálne hyperglykémie treba starostlivo rozdiferencovať, pretože môže ísť o prechodný neonatálny jav.

MODY

Diabetes mellitus 1. typu v detskom veku treba odlíšiť od zvláštnej podskupiny diabetu 2. typu, tzv. typu MODY (maturnity-onset diabetes of the young). Títo pacienti nemávajú dlhý čas nijaké klinické ťažkosti a choroba sa vyskytuje vo viacerých generáciách s postihnutím zodpovedajúcim autozómovo dominantnému prenosu dedičnosti. Pacienti väčšinou dlhú dobu nepotrebujú inzulínovú liečbu. Zo začiatku postačuje diétoterapia, neskôr perorálne antidiabetiká typu derivátov sulfonylurey. V súčasnosti rozlišujeme niekoľko typov MODY (Tabuľka č. 1), ktorých detailnejší popis presahuje rámec tohto textu.

Diabetes mellitus ako súčasť iných syndrómov

Na skutočnosť, že pred sebou máme dieťa s genetickým syndrómom a nie izolovanou chorobnou jednotkou, zvyčajne upozorní prítomnosť dysmorfických príznakov spolu s dôkazom malformácie orgánov či systémov. Diabetes mellitus v detskom veku môže byť taktiež súčasťou takýchto genetických syndrómov, napríklad pri syndróme DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia n. optici a hluchota s autozómovo recesívnym typom dedičnosti), pri leprechaunizme (autozómovo recesívny typ dedičnosti, mutácia receptora pre inzulín s nasledujúcimi nálezmi: vyziabnuté telo s nízkou pôrodnou hmotnosťou v dôsledku svalovej hypotrofie, mikrocefália, makrostómia s hrubými perami, veľké a nízko postavené ušnice s nedostatočne vyvinutým sluchovým systémom, zväčšené genitálie), pri priacanthosis nigricans, prípadne pri ďalších.

Poruchy glukózovej tolerancie sa môžu vyskytovať aj z nediabetických príčin, napríklad pri hepatocelulárnom poškodení. Glykozúrie bez hyperglykémie sú najčastejšie zapríčinené vrodenými renálnymi tubulopatiami. Preto treba vždy vyšetriť orálny glukózovo-tolerančný test.

Tabuľka č. 3: Činnosť diabetologických ambulancií v Slovenskej republike v roku 2012

Krátke zamyslenie nad liečbou diabetu

Liečba diabetu mellitus 1. typu spočíva v aplikácii inzulínu. 14. januára 1922 bol na základe Bantigových a Bestových testov na pankreaektomovaných psoch v Toronte po prvýkrát liečený človek inzulínovým preparátom. Bol to trinásťročný chlapec Leonard Thompson, ktorému diagnostikovali diabetes mellitus 1. typu. Jeden z najúspešnejších a zároveň najiniciatívnejších pionierov inzulínovej liečby bol Elliott Proctor Joslin. V roku 1924 odporučil schému na striedanie miest na podkožnú aplikáciu inzulínu z bravčového a hovädzieho pankreasu. Neskôr sa spôsoby získavania inzulínu zmenili zavedením biosyntetických prípravkov získavaných metódou genetického inžinierstva pomocou rekombinácie DNA, vznikli tak prípravky humánnych inzulínov (HM). Medzi ich výhody patrí vymiznutie rôznych alergických reakcií a len minimálna tvorba protiinzulínových protilátok.

Inzulínovú liečbu rozdeľujeme na tzv. konečnú a intenzifikovanú. Konvenčná inzulínová liečba spočíva v aplikácii jednej alebo dvoch injekcií individuálnych inzulínových zmesí. Tento spôsob sa používa už iba zriedkavo. Intenzifikovaná inzulínová liečba je systém aplikácie viacerých injekcií v úzkom prepojení so selfmonitoringom glykémií a s aktuálnou úpravou inzulínu. Dnešná substitučná inzulínová liečba iba nedokonale napodobňuje fyziologickú sekréciu inzulínu. Zlepšenie terapeutických výsledkov možno dosiahnuť pomocou selfmonitoringu glykémií v domácom prostredí. Pozostáva z častej kontroly krvi a moču na obsah cukru. Edukácia pacienta je potrebná, aby si pacient vedel sám prispôsobiť dávky inzulínu podľa výsledkov monitoringu glykémií. V súčasnosti sa u niekoľkých pacientov používajú inzulínové pumpy, ktoré citlivo reagujú na rôzne zmeny organizmu pacienta a podľa toho dávkujú inzulínovú liečbu.

Diétoterapia diabetu obsahuje 15 – 20 % bielkovín, 25 – 30 % tukov a 55 % sacharidov. Pozornosť sa zameriava na:

  • energetický obsah stravy,
  • pomer bielkovín, sacharidov a tukov,
  • časové rozdelenie stravy,
  • výber potravín podľa ich vhodnosti.

Diéta musí byť individualizovaná a musí zohľadňovať telesnú záťaž a vek. Pravidelný fyzický tréning zlepšuje využitie glukózy, zvyšuje oxidačné enzýmy v pracujúcom svale, mení zloženie tkaniva zvýšením svaloviny a znížením tukových zásob.

Celý terapeutický postup by mal vyústiť do optimálnej metabolickej kompenzácie. To sa individuálne kontroluje v detských a dorastových diabetologických ambulanciách, v Diacentre v Bratislave a v Národnom endokrinologickom a diabetologickom ústave v Ľubochni, kde už desaťročia vychovávajú odborníkov pre jednotlivé regióny a edukujú pacientov a ich rodičov. Za to patrí veľká vďaka prof. MUDr. D. Michalkovej, DrSc., primárovi MUDr. Ľ. Barákovi, CSc., z Diacentra v Bratislave a doc. MUDr. J.Michálkovi, CSc., z NEDÚ v Ľubochni.

Pri kontrolách sa posudzuje celkový stav pacienta, glykémia, glykozúria, acetonúria, glykovaný hemoglobín, funkcia obličiek, stav očného pozadia, stav periférneho nervového systému, výška, telesná hmotnosť, krvný tlak a psychomotorický vývoj pacienta. Problémy a komplikácie inzulínovej liečby sa občas vyskytujú a sú hneď riešené. Detskí pacienti a ich rodičia na Slovensku majú priamy telefonický kontakt na svojho diabetológa alebo kontakt priamo do Diacentra v Bratislave či do NEDÚ v Ľubochni.

Najčastejšie chyby pri liečbe inzulínom sú:

  • nesprávne zladenie typu prandiálneho inzulínu so spôsobom stravovania,
  • nesprávny výber inzulínu,
  • nadmerné dávky inzulínu (preinzulínovanie),
  • skryté hypoglykémie,
  • nesprávne rozloženie pomeru dávok bazálneho a prandiálneho inzulínu,
  • časté, neodôvodnené zásahy do liečby.

K 31. 12. 2012 bolo v diabetologických ambulanciách na Slovensku evidovaných 342 124 diabetikov, detských aj dospelých. Podiel dispenzarizovaných diabetikov (detí aj dospelých) v Slovenskej republike za rok 2012 tvorí 6 323 diabetikov na 100-tisíc obyvateľov, čiže 6,3 % populácie. Počet diabetikov sa za posledných 20 rokov vo svete i na Slovensku výrazne zvýšil. K príčinám nárastu tohto ochorenia patria genetické faktory a nesprávny životný štýl, najmä nedostatok pohybu, nevhodná strava, stres a obezita.

Najvyšší počet nových prípadov DM na 1 000 obyvateľov kraja – podľa územia zdravotníckeho zariadenia – bol zistený v Trnavskom kraji (6,7 prípadu), naopak najnižší počet evidoval Žilinský kraj, len 2,9 prípadu.

DM1 typu (E10) je zapríčinený deštrukciou beta-buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu, ktoré produkujú inzulín. Dochádza k úplnému nedostatku inzulínu. Všetci diabetici 1. typu sú celoživotne závislí od liečby inzulínom. Na Slovensku bolo za rok 2012 evidovaných 28 321 osôb s DM 1. typu, čo tvorí 8,3 % zo všetkých sledovaných diabetikov. DM1 je typický najmä pre mladšie vekové skupiny, najviac nových prípadov bolo zaznamenaných vo vekových skupinách 30 – 39 rokov a 20 – 29 rokov, a to 46 a 45 prípadov na 100-tisíc obyvateľov. Vo vekovej skupine 0 – 19 rokov bolo evidovaných 272 nových prípadov. Oproti roku 2011 bol zaznamenaný mierny pokles v počte prípadov, a to o 136 osôb.

Údaje o liečbe vo vekovej skupine 0 – 18 rokov demonštrujú najmä spôsob liečby DM1, keďže deťom a mladistvým do 18 rokov sú iné typy diabetu diagnostikované len ojedinele. Inzulínom bolo liečených 95 % pacientov z tejto vekovej skupiny. Zo všetkých pacientov liečených inzulínom je 77 % liečených intenzifikovaným režimom, t. j. inzulínom podávaným v množstve 3 a viac denných dávok so súčasným selfmonitoringom glykémií.

Záver

V prípadoch oneskorenia diagnózy, najmä u malých detí, kde sa diabetes nepredpokladal, dochádza k ťažkej metabolickej dekompenzácii – k diabetickej ketoacidóze. Charakterizuje ju absolútny deficit inzulínu a zvýšené koncentrácie protiregulačne pôsobiacich hormónov (katecholamínov, glukagónu, kortizolu, rastového hormónu). Terapia je urgentná a spočíva v aplikácii inzulínu, v náhrade tekutín, minerálov a v úprave acidobázy.

Diabetické mikroangiopatie sú špecifické cievne zmeny, ktoré sa vyvíjajú u pacientov s dlhšie nedostatočne liečeným diabetom. Spoločným znakom cievneho poškodenia je zhrubnutie bazálnych membrán a kapilár. Medzi ďalšie komplikácie patria diabetická nefropatia, neuropatia, retinopatia, obmedzenie kĺbovej pohyblivosti a hepatomegália, ktorá je prejavom chronickej metabolickej poruchy s redistribúciou tuku.

Dobrá metabolická kompenzácia môže zabrániť alebo spomaliť vznik chronických diabetických komplikácií. Intenzifikovaná terapia často zabráni vzniku diabetickej retinopatie, nefropatie a neuropatie.

Primárna prevencia diabetu mellitus 1. typu je stále predmetom intenzívneho imunologického, virologického a genetického výskumu. U osôb s renálnym rizikom pre diabetes – u prvostupňových príbuzných diabetikov – treba realizovať skríning na prítomnosť autoprotilátok, ako aj imunogenetickú typizáciu HLA.

Napriek stúpajúcim štatistikám o vzniku nových diabetikov treba uviesť, že Slovensko patrí medzi popredné európske krajiny s vysokým kreditom v starostlivosti, liečbe a v prevencii DM1.


Literatúra

  1. Šašinka, M., Šagát, T. a spol.: Pediatria II. Zväzok, s. 937 – 943, SATUS, Bratislava 1998.
  2. Berger, M., Jörgens, V., Chlup, R.: Léčba inzulínem v každodenním životě, s. 4 – 9, Dűsseldorf, Praha, 1995.
  3. Perušičová, J., Neuwirt, K.: Epidemiology of diabetes mellitus in Prague. KVARTA, Praha.
  4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus, 1993
  5. Brink, S. (ed): Pediatric and adolescent diabetes mellitus. Chicago, London, Year Book Medical Publishers Inc. 1987, 454 s.
  6. Košťálová, L. Randúšková, A., Lešková, L., Štrbák, V., Vozár, J.: Schilddrűsenhormonen bei Kindern diabetischer Muitter. Akt. Endokr. Stoffw., 8. 1997, 4, s. 205
  7. Kreze, A. a spol.: Praktická endokrinológia. Bratislava, Slovak Academic Press, 1993, 547 s.
  8. Laron, Z., Pinelli, L. (eds): Theoretical and practical aspects of the treatment of diabetic children. Cozenza, Italy, Editoriale Bios, 1995, 214 s.
  9. Leslie, R. D. G. (ed): Causes of diabetes – genetic and enviromental factors. Chichester, England, John Wiley & Sons Ltd, 1993, 355 s.
  10. Rifkin, H., Porte, D. Jr. (ed): Diabetes mellitus. New York, Elsevier Science Publishers B. V. Inc, 1990, 972 s.
  11. 1Sperling, M. A.: Clinical pediatric endocrinology. Philadelphia, W. B. Saunders Comp., 1990, 470 s.

Internetové zdroje

  1. Národné centrum zdravotníckych informácií. Bratislava 2013. [online]. [cit. 2015-09-15]. Dostupné na: http://www.nczisk.sk/Documents/publikacie/2012/zs1311.pdf
  2. Internetový denník Teraz. Bratislava 2013. [online]. [cit. 2015-09-15]. Dostupné na: http://www.teraz.sk/zdravie/vyskyt-cukrovka-slovensko-narast/63745-clano...
  3. Mokáň, M., Galajda, P. a kol.: Prevalencia diabetes mellitus a metabolického syndrómu na Slovensku. [online]. [cit. 2015-09-15]. Dostupné na: http://www.vpl.sk/files/file/dm_files/01_Prevalencia_DM_komplet_pv-cb.pdf

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro