Endokrinné srdce. Natriuretické peptidy, ich význam a využitie v diagnostike a liečbe srdcového zlyhania

Celosvetový výskyt srdcového zlyhania v priebehu posledných desaťročí trvale narastá, čiastočne aj vďaka starnutiu populácie a zlepšenému prežívaniu pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Preto narastá potreba biochemických markerov, ktoré by včas odhalili preťaženie srdcového svalu, umožnili sledovať účinnosť liečby a zefektívnili starostlivosť o pacientov so srdcovým zlyhaním. Podľa výsledkov niekoľkých klinických štúdií túto úlohu najviac spĺňajú natriuretické peptidy, ktoré sa postupne stávajú súčasťou štandardnej klinickej praxe.

Natriuretické peptidy (NP) sú skupinou štrukturálne podobných, ale geneticky odlišných peptidov s rôznymi účinkami na kardiovaskulárnu, obličkovú a endokrinnú rovnováhu. Patria do nej atriový natriuretický peptid (ANP – typ A), mozgový natriuretický peptid (BNP – typ B), natriuretický peptid C (CNP) a urodilatín. Posledný z nich – natriuretický peptid dendroapsis (DNP) – bol najprv nájdený v haďom jede mamby čiernej a mamby zelenej (Dendroaspis angusruceps, Dendroaspis viridis), neskôr jeho prítomnosť objavili aj v ľudskej a králičej plazme a predsieňach myokardu.

Pre ANP, BNP, CNP a DNP je typická štruktúra kruhu zloženého zo 17 aminokyselinových zvyškov (viď Obrázok č. 1).

Obrázok č. 1: Štruktúra natriuretických peptidov

Syntéza ANP a BNP bola zistená v myokarde. Srdcové natriuretické peptidy ANP a BNP sú známe svojimi kompenzačnými účinkami – systémovou artériovou vazodilatáciou, natriurézou, diurézou, inhibíciou systému renín–angiotenzín-aldosterón (RAAS) a neuromoduláciou. Pôsobia aj antimitogénne a lusitropne. Chránia organizmus pred objemovým preťažením, hypertenziou a excesívnou vazokonstrikciou. Tvoria duálny systém – ANP je hormón s rýchlou odpoveďou a BNP je hormón v zálohe, aktivuje sa pri dlhotrvajúcom komorovom preťažení. Účinky natriuretických peptidov znázorňuje Obrázok č. 2.

Obrázok č. 2: Účinky natriuretických peptidov

NP je prisudzovaná dôležitá protektívna úloha v patofyziológii srdcového zlyhania. V prípade preťaženia organizmu tekutinami zvyšujú natriuretické peptidy diurézu, udržujú vyrovnanú soľnú bilanciu a fungujú ako protiváha zvýšenej aktivity RAAS a sympatického nervového systému. Vďaka týmto schopnostiam sa pravdepodobne podieľajú na ďalšom asymptomatickom štádiu systolickej dysfunkcie ľavej komory. Biologické účinky natriuretických peptidov sú sprostredkované väzbou hormónov na špecifické receptory (NPR). Sú to transmembránové proteíny s guanylátcyklázovou aktivitou v cieľových tkanivách natriuretických peptidov.

Atriový natriuretický peptid (ANP): štruktúra ANP bola po prvýkrát popísaná v roku 1984. ANP je secernovaný kardiomyocytmi srdcových predsiení vo forme prohormónu (pro-ANP), ktorý je tvorený 126 aminokyselinami a ktorý je štiepený na dva fragmenty – vlastný ANP (biologicky aktívny tvorený 28 aminokyselinami) a N-terminálny fragment (N-ANP, biologicky inaktívny). Stimuláciou pre sekréciu ANP je zvýšené napätie v stene predsiení srdca. Vzhľadom na to, že biologický poločas ANP je kratší ako 5 minút, nehodí sa táto molekula pre diagnostické využitie.

Natriuretický peptid typu B (BNP) bol objavený v roku 1988. Bol pôvodne izolovaný v mozgu ošípaných (odtiaľ názov používaný v anglosaskej literatúre „brain natriuretic peptide“). V nasledujúcich rokoch bolo zistené, že hlavným zdrojom BNP sú kardiomyocyty, a to najmä kardiomyocyty komorové, v menšej miere predsieňové. Uvoľnenie BNP do obehu je spôsobené zvýšeným napätím srdcovej steny pri objemovom alebo tlakovom preťažení. Podobne ako ANP je secernovaný vo forme prohormónu (pro-BNP, 108 aminokyselín). Po stimulácii bunky zvýšeným napätím srdcovej steny dochádza k štiepeniu na 2 fragmenty – vlastný BNP (biologicky aktívny polypeptid zložený z 32 aminokyselín) a N-terminálny fragment (NT-proBNP, biologicky inaktívny). Obidva peptidy sú uvoľňované do cirkulácie. Stanovenie ADVIA Centaur BNP (metóda používaná v laboratóriách Alpha medical) meria hladinu iba fyziologicky aktívnej molekuly BNP, a to pomocou monoklonálnej protilátky proti jej C-terminálnej časti a prstencu. Je to plne automatizovaná imunoanalýza.

Natriuretický peptid typu B je eliminovaný z cirkulácie pomocou clearencových receptorov, neutrálnych endopeptidáz a renálnej filtrácie. NT-proBNP je odstraňovaný z tela hlavne renálnou exkréciou. Biologický polčas NT-proBNP je 60 – 120 minút, u BNP je to 20 minút (viď Tabuľka č. 1).

Tabuľka č. 1: Biologický polčas srdcových natriuretických peptidov

U zdravých jedincov sú koncentrácie BNP a NT-proBNP približne rovnaké. Pacienti so srdcovým zlyhaním majú hladiny NT-proBNP 2 až 10-krát vyššie než hladiny BNP. Výhodami stanovenia NT-proBNP v porovnaní s BNP sú dlhší biologický polčas a vyššia stabilita, preto odobraná vzorka krvi nevyžaduje okamžité stanovenie alebo hlboké zmrazenie. Renálna insuficiencia na druhej strane ovplyvňuje hodnoty BNP menej než hodnoty jeho N-terminálneho-proBNP.

Výšku hladiny BNP a NT-proBNP ovplyvňujú vek a pohlavie, vyššie hodnoty sú u žien a starších zdravých mužov (v porovnaní so stredným vekom). U osôb vo veku nad 70 rokov sú hodnoty NT-proBNP l,6–násobkom osôb mladších než 70 rokov. Hodnoty u žien sú signifikantne vyššie než u mužov. Tieto rozdiely však nemajú v klinickej praxi väčší význam, pretože u chorých s dysfunkciou ľavej komory alebo so srdcovým zlyhaním stúpajú hladiny NT-proBNP exponenciálne ich vzostup je vždy 10 až 100-násobný.

Súčasné poznatky o význame natriuretických peptidov v kardiológii slúžia predovšetkým na:

  • diagnózu srdcovej dysfunkcie a srdcového zlyhania,
  • prognostickú stratifikáciu rizika pacientov so srdcovým zlyhaním po infarkte myokardu a u pacientov so srdcovým zlyhaním,
  • identifikáciu chorých so srdcovou dysfunkciou po infarkte myokardu, ktorí môžu profitovať zo včasnej inhibície RAAS,
  • monitorovanie účinkov liečby chorých s pokročilým chronickým srdcovým zlyhaním,
  • liečebné použitie natriuretických peptidov a inhibítorov ich degradácie (inhibítorov vazopeptidáz).

Význam NP v diagnostike srdcového zlyhania

Dôkazy nahromadené v posledných rokoch jasne ukazujú, že plazmatické koncentrácie BNP a NT-proBNP u pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) významne narastajú a korelujú s ich funkčným stavom vyjadreným pomocou triedy NYHA (New York Heart Association). Mnoho štúdií potvrdilo prínos stanovenia BNP a NT-proBNP pri diagnostike akútneho srdcového zlyhania u pacientov s dýchavicou. V štúdii Breathing Not Properly (BNP) bolo zahrnutých takmer 1 600 pacientov vyšetrených na príjmových oddeleniach nemocníc pre náhlu dýchavicu. Podľa výsledkov tejto štúdie vylúčila plazmatická koncentrácia BNP < 100 pg/ml diagnózu SZ s 90-percentnou senzitivitou a spolu s klinickým vyšetrením dokázala výrazne spresniť diagnostiku stavov dýchavice. Ďalším významným pozorovaním bola negatívna prediktívna hodnota 96 % pre koncentráciu 50 pg/ml. Hladina BNP menej než 50 pg/ml teda dokáže u pacienta s dýchavicou prakticky vylúčiť srdcové zlyhanie. Hraničné hodnoty pre potvrdenie diagnózy akútneho srdcového zlyhania (ASZ) však neboli stanovené jednotne. Podľa výsledkov väčšiny štúdií majú plazmatické koncentrácie BNP > 400 pg/ml a NT-proBNP > 2 000pg/ml vysokú pozitívnu prediktívnu hodnotu pre diagnózu srdcového zlyhania. Vďaka týmto údajom bolo možné podľa minulých odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti z roku 2008 stanoviť diagnózu na základe vysokých koncentrácií natriuretických peptidov (viď Schéma č. 1).

Schéma č. 1: Vývojový diagram pre diagnostiku SZ s natriuretickými peptidmi u neliečených pacientov so symptómami svedčiacimi pre SZ (20)
Tabuľka č. 2: Interpretácia výsledkov NT-proBNP pre akútne srdcové zlyhanie v závislosti od veku

V roku 2012 boli publikované nové odporúčania, podľa ktorých by mali natriuretické peptidy slúžiť hlavne ako nástroj k užšiemu výberu pacientov, ktorí ďalej podstupujú echokardiografické vyšetrenie. Autori nových európskych odporúčaní naviac uvádzajú nižšie diskriminačné hodnoty natriuretických peptidov k vylúčeniu chronického srdcového zlyhania s pomalým nástupom príznakov (35 pg/ml pre BNP, 125 pg/ml pre NT-proBNP), čo odráža nižšie plazmatické koncentrácie natriuretických peptidov zistených v ambulanciách praktických lekárov v porovnaní s akútnymi pacientmi z nemocničných príjmových oddelení.Stanovenie hladiny BNP a NT-proBNP zvyšuje presnosť a rýchlosť diagnostiky srdcového zlyhania u chorých s dýchavicou. Ich význam spočíva predovšetkým v schopnosti nízkych hladín BNP vylúčiť prítomnosť srdcového zlyhania.

Rozhodovanie o srdcovom zlyhávaní na základe hladín natriuretických peptidov má však aj svoje úskalia. Koncentrácia BNP a NT-proBNP sa môže zvyšovať aj v prípade niektorých iných kardiovaskulárnych chorôb (akútny infarkt myokardu, hypertrofia ľavej komory, akútna mitrálna regurgitácia, pľúcna hypertenzia, akútna pľúcna embólia, stav po transplantácii srdca), ale aj vo vyššom veku (viď Tabuľka č. 2) a u rôznych nekardiálnych ochorení (viď Tabuľka č. 3).

Tabuľka č. 3: Stavy ovplyvňujúce natriuretické peptidy z nekardiologických príčin

Význam NP v stanovení prognózy

Natriuretické peptidy môžu slúžiť nielen na stanovenie diagnózy srdcového zlyhania, ale tiež na určenie prognózy. Pokiaľ sú pacienti s akútnym srdcovým zlyhaním hospitalizovaní, vstupná plazmatická koncentrácia NP môže predpovedať ich ďalší klinický vývoj. Retrospektívna analýza dát zo štúdie Val-HeFT, ktorá zahŕňala pacientov so stredne ťažkým až ťažkým srdcovým zlyhaním, ukázala signifikantný nárast relatívneho rizika morbidity a mortality s každým kvartilom koncentrácie BNP (< 41 pg/ml, 4l – 96 pg/ml, 97 – 237 pg/ml, > 237 pg/ml). Pacienti s najväčším percentuálnym poklesom BNP počas štúdie mali najnižšiu mortalitu, zatiaľ čo u pacientov s najväčším percentuálnym nárastom BNP bola mortalita najvyššia.

V NT-proBNP podštúdii štúdie COPERNICUS boli sledovaní pacienti s ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním pri ischemickej i neischemickej kardiomyopatii. Pacienti s koncentráciami NT-proBNP < 199 pg/ml mali podstatne nižšiu jednoročnú mortalitu ako tí, ktorých koncentrácie NT-proBNP boli vyššie než 504 pg/ml (3,9 % vs 27,9 %).

Koncentrácie BNP sú po infarkte myokardu zvýšené a ich zvýšenie je v korelácii s rozsahom infarktu a stupňom ľavokomorovej dysfunkcie. Prognostická užitočnosť BNP u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bola preukázaná pomocou 2 nezávislých retrospektívnych štúdií. Hladiny BNP nad 80 pg/ml boli spojené s vyšším rizikom mortality, recidívy infarktu, vznikom alebo progresiou srdcového zlyhania.

Význam NP v manažmente liečby srdcového zlyhania

Koncentrácie natriuretických peptidov výrazne korelujú s hemodynamickými parametrami, ako sú tlak v zaklinení pľúcnice alebo end-diastolický tlak v ľavej komore, a preto odrážajú aktuálny hemodynamický stav pacientov. Výsledky niekoľkých štúdií preukázali možnosť farmakologicky znižovať plazmatické koncentrácie natriuretických peptidov. Takýto účinok bol popísaný u inhibítorov enzýmov konvertujúcich angiotenzín (ACE-inhibítory), antagonistov angiotenzínových receptorov, spironolaktónu, diuretík a pri dlhodobej liečbe aj u vazodilatačne pôsobiacich beta-blokátorov. Vzťah medzi poklesom koncentrácie BNP a zlepšením symptómov u pacientov počas hospitalizácie napovedá, že zintenzívnenie liečby srdcového zlyhania riadenej sériovým stanovením natriuretických peptidov by mohlo priniesť lepšie dlhodobejšie výsledky. Túto teóriu podporujú výsledky niekoľkých prác ako napríklad práca Mudrocha a spolupracovníkov – ktorí titrovali vazodilatačnú liečbu u pacientov so srdcovým zlyhaním podľa hladiny BNP – alebo klinická štúdia publikovaná Troghtonom a spol., u ktorých mala snaha o zníženie hodnoty NT-proBNP pozitívny dopad na počet kardiovaskulárnych príhod. Výsledky niektorých ďalších podobných štúdií (TIME-CHF, BATTLESCARRED) nie sú jednoznačné, avšak dokázali, že terapia chronického srdcového zlyhania podľa natriuretických peptidov má pozitívny vplyv na morbiditu a mortalitu u mladších pacientov (< 75 rokov). Manažment liečby srdcového zlyhania podľa natriuretických peptidov v porovnaní s liečbou riadenou symptómami viedol vo väčšine publikovaných prác k častejšej titrácii dávok medikácie chronického SZ. Americká štúdia PROTECT sledovala počas jedného roka 151 pacientov so srdcovým zlyhaním a ejekčnou frakciou ľavej komory (EFĽK) ≤ 40 %. Efekt liečby riadenej podľa koncentrácie NT–proBNP bol porovnávaný s efektom liečby riadenej podľa klinického stavu chorého (štandardná liečba). Počet kardiovaskulárnych príhod bol nižší v skupine riadenej podľa hodnôt NT-proBNP, zároveň liečba riadená podľa koncentrácií NT-proBNP viedla k výraznejšiemu zlepšeniu ventrikulárnych funkcií a priaznivým zmenám v srdcovej remodelácii hodnotenej echokardiograficky (viď Obrázok č. 3), ako aj k zlepšeniu kvality života a zníženiu nákladov na liečbu.

Obrázok č. 3: PROTECT Study: NT-proBNP riadená liečba: zlepšenie ECHO parametrov

Využitie NP v liečbe

Nesiritid je ľudský rekombinantný BNP, ktorý má podobné účinky ako vlastný hormón. Pri intravenóznom podaní spôsobuje žilovú, artériovú a koronárnu vazodilatáciu, a tým vedie k zníženiu preloadu, afterloadu a zlepšeniu srdcového výdaja. Zvyšuje sa vylučovanie nátria a dochádza k potlačeniu aktivácie RAAS i sympatického adrenergného systému. Je určený na liečbu pacientov s ťažkým kongestívnym SZ, s dýchavicou v pokoji alebo pri minimálnej námahe. Nesiritid je účinné vazodilatancium, zlepšuje dýchavicu, nezvyšuje spotrebu kyslíka myokardom, nie je proarytmogénny a potláča neurohormonálnu aktiváciu. V klinickej praxi sa používa od roku 2001. Hemodynamický dopad nesiritidu bol porovnaný s nitroglycerínom a placebom v štúdii VMAC. Podanie nesiritidu viedlo k poklesu tlaku v zaklinení. Nesiritid bol následne schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liekov (FDA) u pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním, čo viedlo k excesívnemu používaniu nesiritidu nielen v nemocničnej, ale aj ambulantnej starostlivosti u pacientov so SZ v USA. Niektoré práce však poukazujú na trend k vyššej 30-dňovej mortalite a štatisticky vyššie riziko zhoršenia renálnych funkcií u pacientov, ktorí boli liečení nesiritidom v porovnaní s kontrolami. Na základe výsledkov veľkej multicentrickej štúdie ASCEND-HF, ktorá sledovala viac než 7 000 pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním liečených nesiritidom alebo placebom, nebol nájdený žiadny rozdiel v 30-dňovej mortalite ani v počte prípadov zhoršenia renálnych funkcií medzi obidvoma skupinami. Nesiritid mal navyše iba malý, štatisticky nesignifikantný vplyv na zlepšenie stavu dýchavice. Investigátori preto uvádzajú, že nesiritid nemôže byť odporúčaný k bežnej liečbe širokej populácie pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním. Výsledky štúdie ASCEND-HF potvrdzujú nutnosť klinického myslenia u akútneho srdcového zlyhania a zaradzujú nesiritid k liekom, ako je levosimendan či tolvaptan, kde ošetrujúci lekár pozoruje klinické zlepšenie pri podávaní lieku, ale veľké klinické štúdie (REVIVE, SURVIVE či EVEREST) nepotvrdili zlepšenie prognózy – mortality a rehospitalizácie.

Vo väčšom meradle bol skúšaný duálny inhibítor endopeptidáz – angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a neutrálnych endopeptidáz – omapatrilát, ktorý zabraňuje premene angiotenzínu I na angiotenzín II a ďalej zabraňuje rozpadu natriuretických peptidov. V štúdii OVERTURE bolo sledovaných 5 770 pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA II-IV. Omapatrilát podávaný v dávke 40 mg raz denne bol porovnávaný s liečbou enalaprilom 2 x 10mg u pacientov so symptomatickým SZ a EF ĽK menej ako 30 %. Primárny ukazovateľ (úmrtie alebo hospitalizácia pre zhoršenie SZ) bol v oboch liečebných ramenách obdobný. Tento neutrálny výsledok bol pre farmaceutický priemysel sklamaním.

Záver

Natriuretické peptidy majú v organizme veľký význam, ktorý spočíva v regulácii elektrolytovej a vodnej homeostázy. Ich fyziologický účinok je daný stimuláciou natriurézy, diurézy, inhibíciou bunkového rastu a inhibíciou vplyvu aktivácie renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS). Zvýšenie plazmatických koncentrácii NP sprevádzajú patologické stavy. NP jednoznačne preukázali svoj význam v diagnostike srdcového zlyhania u pacientov s náhle vzniknutou dýchavicou. Koncentrácie BNP a NT-proBNP majú vysokú negatívnu prediktívnu hodnotu, nízke koncentrácie BNP a NT-proBNP prakticky vylučujú srdcové zlyhanie. Koncentrácie NP sú významným prediktorom mortality, nezávislým na EF ĽK u chorých v pokročilom štádiu CHSZ a u pacientov po akútnom infarkte myokardu. Otázka terapeutického využitia ľudského rekombinantného BNP nesiritidu a duálneho inhibítora endopeptidáz omapatrilátu ostáva zatiaľ kontroverzná.


Literatúra:

  1. Špirková Z. a kol.: Kardiomarkery, Phonec agency spol.s.r.o., Bratislava ; 2005: 101 – 107
  2. Krupicka J., et al.: Natriuretic peptides in heart failure, Cor et Vasa 55, 2013: 370 – 376
  3. Chen H. H., Burnett J. C.: Natriuretic peptides in the pathophysiology of congstive heart failure. Curr Cardiol Rep 2000, 2: 198 – 205
  4. Mair J.Role of cardiac natriuretic peptide testing in heart failure (Editorial). Clin Chem 2002; 48: 977 – 978
  5. Goncalvesová E.: Prínos natriuretických peptidov pre diagnózu, prognózu, manažment a liečbu srdcového zlyhávania, Interní Med. 2006; 10: 428 – 431
  6. Chen H. H.: Heart failure: a stete of brain natriretic peptide deficiency or resistance or both!, Journal of the American Collage of Cardiology 2007; 49: 1089 – 1091
  7. Silver M. A., Maisel A., Yancy C. W., et al.: BNP Consennsus Panel 2004: a clinical approach for the diagnostic, prognstic, screening, treatment monitoring, and therapeutic roles of natriuretic peptides in cariovascular diseases, Congestive Heart Failure 2004; 10: 1 – 30
  8. Widimský J. a kol.: Srdeční selhání, TRITON, Praha 2002 : 63 – 64, 283 – 284
  9. Engliš M., Jabor A.: Natriuretické peptidy v Lisabonu( proCardio Symposium- 1. mezinárodní sympozium o NT-proBNP, Lisabpn, 16-17.5.2003). LA 2003; 3: 7 – 12
  10. McCullough P. A., Nowak R. M., McCord J., et al.: B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from Breathnig Not Properly (BNP) Multinational Study, Circulation, 2002 ; 106: 416 – 422
  11. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G., et al.: ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Journal of Heart Failure 10(2008) 933 – 989
  12. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D., et al.: ESC Guidelines fo the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal 2012 ; 33 :1787 – 1847
  13. Hartmann F., Packer M., Cots A. J., et al.: NT-pro BNP mn severe chronic heart failure: rationale, design and preliminary results of the COPERNICUS NT-proBNP substudy, European Journal of Heart Failure, 2004; 6: 1943 – 1950
  14. DeLemos J. A., Morrow D. A., Benetley J. H., Omland T., Sabatine M. S., Mc Cabe CH., Kall C., Cannon C. P., Braunwald E.: The prognostic value of B- type natriuretic peptide in patient with acute coronary syndromes, N Engl J Med , 2001; 345: 1014 – 1021
  15. Mega J. L., Morrow D. A., DeLemos J. A, Sabatine M. S., Murphy S. A, Rifai N., Gibson C. N., Antman E. M., Braunwald E.: BNP at Presentation and Prognosis in Patiens with ST –Elevation Myokardial Infarction: An ANTIRE-TIMI23 Substudy, J Am Cll Crdiol., 2004; 44: 335 – 339
  16. Lesný P., Gonsalvesová E., Fabián J.: Liečebné využitie natriuretických peptidov, Kardiol. prax , 2006; 4 (2): 106 – 109
  17. O Connor´C. M., Starling R. C., Hernandez A. F., et al.: Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure, The New England Journal of Medicine 365, 2011; 32 – 43
  18. Špinarová L., Špinar J., Vítovec J.: Léčba natriuretickými peptidy – konec mýtu? Remedia 2011; 21: 186 – 189
  19. Bálková O.: Léčba srdečného selháni řízená koncentracemi NT-proBNP, Labor.Aktuell 01/14: 17 – 19
  20. Odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania 2008, Cardiol 2009;18(4): 179

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2014

Endokrinológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2014 Endokrinológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro