Kvalita prenatálneho vývoja a zdravie detí

Dnes je exaktnými metódami dokázateľné, že kvalita životného prostredia ovplyvňuje človeka už počas jeho prenatálneho vývoja v tele matky i počas skorého postnatálneho vývoja, čo sa prejavuje na jeho celkovej predispozícii k chronickým ochoreniam dospelého veku. Na Slovensku existuje niekoľko miest, kde je obyvateľstvo vystavené slabšej či silnejšej expozícii toxickým látkam pochádzajúcich najmä z priemyselných podnikov. Jednou z takýchto lokalít je aj oblasť okolo Michaloviec, kde sa realizovala výskumná práca v súvislosti so zvýšeným výskytom polychlórovaných bifenylov.

Kvalita prenatálneho vývoja má dôležitý vplyv na zdravie človeka po narodení. Prenatálny vývoj je charakterizovaný – okrem iného – intenzívnou bunkovou proliferáciou, čo má za následok zvýšenú citlivosť vyvíjajúceho sa organizmu voči vplyvom prostredia. Vyvíjajúci sa plod má zároveň nedostatočne funkčné obranné mechanizmy voči faktorom prostredia, čo ho robí ešte viac zraniteľným. V súčasnosti je už všeobecne akceptovaný názor, že existuje vzťah medzi narušením rastu v skorých štádiách vývinu, respektíve kvalitou prenatálneho vývoja všeobecne a vznikom ochorení v dospelosti (tzv. vývinový pôvod zdravia a choroby, z angl. Developmental Origins of Health and Diseases; hypotéza DOHaD) (1).

Popri klasických faktoroch so známym negatívnym dopadom na kvalitu fetálneho vývoja, ako napríklad nedostatočná výživa matky v tehotenstve, fajčenie v tehotenstve, gestačný diabetes, nedostatok vitamínov a stres matky (2, 3), sa pozornosť vedeckej komunity začína orientovať na objasnenie úlohy prenatálnej a skorej postnatálnej expozície syntetickým chemickým látkam (napríklad endokrinným rozrušovačom – EDs). Už uvedená hypotéza DOHaD tvrdí, že environmentálne faktory – vrátane expozície environmentálnym xenobiotikám – počas prenatálneho a skorého postnatálneho vývoja ovplyvňujú vnímavosť jedinca k chronickým ochoreniam dospelého veku, pravdepodobne prostredníctvom zmenenej epigenetickej kontroly expresie génov, bez zmeny v sekvencii DNA (4, 5).

Samozrejme, je nerozumné tvrdiť, že za nárast niektorých ochorení (napríklad kardiovaskulárnych, metabolických, alergických a pod.) môže v súčasnosti výhradne expozícia toxickým látkam z prostredia. Vineis et al (2009) (6) definovali myšlienku tzv. získanej klinickej vnímavosti, ktorá vysvetľuje prečo môžu mať aj malé zmeny v environmentálnej expozícii zdravotné následky veľkých rozmerov, ak sa vyskytnú v populácii vnímavých subjektov. Aj keď expozícia nízkym koncentráciám xenobiotík nemusí byť vlastnou príčinou ochorenia, môže ochorenie spustiť v prípade, že táto expozícia prebehne/prebieha vo vnímavom prostredí. Koncept získanej klinickej vnímavosti predpokladá existenciu škodlivých faktorov alebo zmien (napríklad nerovnováha vo výdaji a príjme energie), ktoré spôsobia, že jedinec je už predisponovaný k vzniku daného ochorenia.

Environmentálna expozícia PCB na východnom Slovensku

Vzťahu medzi kvalitou prenatálneho vývoja a zdravotným stavom detí sa už viac ako 10 rokov venujeme na Oddelení environmentálnej medicíny Fakulty verejného zdravotníctva Slovenskej zdravotníckej univerzity v Bratislave. Hlavné zameranie našej výskumnej práce je na oblasť východného Slovenska v okolí Michaloviec, ktorá je charakterizovaná znečistením životného prostredia polychlórovanými bifenylmi (PCB). Tieto toxické lipofilné látky, ktoré patria medzi endokrinné rozrušovače, sa vyrábali v závode Chemko Strážske v rokoch 1959 – 1985. Počas ich výroby nastal únik PCB do okolitého prostredia prostredníctvom odpadového kanála, ktorý aj v súčasnosti predstavuje stály zdroj kontaminácie prostredia a expozície obyvateľstva. PCB sú odolné voči degradácii, bioakumulujú sa v potravinovom reťazci a sú všadeprítomné v životnom prostredí. Hlavný zdroj expozície pre ľudskú populáciu predstavuje potrava živočíšneho pôvodu. PCB majú toxické účinky na imunitný, reprodukčný, endokrinný a nervový systém. Keďže môžeme predpokladať, že organizmus prakticky každého človeka na svete je týmito látkami kontaminovaný, tak aj v prípade, že tieto toxické látky predstavujú len malé zvýšenie individuálneho rizika chronického ochorenia (napr. diabetu), môžu mať tieto toxické látky obrovský vplyv na celú populáciu (7). PCB prechádzajú cez ľudskú placentu, takže prvý „kontakt“ jedinca s nimi nastáva už prenatálne (8). Postnatálna expozícia PCB pokračuje prostredníctvom materského mlieka a potravy živočíšneho pôvodu (9).

V našich štúdiách sme sa zaoberali vzťahom medzi prenatálnou expozíciou PCB a zdravotným stavom detskej populácie žijúcej na východnom Slovensku v regiónoch Michalovce a Svidník/Stropkov, s hlavným zameraním na vývoj dieťaťa všeobecne, imunitný systém a neurobehaviorálny vývoj.

Prenatálna expozícia PCB a vývoj dieťaťa

Veľkosť tela dieťaťa pri narodení vo vzťahu ku gestačnému veku je markerom rýchlosti fetálneho rastu a slúži aj ako relatívne nešpecifický marker (tzv. proxy marker) nerušeného prenatálneho vývoja. Prenatálna expozícia PCB sa dáva do súvislosti so zníženou pôrodnou hmotnosťou (10, 11), aj keď výsledky štúdií nie sú konzistentné (12). Niektoré štúdie našli vplyv PCB na pôrodnú hmotnosť v závislosti od pohlavia dieťaťa (13, 14). My sme v súbore 1 057 novorodencov z východného Slovenska zistili nižšiu pôrodnú hmotnosť u rómskych chlapcov, ktorí mali vyššiu expozíciu PCB v porovnaní s nerómskou populáciou, čo by v našom súbore naznačovalo súhru v pôsobení genetických, environmentálnych (chemických) a sociálnych faktorov (15). Na druhej strane, keď sme našu kohortu detí zahrnuli do meta-analýzy 12 európskych kohort (približne 8 000 žien), zistili sme, že pri náraste expozície PCB153 o 1 µg/L klesla pôrodná hmotnosť o 150 g (95 % CI 50 – 250 g pokles) (16) a vplyv PCB bol vyšší, ak matka v tehotenstve fajčila (17). Mechanizmus účinku PCB na pôrodnú hmotnosť nie je známy, vplyv môže byť sprostredkovaný napríklad cez hormóny štítnej žľazy alebo antiestrogénnym pôsobením niektorých PCB.

Prenatálna expozícia PCB a imunitný systém

V raných obdobiach vývoja organizmu podlieha celý imunitný systém výrazným zmenám. Narušená funkcia imunitného systému môže znamenať zvýšenú náchylnosť k infekciám alebo niektorým druhom rakoviny, respektíve vyššie riziko alergickej reakcie. Pomocou in vitro a in vivo štúdií sa zistil supresívny vplyv PCB na imunitnú odpoveď a tiež toxický vplyv PCB na týmus v zmysle atrofie (18, 19). V týmuse prebieha diferenciácia a maturácia T lymfocytov, preto je jeho úloha pre správnu funkciu imunitného systému kľúčová. V našej kohorte detí sme po zohľadnení vplyvu pohlavia, expozície tabakovému dymu a alkoholu, etnika, respiračných infekcií matky v tehotenstve, pôrodnej hmotnosti a gestačného veku zistili – ako prví v ľudskej populácii – menší týmus u novorodencov, ktorí mali vyššiu prenatálnu expozíciu PCB (20), čo by mohlo znamenať vyššiu náchylnosť k infekciám v budúcnosti. Tento vzťah medzi prenatálnou expozíciou PCB a atrofiou týmusu sa zdá byť v našej kohorte detí limitovaný na novorodenecké obdobie, i keď týmus zostáva aj naďalej vnímavý voči vplyvu PCB počas následnej postnatálnej expozície (21).

Biomarkerom vývojovej imunotoxicity môže byť aj postvakcinačná tvorba protilátok. Expozícia PCB sa dáva do vzťahu k imunitnej reakcii na očkovanie, i keď doteraz v tejto oblasti nebolo vykonaných veľa epidemiologických štúdií. Dánska štúdia zistila pokles hladiny protilátok po očkovaní proti osýpkam, parotitíde a rubeole vo veku 42 mesiacov u detí s vyššou prenatálnou expozíciou PCB (22, 23). Obdobne v kohorte detí z Faerských ostrovov autori zistili nižšie koncentrácie protilátok proti diftérii a tetanu po očkovaní vo vzťahu k vyššej prenatálnej expozícii PCB (24). My sme vzťah medzi prenatálnou expozíciou PCB a špecifickou imunitnou odpoveďou po vakcinácii proti hemofilus influenzae typu b, tetanu a diftérii v kohorte detí vo veku 6 mesiacov nezistili (25). Jedným z dôvodov odlišných výsledkov by mohol byť napríklad vek detí, lebo deti v našej kohorte boli v porovnaní s vyššie uvedenými štúdiami výrazne mladšie (6 mesiacov vs 18 a 42 mesiacov a 7 rokov), s čím súvisí zrelosť ich imunitného systému. Medzi PCB a sérovými koncentráciami imunoglobulínov IgG, IgA, IgM a IgE u 6-mesačných detí sme vzťah nezistili (26).

Dôležitým zmenám v prvom roku života podlieha aj dynamika jednotlivých skupín lymfocytov. V našej kohorte sme pomocou fenotypizácie zisťovali zastúpenie vybraných typov lymfocytov v krvi 6 a 16-mesačných detí vo vzťahu k prenatálnej expozícii PCB hodnotenej podľa regiónu, v ktorom sa dieťa narodilo (Michalovce vs Stropkov/Svidník). Vo vzorkách krvi detí žijúcich v okrese Michalovce sme našli vyššie koncentrácie B lymfocytov (CD19+) a aktivovaných B lymfocytov (HLADR+CD19+) a nižšie koncentrácie NK buniek (CD3−CD(16 + 56)+) v porovnaní s deťmi zo Stropkova/Svidníka, čo naznačuje zvýšenú proliferáciu B lymfocytov a vyššiu aktiváciu/diferenciáciu B lymfocytov na plazmatické a pamäťové bunky vo viac exponovanom regióne (27). Tento nález je v súlade s predpokladom, že expozícia PCB môže mať za následok zvýšenú adaptačnú imunitnú reakciu (28), pričom negatívny vplyv PCB je umocnený tým, že expozícia začína už pred narodením. Obdobne sme zistili rozdiely v lymfoidných dendritických (DC) bunkách a bunkách podobných DC (DC-like) (29). Naše výsledky predstavujú prvé poznatky o tom, že prenatálna a skorá postnatálna expozícia PCB má vplyv na dynamiku expresie povrchových receptorov DC a buniek podobných DC. Treba si uvedomiť, že aj malé narušenie imunitných funkcií sa môže stať klinicky významným, hlavne v prítomnosti iných faktorov, ktoré majú nepriaznivý vplyv na imunitný systém (napr. expozícia tabakovému dymu, rôzne infekcie a pod.)

Prenatálna expozícia PCB a nervový systém

Ďalším systémom, ktorý veľmi citlivo reaguje na environmentálne vplyvy je systém nervový. Obdobie intrauterinného vývoja a prvé 3 roky po narodení sú kritické pre tvorbu neurónových synapsií  a spojov medzi nervovými a gliálnymi bunkami (30). Viaceré epidemiologické štúdie zistili vzťah medzi prenatálnou expozíciou PCB a neurobehaviorálnym vývojom detí (31 – 33). V našej kohorte detí sme zistili nižšie skóre pre psychomotorický a kognitívny vývin u 16-mesačných detí (vyšetrované pomocou mentálnej a motorickej škály Bayleyovej – BSID II), ktoré mali vyššie koncentrácie hydroxylovaného metabolitu 4-OH-PCB107. PCB sú po vstupe do organizmu metabolizované predovšetkým na hydroxylované metabolity a metabolit 4-OH-PCB107 patrí medzi metabolity PCB s najvyššími koncentráciami v ľudskom organizme. Vzniká metabolizovaním PCB kongenérov 118 a 156, ktoré patria medzi  PCB podobné dioxínom (34). Ďalšou analýzou dát sme vzťah medzi psychomotorickým a kognitívnym vývinom 16-mesačných detí zistili pre materské zlúčeniny metabolitu 4-OH-PCB107 – PCB 118 a 156. Multivariačný model lineárnej regresie vzťahu medzi sumou expozície PCB118 a PCB156 a psychomotorickým a mentálnym vývinom detí – so zohľadnením možného vplyvu pohlavia, regiónu, domáceho prostredia dieťaťa a inteligencie matky – zobrazuje Tabuľka č. 1. Oba PCB kongenéry 118 a 156 sa nachádzali vo výrobku Delor vyrábanom v Chemku Strážske, a to v pomerne vysokých koncentráciách. V našej skupine detí mala teda prenatálna expozícia materskej zlúčenine a tiež jej hydroxylovanému metabolitu súvis so zhoršeným skóre v neurobehaviorálnom testovaní (35). Mechanizmus možného neurotoxického pôsobenia PCB nie je doteraz objasnený – predpokladá sa účinok na štítnu žľazu, interferencia s pohlavnými hormónmi a pôsobenie cez Ah-receptor (36,67).

Tabuľka č. 1: Multivariačný model lineárnej regresie vzťahu medzi expozíciou PCB118 a PCB156 a skóre pre psychomotorický (PDI) a mentálny (MDI) vývin detí vo veku 16 mesiacov.

Súčasťou nervového systému je sluchový orgán, ktorý je častým terčom neurotoxického pôsobenia chemických látok. Toxické pôsobenie PCB na sluchový orgán bolo zdokumentované u zvierat (38, 39) a čiastočne existujú informácie aj u človeka, i keď výsledky vo vzťahu k prenatálnej expozícii PCB sa rôznia (40, 41). My sme zistili inverzný vzťah medzi amplitúdami DPOAE (distortion-product otoacoustic emmissions), ktoré objektivizujú funkciu vnútorného ucha a expozíciou PCB u 45-mesačných detí. Tento vzťah sme  nezistili, keď sme hodnotili vplyv prenatálnej expozície PCB na funkciu vnútorného ucha u 45-mesačných detí (42), čo je v súlade s našimi staršími výsledkami, kde sme zistili subklinické poškodenie sluchu vo vzťahu k aktuálnej expozícii dieťaťa vo veku 8 – 9 a 12 rokov (43, 44). Napriek tomu, že sú zistené zmeny sluchu subklinického charakteru, deti exponované PCB majú vyššie riziko vzniku už klinicky zjavného poškodenia sluchu, keďže môžu byť viac vnímavé voči ostatným faktorom prostredia, ktoré nepriaznivo pôsobia na sluchový orgán (napr. hlasná hudba, ototoxické lieky, hluk ako taký, a pod.).

Ďalšie smerovanie výskumu

V ďalšom výskume sa okrem už uvedených toxických účinkov (vývojových, imunotoxických a neurotoxických) plánujeme zamerať na účinky expozície toxickým látkam na endokrinný a reprodukčný systém a na vývoj obezity, keďže narastajú obavy ohľadom úlohy tzv. environmentálnych obezogénov. Obezogény môžeme funkčne definovať ako chemické látky s vlastnosťami endokrinných rozrušovačov, ktoré neadekvátne regulujú a podporujú ukladanie tukov a adipogenézu v prospech narastania telesnej hmotnosti a vývoja obezity (45). V súčasnosti je navrhnutá prvá skupina pravdepodobných obezogénov, obsahujúca – okrem iných – perfluóroalkylové zlúčeniny, bisfenol A, ftaláty, s perzistentné organické polutanty (POPs), medzi ktoré patria aj PCB.

Záver

Expozícia chemickým látkam počas prenatálneho vývoja môže mať výrazné dôsledky pre zdravotný stav jedinca v jeho nasledujúcom živote. Výskum v tejto oblasti je o to komplikovanejší, že zatiaľ nie sú plne objasnené mechanizmy účinku toxických látok, obvykle nejde o expozíciu jednej látke, ale celej zmesi rôznorodých chemických látok. Nehovoriac o tom , že následky prenatálnej expozície môžu byť zjavné až s odstupom mnohých rokov, často až v dospelosti, čo výrazne sťažuje možnosť zistiť príčinné vzťahy expozície – zdravotný následok.


Literatúra

  1. Sinclair KD et al: The developmental origins of health and diseases: current theories and epigenetic mechanisms. SocReprodFertilSuppl, 64, 2007, 425 – 43
  2. Budge H et al: Nutritional manipulation of foetal adipose tissue deposition and uncoupling protein 1 messenger RNA abundance in the sheep: Differential effects of timing and duration. Biology of Reproduction, 71, 2004, 359 – 365
  3. Symonds ME et al: Endocrine and nutritional regulation of foetal adipose tissue development. J Endocrinol, 179, 2003, 293 – 299
  4. Heindel JJ et al: Environmental epigenomics, imprinting and disease susceptibility. Epigenetics, 1, 2006, 1-6
  5. Dolinoy DC et al.: Epigenetic gene regulation: Linking early developmental environment to adult disease. Reproductive Toxicology, 23, 2007, 297 – 307
  6. Vineis P et al: The impact of new research technologies in our understanding of environmental causes of disease: the concept of clinical vulnerability. Environ Health, 2009, 8:54
  7. Porta M: Persistent organic pollutants and the burden of diabetes. Lancet, 368, 2006, 558 – 559
  8. Vizcaino E et al: Transport of persistent organic pollutants across the human placenta. Environment International 65, 2014, 107 – 115
  9. Sonneborn D et al: Serum PCB concentrations in relation to locally produced food items in eastern Slovakia. J Expo Sci Environ Epidemiol., 18, 2008, 581 – 587
  10. Fein GG et al: Prenatal exposure to polychlorinated biphenyls: effects on birth size and gestational age. Journal of Pediatrics 1984;
  11. Papadopoulou E et al: Maternal dietary intake of dioxins and polychlorinated biphenyls and birth size in the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Environ Int., 60, 2013, 209 – 16
  12. Longnecker MP et al: Maternal levels of polychlorinated biphenyls in relation to preterm and small-for-gestational-age birth. Epidemiology, 16, 2005, 641 – 647
  13. Hertz-Picciotto I et al: In utero polychlorinated biphenyl exposures in relation to fetal and early childhood growth. Epidemiology, 16, 2005, 648 – 656
  14. Tsukimori  K et al: Maternal exposure to high levels of dioxins in relation to birth weight in women affected by Yusho disease. Environ. Int. 38, 2012, 79 – 86
  15. Sonneborn D et al: Prenatal PCB exposures in Eastern Slovakia modify effects of social factors on birthweight. Paediatric and Perinatal Epidemiology. 22, 2008, 202 – 13
  16. Govarts E et al: Prenatal Exposure to Polychlorinated Biphenyls (PCB) and Dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE) and Birth Weight: A Meta-analysis within 12 European Birth Cohorts. Environ Health Perspect., 120, 2012, 162 – 70
  17. Casas M et al: Prenatal exposure to PCB-153, p,p'-DDE and birth outcomes in 9000 mother-child pairs: exposure-response relationship and effect modifiers. Environment International (v tlači)
  18. Silkworth JB a Antrim L. Relationship between Ah receptor mediated polychlorinated biphenyl (PCB)-induced humoral immunosuppression and thymic atrophy. J PharmacolExpTher, 235, 1985, 3, 606 – 611
  19. Goff KF et al: Effects of PCB 126 on primary immune organs and thymocyte apoptosis in chicken embryos. J Toxicol Environ Health A, 68, 2005, 6, 485 – 500
  20. Park HY et al: Prenatal PCB exposure and thymus size at birth in neonates in eastern Slovakia. Environ. Hlth. Perspect., 116, 2008, 104 – 9
  21. Jusko T et al: Pre- and postnatal polychlorinated biphenyl concentrations and longitudinal measures of thymus volume in infants. Environ Health Perspect., 120,  2012, 595 – 600
  22. Weisglas-Kuperus N et al: Immunologic effects of background exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins in Dutch preschool children. Environ Health Perspect, 108, 2000, 1203 – 1207
  23. Weisglas-Kuperus N et al: Immunologic effects of background prenatal and postnatal exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls in Dutch infants. Pediatr Res, 38, 1995, 3, 404 – 410
  24. Hailmann C et al: Reduced antibody responses to vaccinations in children exposed to polychlorinated biphenyls. PLOS Medicine, 3, 2006, 8, e311
  25. Jusko T et al: A cohort study of developmental polychlorinated biphenyl (PCB) exposure in relation to post-vaccination antibody response at 6-months of age.  Environmental Research, 110, 2010, 388 – 395
  26. Jusko T et al: Maternal and early postnatal polychlorinated biphenyl exposure in relation to total serum immunoglobulin concentration sin 6-month-old infants. J Immunotox., 8, 2011, 95 – 100
  27. Horváthová M et al: Dynamics of lymphocyte subsets in children living in an area polluted by polychlorinated biphenyls. J Immunotoxicol., 8, 2011a, 333 – 345
  28. Krzystyniak K et al: Approaches to the evaluation of chemical-induced immunotoxicity. Environ. Health Perspect. 103, 1995, S9, 17 – 22
  29. Horváthová M et al: The Kinetics of Cell Surface Receptor Expression in Children Perinatally Exposed to Polychlorinated Biphenyls. J. Immunotoxicol., 8, 2011, 367 – 380
  30. Faa G. et al: Fetal Programming of the Human Brain: is there a Link with Insurgence of Neurodegenerative Disorders in Adulthood? Curr Med Chem. 2014 Jun 1. [Epub ahead of print]
  31. Grandjean P et al: Neurobehavioral deficits associated with PCB in 7-year-old children prenatally exposed to seafood neurotoxicants. NeurotoxicolTeratol, 23, 2001, 305 – 317
  32. Jacobson JL a Jacobson SW: Intellectual impairment in children exposed to polychlorinated biphenyls in utero. N Engl J Med, 335, 1996, 783 – 789
  33. Walkowiak J et al: Environmental exposure to polychlorinated biphenyls and quality of the home environment: effects on psychodevelopment in early childhood. Lancet, 358, 2001, 1602 – 1607
  34. Park HY et al:  Exposure to Hydroxylated Polychlorinated Biphenyls (OH-PCBs) in the Prenatal Period and Subsequent Neurodevelopment in Eastern Slovakia. Environ Health Perspect 117, 2009, 1600 – 1606
  35. Park HY et al: Neurodevelopmental toxicity of prenatal polychlorinated biphenyls (PCBs) by chemical structure and activity: a birth cohort study. Environmental Health, 2010, 9:51
  36. Porterfield SP: Thyroidal dysfunction and environmental chemicals– potential impact on brain development. Environ Health Perspect, 108, 2000, Suppl 3, 433 – 438
  37. Seegal RF et al: Coplanar PCB congeners increase uterine weight and frontal cortical dopamine in the developing rat: implications for developmental neurotoxicity. Toxicol Sci, 86,  2005, 125 – 131
  38. Crofton KM et al: Hearing loss following exposure during development to polychlorinated biphenyls: a cochlear site of action. Hear Res, 144, 2000a, 196 – 204
  39. Crofton KM et al: PCBs, thyroid hormones, and ototoxicity in rats: cross-fostering experiments demonstrate the impact of postnatal lactation exposure. Toxicol Sci, 57, 2000b, 131 – 140
  40. Longnecker MP et al: In utero exposure to polychlorinated biphenyls and sensorineural hearing loss in 8-year-old children. NeurotoxicolTeratol, 26, 2004, 629 – 637
  41. Grandjean P et al: Neurobehavioral deficits associated with PCB in 7-year-old children prenatally exposed to seafood neurotoxicants. NeurotoxicolTeratol 23, 2001, 305 – 317
  42. Jusko TA et al: Pre- and Postnatal Serum PCB Concentrations and Cochlear Function in Children at 45 Months of Age. Environ Health Perspect  (v tlači)
  43. Trnovec T et al: Exposure to polychlorinated biphenyls and hearing impairment in children. Environ Toxicol and Pharmacol, 25, 2008, 183 – 187
  44. Trnovec T et al: Serum PCB concentrations and cochlear function in 12-year-old children. Environ Sci Technol 44, 2010, 2884 – 2889
  45. Brun F and Blumberg B.: Perturbed nuclear receptor signalling by environmental obesogens as emerging factors in the obesity crisis. Rev EndocrMetabDisord, 8, 2007, 161 – 171
Hodnotenie článku

inVitro 3/2014

Gynekológia a pôrodníctvo

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2014 Gynekológia a pôrodníctvo. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro