Hemolytické anémie

Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) definuje anémiu ako stav, keď červené krvinky alebo schopnosť prenosu kyslíka erytrocytmi, nedokážu naplniť fyziologické potreby organizmu, ktoré závisia od veku, pohlavia, nadmorskej výšky, fajčenia a gravidity (1). Anémia je veľmi častým prejavom bežných i závažných ochorení. V tomto prehľadovom článku sa zameriavame konkrétne na hemolytické anémie, čiže anémie spôsobené zvýšeným rozpadom erytrocytov, ich diagnostiku, diferenciálnu diagnostiku, liečbu aj prognózu.

Úvod

Chudokrvnosť, čiže anémia je chorobný stav, pri ktorom je znížené množstvo hemoglobínu, obvykle aj hematokritu a počtu erytrocytov pod dolnú fyziologickú hodnotu, tzn. u dospelého muža pokles hemoglobínu pod 130 g/l a u dospelej netehotnej ženy pod 120 g/l.
 
Podľa WHO trpí chudokrvnosťou asi štvrtina celosvetovej populácie (1). Podľa údajov NCZI, bolo v roku 2016 hlásených 48 333 pacientov so všetkými anémiami sledovanými na hematologických pracoviskách, z toho 1 556 malo určenú diagnózu vrodenej a získanej hemolytickej anémie (2).

Etiológia anémií

Po zistení anémie je nevyhnutné ďalšie diferenciálne diagnostické vyšetrovanie. Široké zavedenie krvinkových analyzátorov do praxe umožnilo presné stanovenie jednotlivých parametrov krvného obrazu, počtu retikulocytov a diferenciálneho rozpočtu leukocytov, čo prinieslo pokrok v diagnostike a v diferenciálnej diagnostike anémií (3).

Diagnostika

Pri vyšetrovaní anémie treba venovať dôslednú pozornosť anamnéze. Veľmi dôležité sú informácie o rodinnom výskyte anémie, o prejavoch krvácania (cielené otázky), infekciách, chronických zápalových ochoreniach, o nádorových ochoreniach a ich liečbe (rádioterapia, chemoterapia, biologická liečba a pod.), o možných toxických vplyvoch (olovo, benzol, alkohol) a o zmene farby stolice a moču (3).

Pri objektívnom vyšetrení si všímame hlavne kožné zmeny, bledosť slizníc, prejavy hemorágie, lymfadenopatiu, srdce (šelesty, tachykardia, umelá chlopňa s event. mechanickou hemolýzou), hepatomegáliu, splenomegáliu. Najzávážnejšie príznaky ťažkej anémie ako sú šok, hypotenzia a kardiálna alebo pľúcna insuficiencia vyplývajú z hypoxie tkanív, zvlášť u pacientov vo vyššom veku.

Najdôležitejšie laboratórne testy na určenie diagnózy hemolytickej anémie sú:

  1. hematologické: krvný obraz, počet retikulocytov, náter periférnej krvi (morfológia erytrocytov), diferenciálny rozpočet leukocytov,
  2. biochemické: laktátdehydrogenáza, bilirubín,
  3. imunohematologické testy: priamy a nepriamy antiglobulínový test, chladové protilátky,
  4. špeciálne metódy: osmotická rezistencia, ELFO hemoglobínu, DNA sekvenovanie a pod. (4, 5).
    Tabuľka č. 1: Delenie vrodených hemolytických anémií

Hemolytická anémia

Normálne erytrocyty žijú v obehu zdravého jedinca 100 – 120 dní. Potom sú fagocytované v kostnej dreni, v menšej miere v slezine, v pečeni a v iných orgánoch. Pri hemolýze nastáva predčasná deštrukcia erytrocytov. Za patologických okolností zanikajú prevažne v slezine, často v pečeni alebo v iných orgánoch (extravaskulárna hemolýza), niekedy priamo v krvnom obehu (intravaskulárna hemolýza). Normálna kostná dreň má výbornú erytropoetickú kapacitu, ktorú dokáže zvýšiť šesť- až desaťnásobne. Chudokrvnosť sa prejaví, keď nastane nerovnováha medzi tvorbou a zánikom erytrocytov, takže hemolytická anémia sa vyvinie až keď kostná dreň nie je schopná kompenzovať akcelerovanú deštrukciu erytrocytov. Slabá hemolýza býva zväčša asymptomatická. Vystupňovaná hemolýza alebo nedostatočná kompenzačná hemopoéza sa môže klinicky prejaviť až ako šok, angina pectoris alebo zlyhávanie srdca, pľúc alebo iných orgánov (6).

Hemolytické anémie môžeme rozdeliť na vrodené alebo získané.

A. Vrodené hemolytické anémie

1. Vrodené hemolytické anémie z poruchy membrány erytrocytov

a. Dedičná sférocytóza
Dedičná sférocytóza je ochorenie s nálezom sférocytov v krvi. Bolo detegovaných mnoho mutácií, ktoré vedú k defektom proteínov erytrocytových membrán, čo vedie k zvýšenej priepustnosti membrány pre sodík a tým k instabilite cytoskeletu erytrocytu. To vedie k zmene tvaru erytrocytov a ku vzniku sférocytov, ktoré sú sekvestrované v slezine, čo môže viesť k splenomegálii. V laboratórnych testoch zisťujeme anémiu, retikulocytózu, zvýšenie MCHC, v mikroskopickom nátere periférnej krvi sú sférocyty, ďalej zisťujeme hyperbilirubinémiu a zníženú osmotickú rezistenciu.

Väčšina pacientov je asymptomatická, prípadne len s ľahkým subikterom a nevyžaduje žiadnu liečbu. U iných sa ochorenie môže prejaviť ťažkou hemolytickou anémiou už v neonatálnom veku. V iných prípadoch zisťujeme ikterus, splenomegáliu, prípadne hepatomegáliu, v niektorých prípadoch aj vývojové anomálie. Hereditárna sférocytóza môže byť komplikovaná aplastickou alebo hemolytickou krízou a cholelitiázou už mladom veku (6, 7, 8).

b. Dedičná eliptocytóza
Hereditárna eliptocytóza je s charakteristickým nálezom erytrocytov eliptického tvaru v nátere periférnej krvi. Ide o heterogénnu skupinu ochorení s rôznymi klinickými, genetickými a biochemickými prejavmi. Potvrdilo sa viacero zmien v štruktúre alebo v kvantite cytoskeletálnych proteínov, ktoré za normálnych okolností zabezpečujú bikonkávny tvar červených krviniek.

Väčšina pacientov býva bez klinických prejavov, ale môže sa prejaviť aj klinicky významná hemolýza. Eliptocyty sú menej deformovateľné a preto sú deštruované v slezine, čo môže viesť k splenomegálii a prípadne aj ku cholelitiáze.

Opisované sú aj ulcerácie dolných končatín (6, 7).

c. Akantocytóza
Akantocyty sú veľké erytrocyty s mnohopočetnými nepravidelnými štíhlymi výbežkami. Akantocyty sú zadržiavané v slezine kvôli poruche svojej deformability. Vrodená akantocytóza je autozomálne recesívne ochorenie. Nález akantocytov v nátere periférnej krvi však nemusí znamenať hereditárne ochorenie, akantocyty možno detegovať aj pri niektorých iných ochoreniach, hlavne pri pokročilom poškodení pečene, zvlášť pri alkoholovej cirhóze heparu, ale aj pri nealkoholovej steatohepatitíde, mentálnej anorexii, hypotyreóze a myelodysplastickom syndróme (7, 8).

2. Vrodené hemolytické anémie z poruchy metabolizmu erytrocytov

a. Deficit G6PD (glukóza-6-fosfátdehydrogenáza)
Deficit G6PD je najčastejším enzýmovým defektom, ktorý postihuje viac než 400 miliónov ľudí na svete. Ochorenie je viazané na X­‑chromozóm, čiže ochorenie sa prejavuje u mužov, ženy bývajú prenášačky. K dnešnému dňu bolo identifikovaných viac než 300 variantov ochorenia. G6PD je enzým, ktorý je súčasťou pentózového shuntu, ktorý je jediným zdrojom NADPH, ktorý chráni erytrocyt pred oxidatívnym stresom. Oxidatívny stres, napr. konzumácia bôbu alebo niektorých liekov, môže spustiť denaturáciu hemoglobínu, ktorá sa v nátere periférnej krvi opisuje ako Heinzove telieska. Hemolýza obvykle spontánne ustupuje po približne 8 – 14 dňoch. Pri veľmi ťažkom deficite G6PD je opisovaná chronická hemolýza (9).

Liečba väčšinou nie je potrebná. Pacienti, u ktorých bol potvrdený deficit G6PD, musia byť poučení o diétnych opatreniach (nekonzumovať bôb) a vyhýbať sa určitým liečivám. V metaanalýzach Lai a spol. sa popisuje zvýšené riziko vzniku diabetes mellitus u pacientov so zisteným deficitom G6PD (10).

b. Deficit pyruvátkinázy
Mechanizmus vzniku hemolýzy pri deficite pyruvátkinázy ešte nie je úplne objasnený. Je známych približne 100 mutácii. Závažnosť deficitu varíruje od ľahkej plne kompenzovanej hemolýzy bez anémie až po život ohrozujúcu hemolytickú anémiu od novorodeneckého veku. U pacientov s ťažkou hemolýzou býva opisovaný ikterus, cholelitiáza, deficit folátov, často aj splenomegália. Medzi komplikácie sa zaraďuje prechodná aplastická anémia (často po parvovírusovej infekcii) a kožné ulcerácie (8).

3. Hemoglobinopatie (odlišná štruktúra hemoglobínu)

a. Hemoglobinopatia S
Najčastejšou hemoglobinopatiou je hemoglobinopatia S, kosáčiková anémia, v angličtine sickle cell anémia. Hemoglobín S sa líši od hemoglobínu A v jedinej aminokyseline v reťazci beta, v ktorom je kyselina glutámová nahradená valínom. Po deoxygenácii je hemoglobín S 50-krát menej rozpustný než hemoglobín A a preto sa molekuly hemoglobínu S radia do dlhých polymérov, ktoré zapríčiňujú kosáčikový tvar červených krviniek. Tie spôsobujú oklúziu kapilár a tým hypoxiu tkanív a poškodenie orgánov. Pokiaľ je červená krvinka v kosáčikovom tvare krátkodobo, je tento stav reverzibilný. Pri opakovanej alebo dlhšej zmene tvaru sa stáva erytrocyt rigidný a je odstránený z krvného obehu v slezine alebo v pečeni, niekedy nastáva aj intravaskulárna hemolýza.

V klinickom obraze dominuje hemolytická anémia, zhoršovaná vazookluzívnymi krízami kosáčikovania, niekedy aj aplastickou krízou. U detí sú časté infekcie, niekedy až život ohrozujúce. V dospelosti je zvýšené riziko náhlych cievnych mozgových príhod, akútnych koronárnych príhod, ulcerácií dolných končatín, pľúcnej hypertenzie a ďalších komplikácií (11).

Tabuľka č. 2: Klinické príznaky kosáčikovej anémie (12)

Laboratórne testy preukážu anémiu s retikulocytózou, v periférnom nátere s nálezom kosáčikových erytrocytov a leptocytov, pri hypersplenizme aj erytroblastov. V biochemických parametroch zistíme zvýšenie nekonjugovaného bilirubínu. Hemoglobín S je možné potvrdiť vyšetrením elektroforézy hemoglobínu (11).

b. Iné hemoglobinopatie
Existuje mnoho ďalších hemoglobinopatií, napr. hemoglobinopatie C, D, E, M a mnohé ďalšie. Hemoglobinopatie môžu vyvolávať hemolytickú anémiu, ale aj polyglobúliu a cyanózu. Výskyt býva väčšinou rodinný, ale môžu vzniknúť aj spontánne mutácie.

c. Nestabilné hemoglobíny
Nestabilné hemoglobíny vznikajú mutáciami globínových reťazcov, ktoré alterujú štruktúru hemoglobínového tetraméru, čo vedie k ich instabilite, k poruchám rozpustnosti a k intracelulárnym precipitátom, ktoré nazývame Heinzove telieska. Erytrocyty s takto zmeneným hemoglobínom majú skrátené prežívanie. Tieto ochorenia bývajú nazývané aj ako kongenitálne hemolytické anémie s Heinzovými telieskami. Pri zníženej deformabilite erytrocytov nastáva ich deštrukcia v slezine a následne dochádza k splenomegálii. Klinické príznaky priamo súvisia s konkrétnym variantom mutácie a s jeho vplyvom na stabilitu hemoglobínu, čiže od minimálnych príznakov až po ťažkú hemolýzu. V niektorých prípadoch je opisovaná aj prítomnosť tmavého moču alebo pigmentúria, ich etiológia ešte nie je podrobne objasnená (10).

Liečba vrodených hemolytických anémií

Vrodené hemolytické anémie sa liečia symptomaticky. Treba dôsledne liečiť infekty a zabezpečiť vakcináciu a dôslednú hydratáciu. Pri výraznom poklese hemoglobínu sa podávajú transfúzie erytrocytov, niekedy je indikovaná aj splenektómia. Transplantácia kostnej drene je indikovaná pri niektorých závažných vrodených hemolytických anémiách, napr. pri hemoglobinopatii S (11).

B. Získané hemolytické anémie

Tabuľka č. 3: Získané hemolytické anémie
Tabuľka č. 4: Príčiny autoimúnnej hemolytickej anémie
Tabuľka č. 5: Príčiny chladovej autoimúnnej hemolytickej anémie
Získané hemolytické anémie predstavujú veľkú skupinu ochorení, ktoré boli získané v priebehu života. Väčšinou je hemolýza spôsobená mimokrvinkovými príčinami, len paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je spôsobená získanou formou poruchy membrány (6, 13).

1. Autoimúnna hemolytická anémia

Pri tepelnej autoimúnnej hemolytickej anémii nastáva deštrukcia erytrocytov vplyvom autoprotilátok, ktoré optimálne reagujú pri 37˚C. Patofyziológia ochorenia spočíva vo fagocytóze červených krviniek pokrytých autoprotilátkami a v komplementom mediovanej hemolýze.(13) Autoprotilátky a komplement preukazujeme priamym antiglobulínovým testom. Väčšina autoprotilátok sú imunoglobulíny triedy IgG, ale môžu to byť aj komplementové protilátky typu C3d, prípadne ich kombinácia. Zriedkavo detegujeme autoprotilátky triedy IgA, tepelné protilátky triedy IgM sú raritné (13, 14).

V liečbe sa snažíme znížiť produkciu autoprotilátok podávaním imunosupresív a glukokortikoidov.

2. Chladová hemolytická anémia

Chladová hemolytická anémia je menej častou formou autoimúnnej hemolytickej anémie. Chladové autoprotilátky sú v 90 % prípadoch triedy IgM, menej často IgG, IgA alebo ľahké reťazce lambda. Paroxyzmálna chladová hemoglobinúria je spôsobená Donath­‑Landsteinerovou protilátkou, polyklonálnou autoprotilátkou typu IgG. Chladové autoprotilátky viazané na povrch erytrocytov vedú k predčasnej extravaskulárnej hemolýze červených krviniek, pri paroxyzmálnej chladovej hemoglobinúrii k intravaskulárnej hemolýze.

Klinicky sa hemolýza objavuje krátko po expozícii chladu. Ischemické komplikácie sa prejavujú na miestach vystavených pôsobeniu chladu, najčastejšie ako Raynaudov syndróm, čiže bolesti končekov prstov so zmenou zafarbenia kože, pri ťažkých prípadoch až s prejavmi gangrény. Ostatné príznaky súvisia so stupňom anémie, pri závažnej hemolýze môže nastať až zlyhávanie srdca. Okrem anémie s retikulocytózou, hyperbilirubinémie a zvýšenia LDH môžeme niekedy odhaliť zhluky erytrocytov v nátere periférnej krvi. Dôležité je vyšetrenie antiglobulínového testu a chladovej protilátky.

Liečba zväčša nie je potrebná, väčšine pacientov stačí chrániť sa pred chladom. V závažných prípadoch môžu dostať monoklonálne protilátky, napr. rituximab alebo eculizumab. Transfúzie erytrocytov sa podávajú len v závažných prípadoch, v niektorých prípadoch treba transfúzie erytrocytov pred podaním zohriať na 20 °C až 37 °C. Glukokortikoidy väčšinou nie sú účinné, niekedy sa podávajú imunosupresíva. Pri sekundárnych chladových hemolytických anémiách treba liečiť vyvolávajúcu príčinu, ak je to možné (6, 15, 16).

3. Poliekové hemolytické anémie

Viacero liekov môže vyvolať hemolýzu, ktorá býva spravidla mierna a prognóza dobrá. Je nutné ich rozpoznať a ukončiť podávanie takéhoto lieku (6).

Tabuľka č. 6: Rozdelenie poliekových hemolytických anémií

4. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je zriedkavé a chronické ochorenie, ktoré sa najčastejšie prejavuje v mladšom dospelom veku a prebieha celý život. Pre PNH je typické diagnostické trias: hemolytická anémia, pancytopénia a trombóza. Ide o získané ochorenie podmienené mutáciou, ktorá spôsobuje poruchu tvorby proteínov membrány nielen erytrocytov, ale aj trombocytov a leukocytov. Absencia regulačných proteínov vedie k nekontrolovanej amplifikácii komplementu a následne k intravaskulárnej hemolýze erytrocytov.

Klinické príznaky sú veľmi rôznorodé, zahŕňajú hemolýzu erytrocytov, abdominálnu bolesť, dyspepsiu, bolesti chrbta alebo hlavy, ezofageálne spazmy, erektilnú dysfunkciu, únavu. Po opakovaných hemoglobinúriách sa môže objaviť obličkové zlyhávanie. 40 – 50 % postihnutých má trombotické komplikácie, hlavne vo veľkých cievach. Patofyziológia trombofílie nie je plne objasnená, predpokladá sa priamy súvis s hemolytickým procesom. Zlyhávanie kostnej drene bolo zistené u všetkých pacientov s PNH, aj v období, keď je krvný obraz v medziach referenčných hodnôt a kostná dreň je hypercelulárna (14, 16).

5. Mikroangiopatická hemolytická anémia

Mikroangiopatická hemolytická anémia je charakterizovaná nálezom schistocytov v periférnej krvi. Príčiny môžu byť:

  1. mechanická hemolýza pri chlopňovej náhrade,
  2. diseminovaná intravaskulárna koagulopatia,
  3. hemolyticko­‑uremický syndróm,
  4. trombotická­‑tromobocytopenická purpura.

Laboratórne vyšetrenie pozostáva z preukázania schistocytov v nátere periférnej krvi (6). Táto téma je natoľko obsiahla, že presahuje možnosti tohto článku.

6. Hemolytické anémie z chemických a fyzikálnych príčin

Tabuľka č. 7: Príčiny hemolytických anémií z chemických a fyzikálnych príčin (6).

7. Hemolytické anémie vyvolané mikroorganizmami

Tabuľka č. 8: Príčiny hemolytických anémií vyvolaných mikroorganizmami (6).

8. Methemoglobinémie

Methemoglobín je derivát hemoglobínu, pri ktorom je železo v hemovej skupine oxidované z Fe2+ na Fe3*. Takýto methemoglobín nie je schopný viazať kyslík. Methemoglobín vzniká fyziologicky vo veľmi malom množstve (1 % a menej celkového hemoglobínu) (6, 7).

Tabuľka č. 9: Príčiny methemoglobinémií

Pri hodnotách methemoglobínu menej než 10 % sú pacienti asymptomatickí, pri hodnotách 10 – 35 % methemoglobínu sa objavuje cyanóza, ale inak bývajú spravidla asymptomatickí. V liečbe methemoglobinémie sa používa metylénová modrá alebo kyselina askorbová (7).

9. Sulfhemoglobinémie

Sulfhemoglobín je abnormálne farbivo, ktoré nikdy nebolo zistené u normálnych erytrocytov. Pokiaľ sa vytvorí, zostáva v červenej krvinke do konca jej života, reverzia sulfhemoglobínu na hemoglobín nie je možná.

Záver

Anémie sú veľmi frekventovaným chorobným príznakom. Vyšetrenie krvného obrazu by malo byť súčasťou každého vstupného vyšetrenia a vždy pri vyšetrovaní príznakov, ktoré by mohli byť súčasťou anemického syndrómu, čiže pri dýchavici, tachykardii, palpitáciách, zníženej výkonnosti, únave a podobne. Diagnostika anémií sa zjednodušila širokým zavedením krvinkových analyzátorov do praxe, čo umožnilo presné stanovenie jednotlivých parametrov krvného obrazu vrátane erytrocytových indexov, absolútneho počtu retikulocytov a diferenciálneho rozpočtu leukocytov. Po stanovení diagnózy anémie sa pravidelne indikuje vyšetrenie metabolizmu železa, prípadne aj hladiny kyseliny listovej a vitamínu B12 v sére. Týmto článkom chceme upozorniť na to, aby sa diferenciálne diagnosticky zvažovala aj možnosť hemolytickej anémie a dopĺňali sa aj vyšetrenia retikulocytov, bilirubínu a laktátdehydrogenázy. Liečba a prognóza pacientov totiž závisí nielen od etiológie a stupňa anémie, od pridružených ochorení, ale, samozrejme, tiež od skorej diagnostiky a adekvátnej liečby.


Literatúra

  1. McLean, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B.: Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public Health Nutr. 2009 Apr;12(4):444-54. doi: 10.1017/S1368980008002401. Epub 2008 May 23. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18498676.
  2. NCZI: EDÍCIA ZDRAVOTNÍCKA ŠTATISTIKA: Činnosť spoločných vyšetrovacích a liečebných zložiek v SR 2016 Dostupné na: http://www.nczisk.sk/Documents/publikacie/2016/zs1748.pdf.
  3. Krč I.: Diagnostika nejběžnějších typů anémie. Interní medicína pro praxi 2001, 2. S:84-88 Dostupné na: https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2001/02/09.pdf.
  4. MUDr. Lucia Stančiaková, MUDr. Emília Flochová, PhD., doc. MUDr. Ján Staško, PhD., mim. prof., prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. Anémie – diagnostika a diferenciálna diagnostika. Via pract., 2015, 12(4): 156–159.
  5. Kafková A.: Anémie – diagnostika a liečba. Via practica 2005 (3) S:141-144 Dostupné na: http://www.solen.sk/pdf/Kafkova.pdf.
  6. Friedmann B. Hematologie v praxi. Praha: Galén 1994, 368 s.
  7. Prchal JT, Gregg XT.: Red Cell Enzymes. Hematology/ASH Education Book. Dostupné na: http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2005/1/19.full?sid....
  8. Smíšek P.: Diferenciální diagnostika anémie v dětském věku. Pediatr. praxi 2014; 15(6) S: 330-333.
  9. Sakalová A., Lipšic T., Fábryová V., Hammerová T.: Diagnostika a prognóza prežitia vrodených hemolytických anémií z deficitu enzýmov na Slovensku. Interná med. 2016; 16 (11): 437-441.
  10. Lai Y.K., Lai NM, Lee SW. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and risk of diabetes: a systematic review and meta­‑analysis. Ann Hematol. 2017 May. 96 (5):839-845.
  11. Patrick G.G.: Diagnosis and managemen tof rare congenital nonimmune hemolytic disease. Hematology/ASH Education Book. Dostupné na: http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2015/1/392.full.
  12. Hussain R. Yusuf, MD, MPH, Michele A. Lloyd­‑Puryear, MD, PhD, Althea M. Grant, PhD, Christopher S. Parker, PhD, Melissa S. Creary, MPH, Hani K. Atrash, MD, MPH.: Sickle Cell Disease The Need for a Public Health Agenda. AmJPrevMed2011;41(6S4):S376–S383.
  13. Naik R. Warm autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015 Jun;29(3):445-53.
  14. Berentsen S1, Sundic T2.Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: role of complement and potential new targets for therapy. Biomed Res Int. 2015; Dostupné na: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/363278/.
  15. Swiecicki P.L., Hegerova L.T., Gertz M.A.: Cold agglutinin disease. Blood. 2013 Aug 15. 122 (7):1114-21.
  16. Brodsky R.A.: Complement in hemolytic anemia. Hematology2015, S:385-391 http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2015/1/385.full.pd....
Hodnotenie článku

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro