Juvenilný systémový lupus erythematosus

Každé chronické ochorenie je po celý život súpútnikom chorého jedinca. Systémové choroby spojiva sa vyskytujú nielen v dospelom veku, ale aj v mladšej populácii. Jedným z najčastejších takýchto ochorení je juvenilná idiopatická artritída (JIA). Zriedkavejším je systémový lupus erythematosus (SLE), o ktorom sa zmienime bližšie. Keďže ide o SLE u detí, v literatúre sa uvádza ako juvenilný systémový lupus erythematosus (JSLE).

Úvod do problematiky

JSLE je definovaný ako autoimunitné multisystémové ochorenie s vaskulitídou a postihnutím spojivového tkaniva, s tvorbou protilátok proti vlastnej jadrovej hmote, ktoré sú namierené proti vlastným orgánom.

Etiológia ochorenia nie je dodnes známa, imunologické poznatky však pokročili na molekulárnu úroveň, čo do istej miery umožnilo poznať niektoré imunologické abnormality.

Incidencia JSLE sa nedá vyjadriť exaktným štatistickým údajom, pretože ochorenie nepodlieha povinnému hláseniu. Údaje sa sumujú a preberajú z literatúry a komparatívnych štúdií, na ktorých sa zúčastňujú špecializované pracoviská. Odhaduje sa výskyt asi na 2 – 5 prípadov na 100-tisíc obyvateľov, pričom SLE sa u všetkých rás a etník vyskytuje s istými rozdielmi. Vyšší výskyt je napríklad u amerických černochov v porovnaní kaukazoidnou rasou, vyšší je aj u Číňanov, ale najvyšší sa udáva v tropickej časti Brazílie s incidenciou až 8,7 prípadov na 100-tisíc obyvateľov. Zaujímavý je nepomer postihnutých žien k mužom 9 : 1 v neprospech žien, ako sa udáva prakticky vo všetkých epidemiologických štúdiách. V detskej populácii sa tento pomer dievčat k chlapcom nedá upresniť.

SLE sa vyskytuje vo všetkých vekových skupinách, ale najčastejšie sa manifestuje v 2. dekáde a u žien vo fertilnom období. Podľa viacerých štúdií je obdobie prepuberty a puberty pre hormonálne vplyvy (estrogény) veľmi významným rizikovým faktorom pre rozvoj SLE. Okrem obdobia puberty je rizikovým faktorom aj genetická predispozícia. Ak sa v príbuzenstve vyskytuje SLE alebo iné systémové ochorenie spojiva, takýto jedinec má vyššiu pravdepodobnosť, že sa uňho toto ochorenie bude manifestovať. Dôležitá je asociácia s HLA antigénmi A1, B8, DR3 (časté v našej populácii). Z vlastných skúseností detského reumatológa môžem uviesť, že sme diagnostikovali JSLE u identických dvojčiat, pričom u jedného dievčaťa bol JSLE diagnostikovaný v plnom rozvoji a u druhého dvojčaťa sme paralelne zistili už pozitivitu autoprotilátok charakteristických pre SLE a k rozvoju ochorenia došlo po krátkom čase.

Medzi ďalšie, taktiež dôležité rizikové faktory patria infekcie, najmä vírusové, faktory vonkajšieho prostredia (UV žiarenie, chemikálie, niektoré lieky a i). Všetky uvedené momenty môžu byť spúšťačom „tlejúceho“ ochorenia, ktoré prepukne v plnej sile a aktivite.

Abnormality imunitného systému pri SLE vo všeobecnosti, teda aj pri JSLE, zohrávajú podstatnú úlohu – určujú klinickú aktivitu ochorenia, s tým aj postihnutie jednotlivých orgánov (multisystémové postihnutie), čo v konečnom dôsledku limituje dĺžku života jedinca. Tvorba autoprotilátok je u každého chorého rozdielna, čo samozrejme znamená aj diferentný priebeh ochorenia u jednotlivých pacientov. Z hľadiska dnešných poznatkov diferencujeme aj miernejšie formy SLE, ktoré majú priaznivejšiu prognózu.

O tom, aký bude priebeh ochorenia, rozhodne jeho včasná diagnostika, aktivita ochorenia v úvode, dobre nastavená liečba a v neposlednom rade aj dobrá spolupráca pacienta s ošetrujúcim lekárom a dodržiavanie liečebného postupu a životosprávy.

Graf č. 1: Vekové rozloženie pacientov s JSLE a deficitom C1q komplementu

Pre zaujímavosť uvádzam, že počas pôsobenia na I. Detskej klinike DFNsP v Bratislave sme zachytili spolu 32 detí s JSLE vo veku 0 – 19 rokov, ako vidno v Grafe č. 1. Z tohto počtu bolo 25 dievčat a 7 chlapcov. Do súboru sme zaradili aj 3 deti (1 dievča a 2 chlapci) rómskeho etnika z 2 konsangvinných manželstiev s deficitom C1q komplementu. Išlo o lupus-like syndróm, t. j. ochorenie podobné SLE v klinickom priebehu aj s imunologickými abnormalitami.

Patologické imunitné mechanizmy nielen špecifickej bunkovej imunity, ako je dysbalancia T a B bunkového systému s nadprodukciou imunoglobulínov B bunkami a s nedostatočnou reguláciou T buniek, ale aj účasť nešpecifickej humorálnej imunity (komplement a jeho zložky), zodpovedajú za klinickú aktivitu ochorenia. Abnormality imunitného systému spôsobujú neadekvátnu odpoveď, keď príslušné T bunky (T lymfocyty) nerozpoznávajú telu vlastný materiál a reagujú naň tvorbou autoprotilátok prostredníctvom B buniek (B lymfocyty). Vytvárajú sa imunokomplexy, ktoré sa ukladajú v cievach, čím následne dôjde k poškodeniu jednotlivých orgánov či systémov. Histopatologicky tomu zodpovedá vaskulitída s jej ostatnými detailmi.

Obrázok č. 1: Jaccoudova artropatia u pacientky s JSLE po 10 rokoch sledovania

Klinický obraz

JSLE sa zväčša rozvíja pomaly, nenápadne. Známe sú nešpecifické príznaky, ako sú malátnosť, únava, strata hmotnosti, nevysvetlené teploty, či už subfebrility alebo aj vyššie teploty do 38 – 38,5 ºC. Pridružia sa bolesti kĺbov alebo aj artritída, ktorá pri SLE nemá deformujúci charakter, okrem možnej Jaccoudovej artropatie, ako sme pozorovali aj u jednej našej pacientky počas dlhodobého sledovania (Obrázok č. 1). V tomto prípade ide o postihnutie šľachového aparátu. Postupne sa pridružia aj symptómy z jednotlivých orgánov, často z kože (vaskulitída), čo sa prejaví nesvrbivým makulopapulóznym exantémom (tzv. diskoidný lupus), ale často aj typickým začervenaním na lícach a koreni nosa, tzv. motýľovitým exantémom (Obrázok č. 2 a 3). U chorých s SLE býva častá fotosenzitivita (exantém po vystavení sa slnku) a vypadávanie vlasov – alopécia. Už aj tieto symptómy dovoľujú priblížiť sa k diagnóze SLE. Ďalším príznakom môže byť manifestná vaskulitída až nekrotického charakteru, ktorá avizuje už pokročilé aktívne ochorenie (Obrázok č. 4). Môže sa vyskytnúť aj tzv. Raynaudov fenomén s poruchami prekrvenia na akrách. V rôznom časovom slede sa objavujú aj príznaky postihnutia rôznych systémov či orgánov. Medzi také patria opuchy na dolných končatinách, na viečkach ako prejav postihnutia obličiek v zmysle glomerulonefritídy alebo nefritídy s nefrotickým rysom. Informáciu o stupni postihnutia obličiek nám dáva histologické, imunohistochemické, ako aj elektrónmikroskopické vyšetrenie bioptovanej obličky. To nám povie, do akej miery je postihnutie podľa histopatologickej klasifikácie, pretože aj pri dosiahnutí istého stupňa poškodenia môže byť ešte reverzibilné a ovplyvniteľné liečbou.

Obrázok č. 2: Typický motýľovitý exantém na lícach a koreni nosa
Obrázok č. 3: Typický motýľovitý exantém

Keďže je SLE multisystémovým ochorením, nevynecháva srdce, pľúca, pečeň, CNS ba ani hemopoetický aparát. Srdce je často postihnutým orgánom v priebehu SLE. Môže sa prejaviť ako myokarditída či exsudatívna perikarditída, ktorá ohrozuje chorého tamponádou srdca, ktorá môže skončiť fatálne. Môže sa manifestovať aj bez výraznejších prodrómov. Závažným nálezom môže byť koronaritída. Prejaviť sa môže bolesťami na hrudníku. Na pľúcach sa môže SLE prejaviť ako pneumonitída (zriedka), častejšia býva exsudatívna pleuritída s bolesťami na hrudníku pri dýchaní. Postihnutie pečene sa odrazí skôr v pozitivite tzv. hepatálnych testov, zriedka býva závažnejšie. Významným býva postihnutie CNS pri SLE, ktoré môže nastúpiť aj pri krátkom trvaní ochorenia pri vysokej aktivite a môže končiť fatálne. Pozorujú sa kŕče, dezorientácia, porucha osobnosti či organický psychosyndróm. Súčasne býva toto postihnutie sprevádzané aj vysokými teplotami. Pestrá paleta všetkých spomínaných prejavov pri SLE nemusí byť u všetkých chorých rovnaká alebo v rovnakom slede – je vysoko individuálna, menlivá u daného pacienta a mohli by sme ju prirovnať k zmenám obrázkov v kaleidoskope.

Obrázok č. 4: Nekrotizujúca vaskulitída u pacientky s SLE

Laboratórne nálezy pri JSLE

V laboratórnom obraze zisťujeme zmeny parametrov a funkcie jednotlivých orgánov – pozitívny močový nález v zmysle proteinúrie, erytrocytúrie, zisťujeme zhoršenie renálnych funkcií z vyšetrenia glomerulárnej filtrácie, kreatinínu, urey atď., postihnutie pľúc môžeme detegovať pomocou RTG alebo aj ultrazvukovým vyšetrením. Náročnejšie je potvrdiť postihnutie srdca, čo vyžaduje EKG, RTG a sonokardiografické vyšetrenie, samozrejme opakovane. Vyšetrenie tzv. hepatálnych testov nás informuje o zaangažovaní pečene pri základnom ochorení. Najťažšie sa potvrdzuje CNS postihnutie, najčastejšie sa zistia zmeny na EEG pri manifestných kŕčoch. Laboratórny odraz postihnutia hemopoetického systému nepotvrdí len leukopénia, trombocytopénia, ale aj anémia (pancytopénia). Navyše, produkcia autoprotilátok proti krvným elementom (erytrocytom) môže spustiť život ohrozujúcu autoimunitnú hemolytickú anémiu (AIHA). Zmeny základných laboratórnych nálezov, ako aj sedimentácie erytrocytov (FW), CRP, hladiny imunoglobulínov predovšetkým triedy IgG vrátane autoprotilátok sú dôležité a v danom časovom období nás informujú o aktivite ochorenia. Longitudinálne sledovanie nás informuje o efektívnosti liečby.

Jednoznačne diagnózu podporujúcim a nevyhnutným markerom pri SLE je pozitivita protijadrových protilátok, a to hladina anti ds DNA (protijadrová protilátka proti natívnej DNA), anti DNP (anti deoxyribonukleoproteín) a anti Sm (autoprotilátka charakteristická pre SLE). Pri pozitivite ANA sú protijadrové autoprotilátky zväčša vo vysokom titri, ale v nepriekaznom titri sa občas môžu vyskytnúť aj u zdravých jedincov. Tieto jednotlivé autoprotilátky majú odlišnú špecificitu aj senzitivitu a pri ich hodnotení je vždy potrebná korelácia s klinickým nálezom. Autoprotilátky z komplexu ENA (extrahovateľný jadrový antigén), ku ktorým radíme anti Ro, anti La, anti RNP a ďalšie, už môžu jemnejšie diferencovať jednotlivé systémové ochorenia spojiva, ako sú napríklad Sjögrenov syndróm, dermatomyozitída, systémová sklerodermia a pod.

Obrázok č. 5: Implantovaný kardiostimulátor u dvojtýždňového novorodenca matky so SLE

SLE s pozitívnymi autoprotilátkami typu anti Ro a anti La u žien môže významne ovplyvniť tehotenstvo, pretože plod je ohrozený samotným vývojom, gravidita končí často predčasne, môže dôjsť k úmrtiu plodu intrauterinne, prípadne môže mať novorodenec najťažší dôsledok poškodenia s postihnutím srdca kompletnou kongenitálnou srdcovou blokádou, čo si už v prvých dňoch života vyžaduje implantáciu kardiostimulátora (Obrázok č. 5). V takomto prípade hovoríme o neonatálnom lupuse. Podobne aj prítomnosť antifosfolipidových protilátok môže spôsobiť veľké problémy v gravidite.

Autoprotilátky typu ANCA (proti zložkám cytoplazmy granulocytov) – pANCA a cANCA – sú pri SLE zriedka pozitívne, dôležité sú pri systémových vaskulitídach, ako sú polyarteritis idiopatica alebo granulomatózna polyangiitída (predtým Wegenerova granulomatóza). V neposlednom rade stanovujeme pri SLE aj protilátky typu ACLA antikardiolipínové), pretože nás informujú o možnej asociácii SLE s tzv. antifosfolipidovým syndrómom. K týmto patria vlastné antikardiolipínové protilátky, anti beta-2-glykoproteín 1 a lupus antikoagulans.

Pre čo najsprávnejšiu diagnostiku SLE boli opakovane upravované diagnostické kritériá, ktoré zohľadňujú prítomnosť dôležitých klinických, laboratórnych aj imunologických nálezov (WHO, Americká reumatologická asociácia).

Diferenciálna diagnostika JSLE

diferenciálnej diagnostike JSLE musíme v prvom rade odlíšiť systémovú formu juvenilnej idiopatickej artritídy (Stillova forma – s leukocytózou, vysokými teplotami, artritídou, orgánovými prejavmi a s exantémom), ďalej Sjögrenov syndróm, pri ktorom býva podobný profil autoprotilátok (ANA, anti Ro, anti La), vysokú FW a v klinike tzv. sicca syndróm – suché oči a suché sliznice – s postihnutím aj iných systémov. Diferenciálne diagnosticky treba odlíšiť aj iné ochorenia s postihnutím obličiek, srdca, pľúc, kože, CNS atď.

Liečba

Liečba SLE či JSLE nie je kauzálna, keďže nepoznáme príčinu ochorenia. Najviac sa osvedčili antimalariká v kombinácii s kortikoidmi, ktorých dávka závisí od aktivity ochorenia. Na potlačenie imunologických abnormalít sa podáva imunosupresívna liečba. Novšími liečivami sú biologiká, ktoré sú už namierené priamo proti konkrétnym bunkám (T a B lymfocyty), prípadne proti jednotlivým molekulárnym zložkám, ktoré sa zúčastňujú imunopatologických procesov (cytokíny a pod).

Od roku 2012 sa pre diagnostiku SLE používajú klasifikačné kritériá podľa SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinic). Na rozdiel od kritérií ACR (American College of Rheumatology) z roku 1982 sú revidované a majú detailnejšiu klinickú a imunologickú charakteristiku pre jednotlivé symptómy ochorenia, pri ktorých je najčastejšia korelácia s danou autoprotilátkou. Kritériá sú senzitívnejšie, ale menej špecifické. Pre diagnostiku JSLE neboli vypracované špeciálne kritériá.

Klinický nález sa dá ohraničiť nasledovne.

  1. Akútny kožný lupus, subakútny kožný lupus s imunologickým nálezom pozitivity ANA vo vyššom titri oproti norme.
  2. Chronický kožný lupus v imunologickom náleze s pozitivitou anti ds DNA vo vyššom titri oproti norme.
  3. Orálne ulcerácie – imunologicky s prítomnosťou anti Sm protilátok (ENA).
  4. Alopécia (nejazviaca sa) s prítomnosťou antifosfolipidových protilátok ako lupus antikoagulans, falošná pozitivita testov na lues, antikardiolipínové protilátky (ACLA) a anti beta-2-glykoproteín 1.
  5. Synovitída s opuchom 2 alebo viacerých kĺbov v imunologickej korelácii so znížením hladiny komplementu (C3, C4, CH50).
  6. Serozitída s postihnutím pľúc (exsudatívna pleuritída, fluidothorax), s postihnutím srdca (exsudatívna perikarditída, trecí perikardiálny šelest, známky perikarditídy na EKG), imunologicky s pozitivitou priameho Coombsovho testu pri chýbaní hemolytickej anémie.
  7. Prejavy zo strany obličiek – proteinúria, erytrocytúria.
  8. Prejavy neurologické – kŕče, psychóza, mononeuritis multiplex.
  9. Hemolytická anémia.
  10. Leukopénia menej ako 4 000/mm3, lymfopénia menej ako 1 000/mm3 – zistená aspoň 1x.
  11. Trombocytopénia menej ako 1 000/mm3 – zistená aspoň 1x.

Platí, že pacient má SLE, ak spĺňa 4 z uvedených klinických a imunologických kritérií, pričom pri hodnotení musia byť vylúčené iné ochorenia, ktoré môžu mať podobnú symptomatológiu ako napríklad leukopénia, trombocytopénia a pod.

Záver

Prognóza ochorenia je dnes v porovnaní s minulosťou, keď sa pacienti dožívali najviac 5 rokov, priaznivejšia, ale u daného pacienta nepredvídateľná. Záleží od závažnosti a rozsahu postihnutia jednotlivých orgánov. Každá infekcia, najmä vírusová, môže navodiť reaktiváciu SLE, sepsa môže dokonca ukončiť život pacienta. Každá komorbidita zhoršuje prognózu SLE ako u dospelých, tak aj u detí.


Literatúra

  1. Buyon, J. P., Rupel, A., Clancy, R. M.: Neonatal lupus syndromes. Lupus, 13, 2004, č. 9, s. 705 – 712
  2. Crosslin, K. L., Wiginton, K. L.: Sex differences in disease severity among patients with systemic lupus erythematosus. Gend. Med., 8, 2011, s. 365 – 371
  3. Klippel, J. H., Dieppe, P. A.: Rheumatology. Mosby, London, 1994, 1760 s.
  4. Lukáč, J. a kol.: Systémové choroby spojivového tkaniva(systémové autoimunitné choroby). PN print s r.o. 2010, Piešťany, 448 s.
  5. Mozolová, D., Rovenský, J.: Juvenilný systémový lupus erythematosus u chlapcov. In: Rovenský, J., Blažíčková, S., Cervera, R.: Systémový lupus erythematosus u mužov. SAP, Bratislava, 2015, s. 77 – 80
  6. Petri, M., Orbai, A. M., Alafcon, G. S. et al.: Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaboratig Clinic classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 64, 2012, s. 2677 – 2686
  7. Rovenský, J., Pavelka, K. a kol.: Klinická reumatológia. Osveta, Martin, 2000, 1047 s.
  8. Rovenský, J., Lukáč, J., Tuchyňová, A. a spol.: systemic lupus erythematosus in Slovakia – survey results. Rheumatologia 25, 2011, č. 4, s. 195 – 197
  9. Rovenský, J., Cervera, R., Payer, J.: Systémový lupus erythematosus. SAP, Bratislava, 2013, 442 s.
  10. Rovenský, J., Blažíčková, S., Cervera, R.:Systémový lupus erythematosus u mužov. SAP, Bratislava, 2015, 132 s.
  11. Žitňan, D., Cebecauer, L.: Systémový lupus erythematosus Imunokomplexová choroba ľudí a zvierat. Osveta, Martin. 1973
  12. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Asherson’s Syndrome. Monograph, Collected Papers , 1992 – 20005, Creda Communications, Johanesburg, 2005, Part I, 112 s.
  13. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Asherson’s Syndrome. Monograph, Collected Papers, 2005 – 2007, Creda Communications, Johanesburg, 2005, Part II, 140 s.
Hodnotenie článku

inVitro 3/2016

Reumatológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2016 Reumatológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro