Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV – human immunodeficiency virus) patrí medzi retrovírusy. Finálnym štádiom infekcie vírusom HIV je syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS – acquired immunodeficiency virus). AIDS bol prvýkrát popísaný v roku 1981 v San Franciscu, a to Gottliebom. Vírus HIV ako pôvodca AIDS bol identifikovaný v roku 1983 a 1984 nezávisle od seba Montagnierom v Paríži a Gallom v Bethesde. Za jedného zo spoluobjaviteľov vírusu HIV je považovaný aj Slovák Mikuláš Popovič, ktorý pracoval v tíme v Bethesde a v minulosti v Ústave preventívnej a klinickej medicíny v Bratislave.

Už v roku 1985 bola dostupná detekcia protilátok proti vírusu HIV. V roku 1987 bol do praxe zavedený prvý liek proti HIV – zidovudín. Skutočne efektívna liečba bola dostupná až v roku 1996, keď klinické štúdie potvrdili efektivitu vysokoaktívnej antiretrovírusovej liečby (HAART – highly active antiretroviral therapy), ktorá pozostáva z kombinácie troch účinných liečiv. Dnes sa častejšie používa názov kombinovaná antiretrovírusová liečba (cART). V posledných rokoch boli do klinickej praxe uvedené liečivá, ktoré sa podávajú jedenkrát denne, pričom na trhu sú dostupné preparáty, ktoré obsahujú tri účinné liečivá v jednej tablete – single tablet regimen (STR).

Vírus HIV patrí do čeľade Retroviridae, do rodu Lentivirus. Vyskytuje sa v dvoch geneticky odlišných typoch označovaných ako HIV-1 a HIV-2. Oba vírusy sú patogénne iba pre človeka. U HIV-1 je známych viacero subtypov, označené sú v alfabetickom poradí. Majú prevažne epidemiologický a regionálny význam. Výskyt HIV-2 je geograficky obmedzený na západoafrické pobrežie, inde sa vyskytuje zriedkavo. Pandemický je typ HIV-1, ktorý je zároveň považovaný za pôvodcu globálnej pandémie HIV/AIDS.

Vírus HIV má výraznú afinitu k membránovému znaku CD4+, ktorý sa vyskytuje predovšetkým na CD4+ lymfocytoch, ktoré patria do skupiny pomocných T lymfocytov. Vyskytuje sa aj na niektorých ďalších bunkách – dendritických bunkách, monocytoch, makrofágoch, bunkách črevného epitelu a pod. Glykoproteín gp120 sa viaže na receptor CD4+, pre prienik vírusu do bunky je potrebný koreceptorový systém CXCR4/CCR 5, ktorý napomáha fúzii vírusu. Po preniknutí vírusu do bunky sa uvoľňuje vírusová RNA. Jej genóm je za pomoci špeciálneho enzýmu, ktorý sa nazýva reverzná transkriptáza, prepísaný do dvojvláknitej DNA, ktorá je v cirkulárnej forme za pomoci vírusovej integrázy začlenená do chromozomálnej DNA hostiteľskej bunky. Pri aktivácii bunky dochádza k prepisu informácie, k syntéze RNA a mRNA. Za pomoci enzýmu proteázy (predtým proteinázy) vznikajú vírusové proteíny a z bunky sa uvoľňujú nové virióny. Aj v štádiu latencie dochádza k pomerne intenzívnemu množeniu vírusu. Postupne dochádza k znižovaniu počtu CD4+ lymfocytov a k poklesu celulárnej imunity. Pri každom replikačnom cykle môže dôjsť k mutácii vírusu a ku vzniku variantov líšiacich sa vnímavosťou k niektorým liečivám. Priemerne ročne ubúda 60 – 80 CD4+ lymfocytov v mikrolitri séra. Po niekoľkých rokoch dochádza k výraznému zníženiu počtu CD4+ lymfocytov a k likvidácii funkčnosti celulárnej imunity, ktorá je zodpovedná predovšetkým za kontrolu vírusových, parazitárnych, mykotických a intracelulárnych bakteriálnych infekcií, ako aj za reguláciu imunitného systému. Dochádza ku vzniku oportunistických infekcií a nádorov, pričom častejšie sa vyskytujú nádory, ktorých spúšťačom je vírusové ochorenie, ako napríklad Kaposiho sarkóm (spôsobený herpes vírusom typu 8), cervikálny a análny karcinóm (spôsobený vírusom ľudskej papilomatózy) a lymfómy. Progredujúca imunitná nedostatočnosť končí vznikom AIDS.

HIV infekcia sa prenáša horizontálne a vertikálne. Dokázaný horizontálny prenos infekcie vírusom HIV je:

1. pohlavným stykom,
2. krvou a krvnými derivátmi.

Vírus HIV je podstatne menej „infekčný“ (kontagióznejší) než iné vírusy alebo baktérie, ktoré sa prenášajú pohlavným stykom. Riziko prenosu infekcie vírusom HIV závisí od množstva vírusu u infikovanej osoby a od stavu imunitného systému a prirodzených bariér hostiteľa. Pri nechránenom vaginálnom koite je riziko prenosu vírusu HIV od neliečeného pacienta, ktorý nie je v terminálnom štádiu AIDS asi 0,2 – 0,4 %. Riziko sa niekoľkonásobne zvyšuje, ak je pacient postihnutý inou pohlavne prenosnou chorobou, najmä ulceratívnou a od pacientov s terminálnym štádiom AIDS. Vyššie riziko je popisované pri análnom pohlavnom styku. Riziko prenosu pri náhodnom poranení ihlou od HIV pozitívneho pacienta je približne rovnaké ako riziko prenosu pri vaginálnom pohlavnom styku. Naopak riziko prenosu pri podaní transfúzie od pacienta s HIV/AIDS takmer s istotou znamená prenos infekcie vírusom HIV. U liečených pacientov, ktorých infekcia je ideálne kontrolovaná, je riziko prenosu HIV infekcie extrémne zriedkavé. Po poranení alebo po pohlavnom styku s HIV pozitívnou osobou možno riziko prenosu výrazne znížiť postexpozičnou profylaxiou. U osôb, ktoré majú pohlavný styk s HIV pozitívnym partnerom, možno riziko nákazy významne znížiť podaním antiretrovírusových preparátov pred pohlavným stykom alebo pravidelným užívaním antiretrovírusových liečiv (tenofovir a emtricitabín v jednej tablete), čo sa nazýva preexpozičná profylaxia.

Vertikálny prenos z matky na dieťa môže nastať predovšetkým počas pôrodu. Vzácne môže dôjsť k prenosu infekcie počas gravidity alebo dojčením. U matky s nespoznanou infekciou alebo u neliečenej matky je riziko infekcie novorodenca okolo 30 %. Ak je matka správne liečená a pôrod je vedený cisárskym rezom, je riziko prenosu infekcie z matky na dieťa minimálne, čoho dokladom je, že na Slovensku sa doposiaľ nenarodilo HIV pozitívne dieťa.

Slovenská republika patrí v ostatných rokoch naďalej k členským štátom Európskej únie s najnižšou incidenciou HIV infekcie. V posledných rokoch bol zaznamenaný nárast počtu novoinfikovaných pacientov, pričom ich počet je mierne nižší než 100 ročne. Od začiatku monitorovania prípadov HIV/AIDS v Slovenskej republike v roku 1985 do 30. 9. 2016 bolo registrovaných u občanov SR i cudzincov spolu 876 prípadov infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti. Zo 736 prípadov u občanov Slovenskej republiky sa 644 vyskytlo u mužov. U 93 osôb (80 muži, 13 žien) ochorenie progredovalo do AIDS. Identifikovaných bolo 62 úmrtí HIV pozitívnych pacientov, z nich bolo 48 v štádiu AIDS.

Najlepšie popisovala priebeh ochorenia staršia klasifikácia infekcie vírusom HIV, ktorá sa už v súčasnosti nepoužíva, napriek tomu je pre potreby primárnej praxe asi najinštruktívnejšia. V období nedostupnosti antiretrovíruovej liečby trvalo ochorenie spôsobené vírusom HIV v našich podmienkach približne 12 – 14 rokov, pričom AIDS bol prítomný v posledných 4 – 5 rokoch. U časti pacientov bol zaznamenávaný priebeh ochorenia s rýchlou progresiou, ktorá vedie k úmrtiu pacienta do 5 rokov od infekcie vírusom HIV.

Priebeh ochorenia možno zhrnúť do 5 štádií:

1. štádium akútnej infekcie (podobné infekčnej mononukleóze/chrípke),
2. štádium bezpríznakového nosičstva,
3. štádium polyglandulárnej lymfadenopatie (PGL),
4. štádium AIDS related komplexu (ARC),
5. AIDS .

Pri poklese CD4+ lymfocytov pod 300 – 350/µl sa objavujú prvé klinické príznaky progresie HIV infekcie – horúčky nad 38,5 °C trvajúce viac než mesiac, recidivujúce infekcie dolných dýchacích ciest, recidivujúce hnačky, recidivujúce kandidové infekcie alebo kandidové infekcie so závažným priebehom (napríklad ezofagitída), pokles telesnej hmotnosti o 10 %, herpes zoster, periférna neuropatia, seboroická dermatitída, chlpatá („hairy“) leukoplakia jazyka. AIDS je terminálne štádium infekcie vírusom HIV. Vzniká pri poklese CD4+ lymfocytov pod 200/µl. Najčastejšie oportunistické infekcie sú pneumocystová pneumónia, CMV retinitída , toxoplazmová encefalitída, tuberkulóza vrátane mimopľúcnych manifestácií, atypická mykobakterióza, závažné mykotické infekcie (systémová kandidóza, aspergilóza, kryptokoková meningitída, histoplazmóza a ďalšie...). Typickými nádormi sú vyššie popisovaný Kaposiho sarkóm, lymfómy, análny a cervikálny karcinóm. Celková devastácia organizmu a imunitného systému sa nazýva HIV wasting syndróm.

V súčasnosti je indikovaná antiretrovírusová liečba u každého HIV pozitívneho pacienta. Jej význam spočíva nielen v individuálnom efekte pre konkrétneho pacienta (zastavenie množenia vírusu, zabránenie progresie ochorenia), ale aj v kolektívnom epidemiologickom efekte (zabránenie prenosu ochorenia na iné osoby).

Aký je praktický manažment HIV infekcie?

Každého HIV pozitívneho pacienta dispenzarizujeme na infekčnej klinike v centre, ktoré poskytuje starostlivosť HIV pozitívnym pacientom (UN Bratislava, UNLP Košice, FN FDR Banská Bystrica, UN Martin, FN Nitra). Každý pacient musí podpísať poučenie o chorobe a jej možnom prenose.

V pravidelných intervaloch je monitorovaný:

1. počet CD4+ lymfocytov,
2. množstvo cirkulujúceho vírusu v plazme – tzv. viral load (nepresný preklad, ktorý sa používa, je vírusová nálož),
3. výskyt oportunistických infekcií a nádorov,
4. vedľajšie príhody počas liečby (monitorovanie hladín lipidov, renálnych funkcií, neurokognitívnych funkcií a pod...).

V súčasnosti by mal byť liečený každý pacient, ktorý s liečbou súhlasí. Cieľom liečby je zabránenie množenia vírusu, čo vedie k prezervácii imunitného systému a k normálnej kvalite života.

Merateľnými cieľmi liečby sú:

1. nezistiteľná hladina cirkulujúceho vírusu; súčasné detekčné systémy dokážu zistiť iba viac než 40 kópií v mililitri plazmy, pričom pacienti s rozvinutou infekciou majú 105 – 107 kópií vírusu v mililitri plazmy,
2. hladina CD4 lymfocytov v rozmedzí 600 – 1 400/µl.

WHO stanovila ciele liečby a efektivity národných programov podľa princípu 90 – 90 – 90. To znamená, že minimálne 90 % HIV pozitívnych osôb by malo byť identifikovaných. Z nich by malo byť minimálne 90 % liečených cART. Z liečených pacientov by malo mať 90 % nedetegovateľnú vírusovú nálož.

V súčasnosti máme k dispozícii lieky z nasledujúcich skupín:

1. nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy,
2. nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy,
3. inhibítory proteáz (ku ktorým sa v súčasnosti pridáva účinná látka, ktorá zvyšuje ich účinnosť – tzv. booster),
4. inhibítory integrázy,
5. inhibítory CCR5/CXCR 4 receptora,
6. inhibítory fúzie.

Základom liečby je tzv. chrbtová kosť HAART (back bone). Pozostáva z dvoch nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, pričom v súčasnosti sa používajú sa fixné kombinácie liečiv – tenofovir s emtricitabínom alebo lamivudín s abakavirom. Ako tretie účinné liečivo sa v súčasnosti preferujú inhibítory integráz – raltegravir, darunavir alebo elvitegravir (podávaný je spoločne s boosterom – kobicistatom). Ako iný variant možno podať inhibítory proteáz s boosterom – darunavir s kobicistatom alebo darunavir s ritonavirom. U vybraných pacientov možno ako tretie účinné liečivo zvoliť nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy rilpivirín alebo efavirenz. V súčasnosti sú významne preferované liečivá vo forme fixných kombinácií, optimálne ak sú všetky tri účinné látky inkorporované do jednej tablety, ktorá sa používa raz denne. Schéma liečby HIV podľa najnovšieho odporúčania EACS z novembra 2016 je uvedená v Tabuľke č. 2

Vysoko účinná kombinovaná terapia vedie k supresii HIV, predlžuje asymptomatické štádium HIV infekcie, znižuje výskyt oportúnnych infekcií, podstatne znižuje počet nutných hospitalizácií a umožňuje návrat pacienta do bežného života. Ku každému pacientovi treba pristupovať individuál­ne a na základe klinických príznakov, počtu CD4-T lymfocytov, rizikových faktorov a vírusovej nálože stanoviť individuálnu liečbu.

Antiretrovírusové lieky sú predmetom intenzívneho výskumu. Kauzálny liek, ktorý by eliminoval vírus z organizmu, však neexistuje a zrejme ešte dlho existovať nebude.

Limitáciou liečby HIV/AIDS sú v súčasnosti predovšetkým:

1. vedľajšie príhody počas liečby (nežiadúce účinky),
2. rezistencia HIV vírusu proti antivirotikám,
3. adherencia pacienta k liečbe.

Najvýznamnejšou príčinou zmeny antiretrovírusovej liečby sú v súčasnosti vedľajšie príhody počas liečby.

1. Porucha metabolizmu lipidov. U pacientov s proteázovými inhibítormi (ale aj u pacientov liečených ostatnými skupinami liečiv) vzniká často hyperlipoproteinémia s vysokými hladinami cholesterolu a LDL, ktorá si vyžaduje ďalšiu pomerne nákladnú liečbu statínmi alebo zmenu liečby inhibítormi integráz. Častá je i lipodystrofia a vznik abdominálnej obezity.
2. U HIV pozitívnych pacientov sa vyskytujú častejšie kardiovaskulárne príhody. Napríklad infarkt myokardu je asi v každej vekovej skupine 3-krát častejší než v HIV negatívnej populácii
3. Metabolický syndróm a diabetes mellitus 2. typu sú u HIV pozitívnych pacientov častejšie než u HIV negatívnych pacientov. Niektoré liečivá zvyšujú riziko kardiovaskulárnych príhod (inhibítory proteáz, stavudín), u iných sa o tom diskutuje, keďže výsledky retrospektívnych pozorovaní a klinických štúdií nie sú jednoznačné (napríklad abakavir).
4. Neurologické a psychiatrické komplikácie. Najrozmanitejšie psychiatrické komplikácie sú pozorované predovšetkým u pacientov liečených nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.
5. Poruchy obličiek sú zaznamenávané predovšetkým u pacientov liečených tenofovirom a indinavirom
6. Poruchy kostného metabolizmu sú u pacientov, ktorí sú liečení tenofovirom

Záver

Infekcia vírusom HIV sa dnes radí ku chronickým ochoreniam, ktoré nie je možné vyliečiť (podobne ako napríklad diabetes mellitus 2. typu). U pacientov, ktorí majú účinnú liečbu (tzv. elite controllers), je dĺžka a kvalita života takmer porovnateľná s kohortou HIV negatívnych pacientov.

HIV/AIDS je dnes veľmi významný spoločenský a ekonomický fenomén. Zdá sa, že možno práve spôsob riešenia problémov spojených s HIV infekciou u chudobných obyvateľov mnohých krajín rozhoduje o ich ekonomickej prosperite a budúcnosti. Preto existuje výrazná snaha o znižovanie nákladov na antiretrovírusové lieky formou dohody štátnych autoritatívnych orgánov a komerčných farmaceutických firiem. Určite účinnejšie ako liečiť rozvinutú HIV infekciu, je predchádzať jej vzniku.

---

Literatúra

1. Baez, J., Dietrich, D., Ickovics, J. a kol.: Total quality management of HIV and supportive care. MacMahon, New York, 2000, 83 s.
2. Baggaley, R., Dalal, S., Johnson, C.: Beyond the 90-90-90: refocusingHIVprevention as part of the globalHIVresponse. J Int AIDS Soc. 19, 2016, č. 1, 21348. doi: 10.7448/IAS.19.1.21348.
3. http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html
4. http://www.uvzsr.sk/docs/info/epida/HIV_k30sept2016.pdf
5. Jarčuška, P., Bukovinová, P., Vachalíková, M. a kol.: HIV infekcia v Slovenskej republike. In: XVIII. česko-slovenský kongres o infekčních nemocech: Sborník abstraktů. Plzeň, Euroverlag, 2014, s. 43.
6. Jarčuška, P., Schréter, I., Virág, L.: Sú vysoké náklady adekvátne výsledkom liečby HIV infekcie? Acta Chemotherapeutica, 10, 2001, 4 – 5, s. 6 – 12.
7. Jarčuška, P.: Antiinfekčná liečba u pacientov s HIV/AIDS. In Antiinfekčná chemoterapia pre prax. Bratislava, UK, 2011, s. 300 – 307.
8. Jarčuška, P.: Infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), Raabe, 2007, S. E 7.1/1-E 7.1/31.
9. Jarčuška, P.: Možnosti liečby HIV infekcie v súčasnosti. Nové Lieky, 4, 2005, 2, s. 4 – 8.
10. Meľuchová, J.: Niektoré pohľady na problematiku terapie HIV pozitívnych pacientov v SR. Farmaceutická fakulta UK, 2002, 77 s.
11. Palella jr., F. J., Delaney, K. M., Moorman, A. C. a kol.: Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med., 338, 1998, 9, 853 – 860.
12. Peters, B. Why antiretroviral therapy fail: Focus on adherence. HIV and AIDS Current Trends, 2, 2000, 6, 7 – 9.
13. Sedláček, D.: Komplexní přístup AIDS centra FN Plzeň k řešení problematiky infekce HIV/AIDS v západočeském regionu. Plzeň lék. Sbor., 2002, suppl. 77, s. 5 – 96.
14. The INSIGHT START Study Group Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med, 2015, 373, s. 795 – 807.