Imunologická liečba zhubných nádorov

Rakovina má v medicíne zvláštny štatút. Zrejme preto, že nesľubuje len smrť, ale bolestivú a zdĺhavú smrť. Preto si vyslúžila povesť diabla medzi chorobami. Ak sa fajčiari vôbec niečoho boja, nie je to srdcový infarkt alebo pľúcna embólia, ktorými sú oveľa ohrozenejší, ale rakovina pľúc. Vďaka tejto povesti sa aspoň pracuje na vývoji nových liečebných postupov, keďže neexistuje politik, ktorý by sa postavil proti výskumu zameranému na liečbu rakoviny alebo ktorý by si dovolil nepovoliť používanie lieku proti rakovine s dokázaným pozitívnym účinkom. A to bez ohľadu na jeho cenu.

Onkológovia a všeobecne špecialisti, ktorí sa venujú liečbe rakoviny, mi hádam tento článok odpustia. Nepísal som ho pre nich, ale pre svojich čitateľov, ktorí sú v absolútnej väčšine laikmi. Budem sa snažiť priblížiť im túto tému populárnou metódou vzdialenou od vedeckých termínov. Kým v mojich mladých medicínskych rokoch sa rakovina takmer vždy riešila len operáciou, neskôr začalo dochádzať k stále intenzívnejšej a úspešnejšej chemoterapii a ožarovaniu nádorov. Takzvaná neoadjuvantná liečba pri rakovine konečníka a prsníka bola ďalším míľovým krokom, ktorý umožnil operácie konečníka so zachovaním prirodzeného črevného vývodu a prsníka so zachovaním tkaniva, takže viac ako 80 percent operácií prsníkov sa dnes vykonáva bez ich amputácie.

Ako hovorieval jeden známy onkológ, jedinou spoľahlivou ochranou proti rakovine je nejesť, nepiť a nedýchať.

Prelomom v liečbe boli práve receptory na povrchu nádorových buniek rakoviny prsníka. Nádory v prsníkoch sú z veľkej časti závislé od pohlavných hormónov. Ak ich dostávajú, rastú. Odtiaľ bol len krôčik k myšlienke zablokovať receptory na povrchu nádorových buniek a nepustiť tak pre ne životne dôležitý hormón estrogén na ich povrch. Nádor tak nemôže rásť a odumiera. Samozrejme, takáto liečba nepôsobí na všetky nádory. Niektoré sú citlivé na estrogény, iné na progesterón, ďalšie majú len takzvané HER receptory, proti ktorým sa už tiež podarilo vyvinúť protilátku, niektoré však nemajú žiadny podobný mechanizmus, preto sú proti liečbe rezistentné a majú zlú prognózu.

Predstava, že rakovina je jedna choroba, je mylná. Ide o množstvo rôznych typov rakovinového bujnenia s rozdielnymi východiskovými bunkami, mechanizmami rastu, závislosťami, a teda aj rozdielnou prognózou a možnosťami liečby. Jednotný je len jeden faktor, a to nekontrolovaný rast, ktorý sa vymkol regulácii imunitného systému človeka. Onkológia ako náuka o liečení nádorov sa stáva stále komplexnejším odborom, je to však história úspechu. Hlboko sa skláňam pred špecialistami, ktorí dokážu v tomto odbore držať krok s vývojom. Celá liečba je totiž stále špecifickejšia, jemnejšia a cielenejšia.

Chemoterapia sa stále viac zameriava na určité faktory rastu nádoru, a o to viac napáda nádor a menej zdravé bunky. Napríklad blokádou rastového faktora pre rast ciev (VEGF) sa znehodnotí cievne zásobovanie nádoru, ktorý tak môže odumrieť. Samozrejme, existuje nebezpečenstvo, že takto poškodená cieva začne krvácať, pričom možným nežiaducim dôsledkom je ťažko zastaviteľné krvácanie z nádoru. Iný je epidermálny rastový faktor (EGFR), ktorého blokádou sa tiež dá zabrániť rastu nádoru. Prvým cieleným chemoterapeutikom bol Imatinib, orientovaný na chybný chromozóm (takzvaný Philadephia-chromozóm podľa miesta, kde bol objavený), ktorý je príčinou vzniku chronickej myeloidnej leukémie.

Všetky tieto možnosti liečby sa odohrávajú na povrchu nádorovej bunky, v poslednom čase si však medicína trúfla ísť hlbšie, až do samotnej bunky. V posledných rokoch sa tak objavila imunoterapia. Predstavuje ďalší krok k zvýšeniu účinnosti liečby, ale hlavne k minimalizácii vedľajších účinkov.

Princíp chemoterapie vychádza z hypotézy, že nádorové bunky sa množia rýchlejšie a nekontrolovateľnejšie ako zdravé bunky. Ak teda telu podám jed, ktorý sa zachytáva práve v množiacich sa bunkách, ten zasiahne nádor viac než zvyšok tela. Stručne povedané: človek bude síce otrávený, ale nádor o niečo viac. Preto má táto dosť nepopulárna liečba množstvo vedľajších účinkov, hoci aj v tomto smere boli v poslednom čase vyvinuté lieky s hlavným dôrazom na redukciu nežiaducich príznakov.

Imunoterapia má úplne iný bod účinku. Ide tu už o nanotechnologické postupy, čiže skúmanie hlboko v štruktúrach bunky, v jej receptoroch a DNA. Samozrejme, takýto výskum je extrémne drahý, a to sa odráža aj na cene liekov. Najmä keď sú vyhradené vždy len pre veľmi malú skupinu pacientov.

Klasickým príkladom sú takzvané PD-1 protilátky. PD je skratka pomerne hrôzostrašného názvu „programmed cell death“ (programovaná smrť buniek). Imunitné bunky totiž majú receptory, ktoré sú zodpovedné za odhalenie netypických, čiže zmenených buniek. Každý deň vplyvom kancerogénov pochádzajúcich z jedla, pitia a, samozrejme, vo veľkom množstve z fajčenia, ale napríklad aj z kozmického žiarenia dochádza k vzniku mutácií, čiže zmien genetického potenciálu jednotlivých buniek, čo môže viesť k zhubnému bujneniu. (Ako hovorieval jeden známy onkológ, jedinou spoľahlivou ochranou proti rakovine je nejesť, nepiť a nedýchať.) Takáto bunka je však zmenená a práve PD-1 sú zodpovedné za jej odhalenie a zničenie. Niektoré nádorové bunky majú však vlastnosť, že dokážu tento receptor inaktivovať. A zatiaľ čo imunitný systém spí v blaženej predstave, že sa nič nedeje, zhubné bunky sa môžu nerušene množiť. Protilátky proti tomuto receptoru ho dokážu znova aktivovať, a tým prebudiť imunitnú odpoveď, ktorá vedie k zničeniu nádoru. Zvyčajné vedľajšie účinky chemoterapie sa nedostavia, pretože liečba je zameraná len proti malígnym, teda zhubným bunkám. Samozrejme, môže dôjsť k prílišnej aktivácii imunitného systému a aktivovaniu autoimunitných chorôb, pri ktorých imunitný systém napáda vlastné orgány, napríklad kĺby pri reumatoidnej artritíde alebo štítnu žľazu, prípadne iné orgány. Tieto vedľajšie účinky sú však zriedkavé.

Protilátky PDL-1 (programmed death ligand, programovaná smrť ligandov) pôsobia cielene proti receptorom (ligandom) na povrchu zhubných buniek, ktoré tieto bunky maskujú a vydávajú ich pred imunitným systémom za normálne bunky. Tým inaktivujú killer T-lymfocyty, zodpovedné za likvidáciu atypických buniek. Dá sa povedať, že táto liečba jednoducho zhubným bunkám „strhne masku“, a tým umožní imunitnému systému vidieť ich. Efekt je podobný – imunitný systém sa pustí do nádoru a pri troche šťastia ho zničí. Tieto protilátky majú ešte menej vedľajších účinkov, ale ich produkcia je oveľa náročnejšia.

Rakovina zostáva kvôli svojej povesti najobávanejšou chorobou.

Výskum sa však nezastavil ani tam. Ničenie zhubných buniek je závislé od fungovania kaskády v imunitných bunkách (intracelulárna cesta), ktorá sa skladá z takzvaných „check pointov“, kde jeden takýto aktivovaný strážny bod aktivuje ďalší a ďalší, až sa spustí ničiaci mechanizmus, ktorý vedie k zničeniu zhubnej bunky. Ak je niektorý z týchto bodov geneticky poškodený alebo inaktivovaný, nedokáže imunitný systém určité nádory likvidovať, takže majú u pacienta s týmto genetickým defektom voľnú cestu, aby mohli rásť a množiť sa. Ak sa nájde takýto chybný bod v kaskáde, dokážu ho príslušné protilátky aktivovať a nádor sa dostane pod paľbu imunitného systému. Tieto defekty sa dajú odhaliť z biopsie nádoru, preto sa pri každej vzorke dnes vyšetrujú aj tieto vlastnosti. Ak takýto defekt existuje, môže sa nasadiť špecifická liečba, ak nie, ide o takzvaný „wild typ“, kde je účinok sporný. Pretože týchto check pointov je hneď niekoľko – CTLA-4, NRAS, ALK, BRAF, MEK, ERK atď. (nepýtajte sa ma, čo tie skratky znamenajú, radšej si to vygúglite), pôsobia protilátky vždy len na malý počet nádorov – sú teda vhodné len pre malý počet pacientov (napriek rozsiahlemu výskumu prevláda ešte stále spomínaný „wild typ“, čiže nádor, ktorého príčinu nepoznáme). Tým sa, samozrejme, zvyšuje cena lieku. Tá sa pohybuje v sumách až 100 000 € za rok liečby a vedie síce v jednotlivých prípadoch k vyliečeniu alebo dlhodobej remisii nádoru, ale štatisticky predstavuje nakoniec len predĺženie intervalu zakončeného progresiou, čiže zhoršením nádoru. Liečba teda sľubuje zlepšenie, či dokonca normalizáciu kvality života, ale len na čas. Nádory sú totiž rafinované a dokážu vyvinúť proti daným protilátkam vlastnú obranu, takže lieky časom prestanú pôsobiť.

Táto možnosť liečby v každom prípade predstavuje ďalší impulz a veľký krok v liečbe nádorov. Kým za mojich školských čias existovalo zhruba desať liekov proti zhubným nádorom, teraz ich počet ide do stoviek. Onkológia bola len jedným malým oddelením farmakológie, dnes predstavuje pri štúdiu medicíny samostatnú skúšku, pretože sa v rámci farmakológie už nedá obsiahnuť.

Medicína aj politika vyhlásila nádorovým ochoreniam už dávno neúprosnú vojnu: je to zrejme jediná oblasť, kde sa medicína môže spoľahnúť na politickú podporu. Pretože rakovina, ako som už povedal, nesľubuje len smrť, ale bolestivú smrť plnú utrpenia. Hoci srdcová nedostatočnosť alebo terminálna fáza obštrukčnej choroby pľúc majú rovnako zlú, alebo dokonca horšiu prognózu, rakovina zostáva pre svoju povesť najobávanejšou chorobou.

V žiadnom medicínskom odbore sa nezaznamenalo v poslednom čase toľko úspechov ako práve v onkológii (možno okrem srdcového katétra, liečba dialýzou je predsa len už staršia). V žiadnom inom odbore sa do výskumu neinvestovalo toľko peňazí. Dúfajme, že táto koalícia medicíny s politikou zostane zachovaná. A že sa nesmierne drahá liečba nestane privilégiom tých, ktorí si to budú môcť finančne dovoliť.

Hodnotenie článku

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro