Feltyho syndróm

Feltyho syndróm je zriedkavé ochorenie charakterizované ako závažná forma reumatoidnej artritídy s prítomnosťou triády príznakov: ťažká séropozitívna reumatoidná artritída, neutropénia a splenomegália. Často sú prítomné aj iné extraartikuláne prejavy choroby, jedným z nich je adenopatia, ktorá spolu so splenomegáliou a zmenami krvného obrazu môže poukazovať aj na iné závažné ochorenia, ktoré treba vylúčiť a zabezpečiť tak adekvátnu liečbu pacienta v čo najkratšom čase. Veľmi často sa vyskytujú aj rôzne bakteriálne infekcie, ktoré môžu komplikovať klinický priebeh. Liečba Feltyho syndrómu spočíva v liečbe reumatoidnej artritídy ako základného ochorenia. Používajú sa nesteroidné antiflogistiká, chorobu modifikujúce antireumatiká, v prípade nedostatočnej účinnosti tejto liečby sa používa biologická liečba. V prípade veľmi výraznej splenomegálie sa zvažuje splenektómia.

Úvod

Feltyho syndróm bol prvýkrát opísaný v roku 1924 americkým lekárom Augustusom Roiom Feltym (12). Je to zriedkavé ochorenie postihujúce menej než 1 % pacientov s reumatoidnou artritídou a zvyčajne sa prejaví najskôr po 10 rokoch trvania choroby, ale zriedkavo boli opísané aj prípady, keď bol Feltyho syndróm prítomný ako primomanifestácia reumatoidnej artritídy. Ochorenie je trikrát častejšie u žien než u mužov a častejšie je u kaukazskej rasy (10). Obyčajne sa objavuje v 5. – 7. dekáde života (11).

Etiológia

Príčina straty imunitnej tolerancie voči vlastným tkanivám nie je známa, avšak u 86 % pacientov bola doká

Klinický obraz

Ochorenie je trikrát častejšie u žien než u mužov a častejšie je u kaukazskej rasy.
Feltyho syndróm je ťažká forma reumatoidnej artritídy charakterizovaná prítomnosťou triády séropozitívna reumatoidná artritída, neutropénia a splenomegália. Charakteristickým znakom je polyartrikulárne postihnutie kombinované s neutropéniou a častými infekciami. Najčastejšie sú artritídou postihnuté drobné kĺby rúk, zápästia, drobné kĺby nôh, ale môžu byť postihnuté aj iné kĺbové skupiny. Prítomná je ranná stuhnutosť. Na RTG vyšetrení je prítomný nález erozívnej artritídy postihnutých kĺbov. Neutropénia je charakterizovaná absolútnym počtom neutrofilov nižším ako 1500/mm3. Splenomegália nie je vždy nevyhnutne prítomná a môže sa objaviť aj u reumatoidnej artritídy bez diagnózy Feltyho syndrómu (3). Môžu sa vyskytnúť abdominálne bolesti z dôvodu prítomnej splenomegálie alebo infarktu sleziny. V rámci extraartikulárnej manifestácie môže byť prítomná široká škála príznakov ako hepatomegália, lymfadenopatia, episkleritída, sicca syndróm, nekróza očného viečka (5), pleuritída, perikarditída, neuropatia, portálna hypertenzia. Z kožných zmien bývajú prítomné kožné hyperpigmentácie, vredy predkolenia a vaskulitídy. Postihnutie pečene nie je časté, ale môže sa vyskytnúť. Najčastejšie sa prejavuje nodulárnou regeneratívnou hyperpláziou, portálnou hypertenziou s varixami, so zvýšeným rizikom ich ruptúry a krvácania. Môže byť prítomná fibróza a cirhóza pečene (4). Častým a závažným prejavom Feltyho syndrómu sú rôzne infekcie. Najčastejšie ide o infekcie v dutine ústnej, infekcie dýchacieho systému a infekcie kože. Z patogénov sú najčastejšie kultivačne dokázané Staphylococus aureus, gramnegatívne črevné baktérie vrátane Pseudomonas aeruginosaCandida albicans. Zvýšená citlivosť na infekcie zvyšuje aj riziko rozvoja sepsy. Príčina častých infekcií nie je úplne objasnená, infekcie majú zrejme viacero príčin. Hlavným dôvodom je pravdepodobne neutropénia. Podiel na zvýšenom riziku infekcie má aj zvýšená hladina cirkulujúcich imunokomplexov v krvi (8), hypokomplementémia, porucha fagocytózy, chemotaxie a produkcie superoxidových radikálov, ako aj dlhodobé užívanie kortikosteroidov v terapii reumatoidnej artritídy (16). Prítomnosť Feltyho syndrómu zvyšuje riziko rozvoja všetkých druhov malignít. Pri reumatoidnej artritíde je zvýšené riziko non­‑Hodgkinovho lymfómu dvojnásobne, pri Feltyho syndróme je pravdepodobnosť ešte vyššia a zvyšuje sa so závažnosťou jeho príznakov (2). Častokrát sú prítomné aj celkové príznaky ako zvýšená únava, slabosť, zvýšená telesná teplota a pokles telesnej hmotnosti. Choroba však môže mať aj bezpríznakový priebeh.

Laboratórny nález

Charakteristickým znakom je neutropénia. Častým nálezom je aj trombocytopénia a normochrómna normocytová anémia na podklade chronického ochorenia. Sedimentácia je zvýšená pravidelne. Hladiny jednotlivých zložiek komplementu v krvi bývajú znížené a, naopak, zvýšené sú hladiny cirkulujúcich imunokomplexov. Asi 80 % pacientov má pozitívny reumatoidný faktor. Častokrát sú zvýšené aj autoprotilátky ako ANA (protilátky proti jadrovým štruktúram bunky), anti­‑perinuclear factor (APF) a protilátky proti keratínu. Tieto protilátky sú nešpecifické a preto nemajú významnú diagnostickú hodnotu. Antihistónové protilátky sú však prítomné u 83 % pacientov a ich nález u pacienta so známou reumatoidnou artritídou svedčí o diagnóze Feltyho syndrómu takmer vždy (14). V 77 % prípadoch sú prítomné ANCA protilátky (protilátky proti cytoplazme neutrofilných leukocytov). Zvýšené sú aj anti­‑CCP protilátky (protilátky proti cyklickému citrulinovému peptidu) (15).

Obrázok č. 1. Reumatoidná artritída, séropozitívna – postihnutie rúk (foto: Želmíra Macejová).

V krvnom obraze pacientov s reumatoidnou artitídou a Feltyho syndrómom je častým nálezom výskyt veľkých granulovaných lymfocytov, pričom ide predovšetkým o T­‑lymfocyty. Tieto lymfocyty sa vyskytujú v periférnej krvi aj fyziologicky, ale aj z rôznych iných príčin ako sú autoimunitné stavy a vírusové infekcie HIV, CMV alebo EBV (6, 7). Sú však prítomné aj v prípade T­‑LGL typu leukémie, čo je leukémia z veľkých granulovaných buniek. Zároveň, tento typ leukémie sa vyskytuje častejšie u pacientov s reumatoidnou artritídou a s inými autoimunitnými procesmi (9). Vysvetlením môže byť, že v prípade Feltyho syndrómu aj T­‑LGL leukémie je častým nálezom pozitivita HLA­‑DR4 antigénu. Z toho vyplýva, že pri náleze takýchto buniek v krvnom obraze pacienta s reumatoidnou artritídou treba vždy vylúčiť možnosť lymfoproliferatívneho ochorenia (13).

Diagnostika

Ochorenie nemá špecifický laboratórny nález. Diagnóza sa stanovuje na základe symptómov reumatoidnej artritídy, keď boli vylúčené iné príčiny vzniku neutropénie a splenomegálie. Diagnostika reumatoidnej artritídy sa opiera o diagnostické kritériá z roku 2010 (1) (Tabuľka č. 1).

Tabuľka č. 1: Diagnostické kritériá pre RA z roku 2010 (1). Pre stanovenie diagnózy je potrebné skóre ≥ 6.

Diferenciálna diagnostika

V diferenciálnej diagnostike treba myslieť na ochorenia spôsobujúce neutropéniu, splenomegáliu, prípadne aj hepatomegáliu a adenopatiu a celkové príznaky ako sú únava, slabosť a zvýšená telesná teplota. Treba vylúčiť najmä lymfoproliferatívne ochorenia, pre ktoré sú typické zmeny krvného obrazu a nález na periférnom lymfatickom tkanive. Chronická leukémia má v klinickom obraze najmä splenomegáliu a hepatomegáliu, v menšej miere aj adenopatiu. Nález veľkých granulovaných lymfocytov v krvnom obraze, výrazná neutropénia a anémia s miernou hepatomegáliou bez adenopatie vyžaduje vylúčenie T­‑LGL podtypu chronickej leukémie. Pri Hodgkinovom a non­‑Hodgkinovom lymfóme dominuje nález adenopatie, prípadne aj hepatosplenomegálie. Pre lymfoproliferatívne ochorenia je typická aj prítomnosť celkových nešpecifických príznakov ako zvýšená teplota, únava, slabosť a chudnutie. Keďže sú tieto prejavy často prítomné aj pri autoimunitných ochoreniach, vrátane reumatoidnej artritídy a Feltyho syndrómu, ak sa objavia, treba vylúčiť lymfoproliferatívny stav. V neposlednom rade treba vylúčiť aj infekčné ochorenia, ktoré by mohli byť zodpovedné za adenopatiu, celkové nešpecifické príznaky a zvýšené zápalové ukazovatele v krvi.

Liečba a prevencia

Liečba Feltyho syndrómu spočíva v liečbe reumatoidnej artritídy ako základného ochorenia. Používajú sa nesteroidné antiflogistiká, DMARDs (chorobu modifikujúce antireumatiká) ako metotrexát, sulfasalazín, leflunomid, cyklofosfamid, cyklosporín a azatioprín. Tieto liečivá sa používajú podľa aktivity choroby buď samostatne, alebo v kombináciách. V prípade nedostatočnej účinnosti tejto liečby je k dispozícii biologická liečba zahŕňajúca protilátky proti tumor nekrotizujúcemu faktoru , interleukínu 6 a interleukínu 1. Najnovšou dostupnou liečbou sú inhibítory Janus kináz. V prípade veľmi výraznej splenomegálie sa zvažuje splenektómia. Ukazuje sa aj účinnosť podávania G­‑CSF v liečbe neutropénie. Keďže príčina vzniku ochorenia nie je známa, nie je možné prijať žiadne preventívne opatrenia a eliminovať tak riziko jeho vzniku.

Záver

Feltyho syndróm je zriedkavé ochorenie, avšak treba naň myslieť najmä v prípade ťažkej séropozitívnej reumatoidnej artritídy, ak sa pridruží neutropénia a splenomegália. Z diferenciálno­‑diagnostického hľadiska je nevyhnutné vylúčiť iné ochorenia s podobným klinickým obrazom a čo najskôr nasadiť účinnú liečbu.


Literatúra

  1. Aletaha D., Neogi T., Silman A.et al.: : 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria, Arth.Rheum, Vol. 62, No. 9, September 2010, pp 2569–2581.
  2. Balint GP, Balint PV. Felty’s syndrome. Best Pract Res Cl Rh. 2004; 18 (5): 631 – 645.
  3. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al. The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis.Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty’s syndrome. Arthritis Rheum. 1994; 37 (9): 1326 – 1330.
  4. Breedveld FC, Fibbe WE, Hermans J, et al. Factors influencing the incidence of infections in Felty’s syndrome. Arch Intern Med. 1987; 147 (5): 915 – 920.
  5. Bucknall RC, Davis P, Bacon PA, et al. Neutropenia in rheumatoid arthritis studies on possible contributing factors. Ann Rheum Dis. 1982; 41 (3): 242 – 247.
  6. Hansen OP, Hansen TM, Jans H, et al. Red blood cell membrane­‑bound IgG demonstration of antibodies in patients with autoimmune haemolytic anaemia and immune complexes in patients with rheumatic diseases. Clin Lab Haematol. 1984; 6 (4): 341 – 349.
  7. Iglesias AL, Giraldo WAS, Corral JB, et al. Large granular lymphocyte leukemia as a complication of rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2012; 8 (6): 365 – 367.
  8. Koivula I, Juutilainen A. Procalcitonin is a useful marker of infection in neutropenia. Leukemia Res. 2011; 35 (10): 1288 – 1289.
  9. Le Guern V, Mouthon L. Sjogren’s syndrome and non­‑Hodgkin’s lymphoma from pathophysiology to treatment. Presse Med. 2011; 40 (12 Pt 1): 1113 – 1119.
  10. Lewis RB. Felty’s syndrome in blacks. Arthritis Rheum. 1980; 23 (3): 377 – 378.
  11. Luthra HS, Hunder GG. Spontaneous remission of Felty’s syndrome. Arthritis Rheum. 1975; 18 (5): 515 – 517.
  12. Maccormac H. Chauffard­‑Still­‑Felty syndrome. Proc R Soc Med. 1938; 31 (5): 473 – 474.
  13. Meric M, Aydogan A, Sarper N, et al. A sporadic case of visceral leishmaniasis from Kocaeli, Turkey. APMIS. 2006; 114 (11): 818 – 820.
  14. Nagata S, Hanayama R, Kawane K. Autoimmunity and the clearance of dead cells. Cell. 2010; 140 (5): 619 – 630.
  15. Owlia MB, Newman K, Akhtari M. Felty’s Syndrome, Insights and Updates. Open Rheumatol J. 2014; 8: 129 – 136.
  16. Pena EG, Lorente JLM, Iturbe CE, et al. Sinusoidal portal hypertension secondary to nodular regenerative hyperplasia of the liver. Gastroenterol Hepatol. 1999; 22 (4): 183 – 185.
  17. Starkebaum G, Loughran TP, Jr, Gaur LK, et al. Immunogenetic similarities between patients with Felty’s syndrome and those with clonal expansions of large granular lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (4): 624 – 626.
Hodnotenie článku

MUDr. Zuzana Kotrádyová

Spoluautor

I. interná klinika UPJŠ LF a UNLP, Košice

Zobraziť všetky články

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro