Laboratórne monitorovanie nových perorálnych antikoagulancií

Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK), ku ktorým patria priame inhibítory trombínu a priame inhibítory aktivovaného faktora X (FXa), majú veľa výhod v porovnaní s antivitamínmi K (napríklad warfarín). V článku stručne referujeme o klinickom využití a mechanizme účinku NOAK. Podrobnejšie sa zaoberáme účinkom NOAK na rutinné hemokoagulačné testy (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas – APTT, protrombínový čas – PT a trombínový čas – TT), ako aj na špeciálne laboratórne testy. Ďalej sa venujeme nielen využitiu špecifických metód na stanovenie koncentrácie NOAK, ale aj zhodnoteniu alternatívnych metód na testovanie NOAK. V rámci toho diskutujeme o význame špecifických kalibrátorov pre daný NOAK pri použití rutinných testov (APTT a PT), ako aj o možnosti stanovenia anti-Xa aktivity, kalibrovanej na heparín, na meranie účinku priamych inhibítorov FXa.

Úvod

Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK, new oral anticoagulants – NOAC) sú priame inhibítory trombínu (faktor IIa – FIIa) a priame inhibítory aktivovaného faktora X (FXa). V súčasnosti sú v Európe a USA schválené a v klinickej praxi široko používané dabigatran etexilát (priamy inhibítor FIIa), rivaroxaban, apixaban a edoxaban (priame inhibítory FXa) (Tabuľka č. 1). Okrem termínu NOAK je táto skupina antikoagulancií označovaná aj ako cieľovo špecifické perorálne antikoagulanciá (target-specific oral anticoagulants – TSOAC) alebo aj ako priame perorálne antikoagulanciá (DOAC). Vedecký a štandardizačný výbor (Scientific and Standardization Committee – SSC) medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Hemostasis – ISTH) odporúča používať názov DOAC (direct oral anticoagulants) (1).

Tabuľka č. 1: Hlavné indikácie NOAK, okrem indikácie perioperačnej tromboprofylaxie v ortopédii a traumatológii (upravené podľa SPC dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu)

Najdôležitejšie indikácie NOAK v klinickej praxi sú prevencia ischemickej mozgovej príhody a systémovej embolizácie pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (tzv. SPAF – stroke prevention in atrial fibrilation), tromboprofylaxia venózneho tromboembolizmu (VTE) pri totálnej endoprotéze bedrového a kolenného kĺbu, ako aj sekundárna prevencia a liečba VTE vrátane pľúcnej embolizácie (Tabuľka č. 1). Odhaduje sa, že len v USA sú asi 3 milióny pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, približne 900-tisíc pacientov ročne je postihnutých VTE, 300-tisíc pacientov je operovaných pre totálnu endoprotézu bedrového kĺbu a 700-tisíc pre endoprotézu kolenného kĺbu (2). V klinických štúdiách boli NOAK prinajmenšom rovnako účinné ako warfarín (non-inferiorita), ale mali významne nižší výskyt intrakraniálneho krvácania než warfarín (3 – 7). Keďže všetky NOAK majú predvídateľný farmakodynamický a farmakokinetický účinok, ako aj široké terapeutické okno, rutinné terapeutické monitorovanie nie je potrebné (8, 9). Napriek tomu, že výrobcovia NOAK nevalidovali ich terapeutické rozmedzia, informácie o koncentráciách NOAK sú dostupné vo vybraných správach FDA a EMA, ako aj v niektorých klinických štúdiách (10 – 13) a aj na webe Slovenskej spoločnosti hemostázy a trombózy (SSHT) SLS www.ssht.sk (14).

NOAK sú rýchlo účinkujúce, cieľovo špecifické antikoagulanciá, ktoré inhibujú obe formy aktivovaných serínových proteáz (koagulačných faktorov) – voľnú aj viazanú formu, zatiaľ čo napríklad heparín inhibuje len voľné proteázy (15). Táto skutočnosť má klinický význam, pretože viazaný trombín a viazaný FXa si udržujú prokoagulačnú aktivitu. Dôkazom toho je, že FXa viazaný v rámci protrombinázového komplexu je v premene protrombínu na trombín 300-tisíckrát účinnejší než cirkulujúci, voľný FXa. Schopnosť NOAK inaktivovať viazané serínové proteázy spôsobuje, že antikoagulačný účinok NOAK je oveľa silnejší než v prípade heparínu či warfarínu. NOAK majú relatívne krátky biologický polčas a sú odstraňované z cirkulácie viacerými mechanizmami, prevažne však hepatálne a renálne. Výnimkou je dabigatran, ktorý je takmer kompletne (~ 90 %) odstraňovaný renálne. Vzhľadom na množstvo výhod NOAK v porovnaní s heparínom a warfarínom možno očakávať, že tieto lieky budú predpisované každoročne miliónom ďalších pacientov na celom svete (8).

Prehľad laboratórnych testov a ich využitie v monitorovaní NOAK

Rutinné skríningové koagulačné testy, t. j. aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT), protrombínový čas (PT) a trombínový čas (TT), bežne dostupné v klinických laboratóriách, nie sú spoľahlivými testami na meranie antikoagulačného účinku NOAK. Príčinou je variabilita citlivosti PT a aPTT v závislosti od použitých reagencií, ako aj potreba zohľadniť pri meraní dané špecifické NOAK (16 – 21). Z tohto dôvodu sa výsledky PT a aPTT v prítomnosti danej koncentrácie NOAK významne líšia podľa použitej reagencie a nedajú sa medzilaboratórne štandardizovať (17, 19, 20) (Tabuľka č. 2). Okrem toho, keďže NOAK inhibujú obe formy proteáz (voľnú a viazanú), dané predĺženie zrážacieho času (napríklad PT v sekundách) nezodpovedá tej istej hodnote antikoagulácie ako v prípade pacienta na warfaríne (22). Podobným príkladom je účinne antikoagulovaný pacient na apixabane, ktorý má len malé predĺženie PT (23) alebo pacient na dabigatrane, u ktorého je predĺžený nadmerne citlivý TT, pričom hodnoty koncentrácie dabigatranu môžu byť takmer nulové (24). Pritom priame inhibítory FXa nepredlžujú TT.

Tabuľka č. 2: Účinky NOAK na rutinné testy hemostázy (Favaloro, Lippi; 2015)

Napriek tomu, že bežné monitorovanie účinku NOAK sa neodporúča, v klinickej praxi sú situácie, keď je monitorovanie NOAK indikované. Patrí sem najmä akútne krvácanie, trombóza, potreba trombolýzy alebo neodkladný operačný alebo iný invazívny výkon (napríklad lumbálna punkcia) u pacienta, ktorý je na liečbe NOAK (Tabuľka č. 3). Plazmatické koncentrácie NOAK sa dajú presne merať s využitím viacerých laboratórnych metód (8, 18, 19, 25). Za zlatý štandard sa považuje hmotnostná spektrometria (MS – mass spectrometry) kalibrovaná na dané NOAK, ktorá dáva dostatočne presné výsledky v širokom rozsahu koncentrácií NOAK, hoci táto metóda nie je bežne dostupná (25). Oveľa rýchlejšími metódami pre stanovenie NOAK sú dilučný TT (dTT), ekarínový zrážací čas (ECT), ekarínová chromogénna metóda (ECA) a chromogénne anti-Xa metódy (Tabuľka č. 4). Všetky tieto testy však vyžadujú použitie kalibrátorov a kontrol špecifických pre dané merané NOAK (8, 18, 20, 25, 26). Tieto testy majú aj svoje limitácie. Je to najmä: a) absencia schválenia kalibrátorov a kitov zo strany EMA a FDA, b) absencia validácie očakávaných terapeutických koncentrácií NOAK a c) absencia prediktívnych plazmatických koncentrácií NOAK pre riziko krvácania a trombózy. Okrem toho, koagulačné a chromogénne metódy vykazujú odchýlky v rámci analytických a reagenčných systémov a majú tiež nedostatočnú špecificitu (26).

Tabuľka č. 3: Kedy je indikované monitorovanie NOAK? (Tripodi, Palareti; 2012)

Tabuľka č. 4: Účinky NOAK na špeciálne (kvantitatívne) testy hemostázy (Favaloro, Lippi; 2015)

Ak v lokálnom laboratóriu nie sú dostupné špecifické testy na NOAK, odporúča sa, aby relatívna citlivosť laboratórneho PT a aPTT na rôzne typy a koncentrácie NOAK bola stanovená lokálne. Britský výbor pre štandardizáciu v hematológii (BCSH), ako aj Výbor pre kontrolu antikoagulácie SSC ISTH navrhli pre realizáciu tejto korekcie použiť v lokálnom laboratóriu pri vyšetrení PT a aPTT komerčne dostupný kalibrátor, ktorý je špecifický pre daný NOAK (27, 28). Avšak, neskoršie štúdie s komerčnými špecifickými kalibrátormi, ktoré hodnotili citlivosť PT a aPTT na NOAK a porovnávali ich s citlivosťou dobre zadefinovaných vzoriek od pacientov na NOAK, meraných metódou LC-MS/MS (tekutá chromatografia/tandemová hmotnostná spektrometria), zistili pri testovaní PT a aPTT nadmernú citlivosť týchto kalibrátorov na daný NOAK (29). T. j. pri použití komerčného špecifického kalibrátora pre daný NOAK pri testovaní PT a APTT bolo dokázané riziko podhodnotenia koncentrácie daného NOAK pri porovnaní s nameranými koncentráciami vo vzorkách pacientov na liečbe NOAK. Táto diskrepancia pravdepodobne odráža rozdiely v koncentrácii citrátu v komerčných kalibrátoroch v porovnaní s koncentráciou citrátu použitou na PT a aPTT testy, prípadne môže byť spôsobená lyofilizáciou pri výrobe kalibrátora (8). Iné laboratórne metódy, ako trombelastometria alebo generačný čas trombínu, boli tiež testované u pacientov na liečbe NOAK, ale nenašli širšie klinické využitie (30, 31).

Dabigatran – rutinné skríningové testy

Z rutinných hemokoagulačných testov je na dabigatran citlivejší aPTT než PT, zatiaľ čo TT je na dabigatran nadmerne citlivý (Tabuľka č. 2). Avšak samotné aPTT nemôže spoľahlivo odlíšiť terapeutickú hodnotu dabigatranu od hodnoty subterapeutickej. V štúdii, ktorá hodnotila 7 aPTT reagencií, bolo dokázané, že až 18 % pacientov malo normálny aPTT napriek terapeutickým hodnotám dabigatranu, nameraným metódou LC-MS/MS (24). Uvedený výsledok nepodporuje odporúčanie prevzaté z praktických odporúčaní Americkej hematologickej spoločnosti (ASH), prevzatých do odporúčaní Amerického kolégia hrudných lekárov (ACCP)  (9. vydanie) v časti „Antitrombotická a trombolytická liečba“, ktoré v prípade krvácajúceho pacienta na liečbe dabigatranom navrhuje, že „normálny aPTT je ukazovateľom toho, že je nepravdepodobné, aby bol dabigatran príčinou krvácania“ (32). Dokázalo sa tiež, že v závislosti od použitých reagencií, 15 – 35 % pacientov s plazmatickou hodnotou dabigatranu > 100 ng/ml malo normálny aPTT, čo je v kontradikcii s odporúčaním BCSH, ktorý uzatvára, že „pri koncentrácii dabigatranu > 100 ng/ml je aPTT konštantne predĺžený“ (27, 28). TT je extrémne citlivý na dabigatran a bolo dokázané, že normálny TT svedčí pre neprítomnosť alebo minimálnu plazmatickú hodnotu dabigatranu (24, 33).

Dabigatran – špecifické testy

Plazmatickú koncentráciu dabigatranu možno merať viacerými metódami, z ktorých sú pre klinickú prax najvýznamnejšie: dTT (Hemoclot®, Biophen® DTI, HemosIL®), ECT (Ecarin Reagent®) alebo ekarínová chromogénna metóda (ECA-T kit®) (Tabuľka č. 4). Tieto metódy majú špecifické štandardné krivky pre dabigatran (19, 20, 27, 30, 34), pre dTT (Hemoclot®) pozri aj www.ssht.sk (35). V multicentrickej štúdii (36) všetky uvedené metódy preukázali lineárnu koreláciu s koncentráciou dabigatranu nameranou LC-MS/MS. Možno však namietať, že presnosť merania v tejto štúdii nebola optimálna, keďže namerané hodnoty dabigatranu sa štatisticky signifikantne líšili, dokonca aj v prípade, keď bola použitá tá istá metóda v rôznych laborató­riách (36).

Dabigatran – interferencie v špeciálnych koagulačných testoch

Dabigatran interferuje s väčšinou testov založených na princípe aPTT a s niektorými testami na princípe PT, v závislosti od svojej koncentrácie. S testami na princípe PT interferuje dabigatran len pri vysokých koncentráciách. Bolo dokázané, že už aj relatívne nízke koncentrácie dabigatranu (t. j. 75 ng/ml, ktoré sú pod typickou dolnou terapeutickou hranicou) viedli v zmesných testoch k výsledkom svedčiacim pre prítomnosť inhibítora (Tabuľka č. 5). Relatívne vysoké koncentrácie dabigatranu (t. j. 200 ng/ml, ktoré sú vyššie než horná terapeutická hranica) už mali za následok výrazný inhibičný účinok v testoch založených na aPTT a PT (41). Koncentrácie dabigatranu 200 – 300 ng/ml viedli k zníženiu aktivity FVIII až pod 0,1 IU/ml (< 10 %), pričom pri dilučných testoch nebolo možné dosiahnuť normálne hodnoty FVIII. Preto treba brať do úvahy, že prítomnosť dabigatranu môže ovplyvniť testy na princípe aPTT, t. j. aj zmesné testy, testy aktivity koagulačných faktorov a testy na vyšetrenie špecifických inhibítorov koagulačných faktorov (napríklad Bethesda metóda), čo môže viesť k falošným nálezom deficitu koagulačného faktora alebo prítomnosti špecifického inhibítora (37). Koagulačné metódy na vyšetrenie proteínu C (PC), proteínu S (PS) a APC rezistencie (APC-R) sú významne ovplyvnené už nízkymi koncentráciami dabigatranu, čo môže mať za následok nadmerne vysoké hodnoty aktivity PC a PS a falošnú pozitivitu výs­ledku APC-R. Prítomnosť dabigatranu môže zapríčiniť aj falošne pozitívne výsledky lupus antikoagulans (LA) (Tabuľka č. 5). Dabigatran však neinterferuje s ELISA metódami na stanovenie antifosfolipidových protilátok (t. j. antikardiolipínové protilátky – ACLA a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) (37, 38). Chromogénne a latexové metódy taktiež nie sú dabigatranom ovplyvnené (37, 38). Vzhľadom na vyššie uvedené, tie laboratóriá, ktoré majú len veľmi obmedzenú informáciu o klinickom stave pacienta (napríklad referenčné laboratóriá), by mali v záujme vylúčenia nesprávnej interpretácie výsledkov overiť (napríklad pomocou TT), či vo vzorke nie je dabigatran.

Tabuľka č. 5: Interferencie NOAK so špeciálnymi testami hemostázy (Favaloro, Lippi; 2015)

Priame anti-Xa NOAK – rutinné skríningové testy

Testy založené na PT sú v závislosti od ich koncentrácie citlivejšie na účinok priamych anti-Xa NOAK než testy na princípe aPTT. Odpoveď PT na priame anti-Xa NOAK sa líši podľa daného NOAK a použitej PT reagencie (20, 21, 23, 30, 36) (Tabuľka č. 2). Napríklad terapeutické koncentrácie apixabanu nepreukázali vplyv na metódy založené na aPTT, a pritom len slabo ovplyvňovali testy na princípe PT. Naopak, rivaroxaban a edoxaban môžu mať za následok predĺženie aPTT, ako aj PT (37 – 44). Príčina týchto rozdielov účinnosti jednotlivých anti-Xa NOAK na základné hemokoagulačné testy nie je známa. Ani koncentrácia špecifických anti-Xa NOAK sa preto nedá spoľahlivo odhadnúť podľa výsledkov aPTT alebo na základe nekalibrovaného PT, u ktorého nie je možné predvídať odpoveď na dané NOAK. V štúdii pacientov liečených rivaroxabanom malo až 32 % vzoriek normálne hodnoty PT pri „terapeutických“ plazmatických hodnotách rivaroxabanu (43). Z toho vyplýva, že normálna hodnota PT nevylučuje účinnú plazmatickú koncentráciu rivaroxabanu u pacienta liečeného rivaroxabanom. Niektoré reagencie sú dostatočne citlivé na rivaroxaban (a zdá sa, že aj na edoxaban) a dajú sa použiť na meranie koncentrácie týchto NOAK, avšak stanovenie koncentrácie daného NOAK vyžaduje „scitlivenie“ metodiky špecifickým kalibrátorom pre dotyčné NOAK (40).

Priame anti-Xa NOAK – špecifické testy

Koncentrácie priamych anti-Xa NOAK sa dajú presne stanoviť použitím chromogénnych anti-Xa metód so špecifickými kalibrátormi (napríklad Biophen DiXal®, HemosIL® Liquid Anti-Xa), hoci zatiaľ žiadne z týchto kalibrovaných kitov nie sú schválené príslušnými inštitúciami pre kontrolu liekov (FDA, EMA) (19, 20, 26, 36, 41, 45) (Tabuľka č. 4). Rovnaká anti-Xa metóda, ktorá sa zaviedla na meranie koncentrácie NOAK, sa využíva aj na meranie účinku nepriamych inhibítorov FXa (heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou – LMWH, fondaparinux). Všetky priame a nepriame inhibítory FXa sa dajú merať chromogénnou anti-Xa metódou, a to dokonca bez ohľadu na kalibrátor. Meranie koncentrácie priamych inhibítorov FXa metódou kalibrovanou na heparín, LMWH alebo fondaparinux sa však neodporúča, a to aj napriek tomu, že táto metóda má potenciál stanoviť prítomnosť NOAK v účinnej koncentrácii (19, 26).

Zatiaľ čo anti-Xa aktivita kalibrovaná na heparín lineárne koreluje s anti-Xa aktivitou NOAK, v prípade využitia anti-Xa aktivity kalibrovanej na heparín pri meraní koncentrácií NOAK existujú viaceré limitácie: 1) výsledky nepriamych inhibítorov FXa sa vyjadrujú v IU/ml, ale koncentrácie priamych inhibítorov FXa (NOAK) sa merajú v ng/ml, pričom neexistuje priamy vzťah medzi týmito jednotkami, 2) problémom je aj veľká variabilita v nameraných koncentráciách NOAK, čo bolo dokázané v prípade rivaroxabanu pri použití rôznych komerčných anti-Xa reagencií (kitov), 3) rozsah terapeutických koncentrácií anti-Xa, prinajmenšom pre rivaroxabane a apixabane, ďaleko presahuje typický kalibračný rozsah pre heparín alebo LMWH a často je v rozmedzí 5 – 9 IU/ml a 4) metóda nie je špecifická pre anti-Xa NOAK a bude zachytávať všetky anti-Xa antikoagulanciá (19, 26). Navyše dolný limit stanovenia anti-Xa metódou sa líši podľa použitých kalibrátorov a niektoré metódy kalibrované na heparín alebo LMWH môžu podhodnotiť koncentrácie NOAK. Napriek tomu, niektoré anti-Xa metódy kalibrované na heparín majú dostatočný dolný limit na stanovenie koncentrácie rivaroxabanu 5 ng/ml alebo nižšej, a preto sa môžu použiť na hodnotenie pacientov na rivaroxabane, napríklad v prípade potreby urgentného operačného výkonu alebo trombolýzy (26). Alternatívou pre stanovenie koncentrácie daného anti-Xa NOAK môže byť použitie dRVVT (diluted Russel viper venom time) metódy – s vysokou koncentráciou fosfolipidov – kalibrovanej na špecifický NOAK (46) (Tabuľka č. 2).

Anti-Xa NOAK – interferencie v špeciálnych koagulačných testoch

Rivaroxaban a edoxaban predlžujú PT vo väčšom rozsahu než aPTT, a preto môžu interferovať so špeciálnymi testami koagulačných faktorov, ktoré sú založené na PT (FVII, X, V, II). V týchto testoch môžu oba anti-Xa NOAK spôsobiť falošne nízku aktivitu koagulačných faktorov v závislosti od koncentrácie lieku (38, 39). Okrem toho, v prítomnosti účinnej koncentrácie rivaroxabanu alebo edoxabanu vykazujú zmesné testy nekompletnú korekciu, čo môže viesť k falošnému nálezu špecifického inhibítora FVII, X alebo V (39) (Tabuľka č. 5). Apixaban aj vo vysokých koncentráciách (napríklad 400 ng/ml) ovplyvňuje testy založené na PT len slabo (8). Koagulačné testy na aktivitu PC, PS a APC-R sú v prítomnosti rivaroxabanu alebo apixabanu falošne nadhodnotené (8, 39). Rovnako aktivita antitrombínu meraná metódou založenou na FXa bude falošne nadhodnotená v prítomnosti anti-Xa NOAK, naproti tomu aktivita antitrombínu meraná metódou založenou na FIIa nebude ovplyvnená týmito liekmi. Anti-Xa NOAK môžu tiež falošne a významne znížiť chromogénnu aktivitu FVIII (8, 39), a taktiež môžu navodiť falošne pozitívne výsledky LA (dokonca aj vtedy, ak je aPTT v norme) (Tabuľka č. 5). V rozpore s tým iní autori zistili, že apixaban neinterferuje so stanovením LA (41). Anti-Xa NOAK neovplyvňujú antifosfolipidové testy na princípe ELISA (t. j. ACLA a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) (8, 39). Iné chromogénne a latexové imunometódy (napríklad aktivita plazminogénu, kvantitatívne D-diméry, voľný antigén PS, aktivita PC, antigén a aktivita von Willebrandovho faktora a i.) neinterferujú s účinkom anti-Xa NOAK (38, 39). Rovnako ako v prípade dabigatranu aj pri anti-Xa NOAK platí, že tie laboratóriá, ktoré majú len veľmi obmedzenú informáciu o klinickom stave pacienta (napr. referenčné laboratóriá), by mali v záujme vylúčenia nesprávnej interpretácie výsledkov overiť (napr. skríningom chromogénnou anti-Xa metódou), či vo vzorke nie sú prítomné anti-Xa NOAK.

Záver

Jednou z hlavných predností NOAK je ich predvídateľný účinok, ktorý si v bežnej klinickej praxi nevyžaduje rutinné laboratórne monitorovanie či meranie. Avšak potreba stanovenia koncentrácie týchto liekov v naliehavých situáciách (urgentný operačný výkon, závažné krvácanie, potreba trombolýzy u pacienta na NOAK a i.), ako aj potreba overenia vplyvu NOAK na rutinné a špeciálne koagulačné testy sa stala v poslednom čase veľkou výzvou pre väčšinu klinických laboratórií. Rozdiely v citlivosti rutinných skríningových testov na NOAK neumožňujú spoľahlivé meranie koncentrácie NOAK týmito testami. Ako alternatívne metódy pre odhadnutie koncentrácie NOAK alebo testy, ktoré môžu pomôcť vylúčiť účinnú koncentráciu NOAK v bežnej klinickej praxi, možno použiť TT (pre dabigatran) a chromogénnu anti-Xa metódu kalibrovanú na heparín (pre anti-Xa NOAK). V prípade kvantitatívnych metód na stanovenie koncentrácie NOAK sa odporúča používať komerčné špecifické kalibrátory na hodnotenie citlivosti k NOAK s opatrnosťou, najmä pri hodnotení metódou pre anti-Xa NOAK. Správna interpretácia výsledkov špeciálnych koagulačných testov (napríklad aktivity koagulačných faktorov, špecifických inhibítorov, LA a i.) u pacientov liečených NOAK je nevyhnutná, aby sa predišlo nesprávnej diagnóze, niekedy aj s nasledujúcou intervenciou. Pri hodnotení rizika krvácania alebo trombózy u pacientov na NOAK sa musia výsledky koagulačných testov použiť so zohľadnením klinického stavu týchto pacientov.


Literatúra

  1. Barnes GD, Ageno W, Ansell J, Kaatz. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants. On behalf of the Control of Anticoagulation Subcommittee of the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015; 13(6): 1154 – 6.
  2. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009; 104: 1534 – 9.
  3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Phil D, Eikelboom J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139 – 51.
  4. PatelMR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883 – 91.
  5. Bounameaux H, Camm AJ. Edoxaban: An update on the new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs 2014; 74: 1209 – 31.
  6. Yeh CH, Gross PL,Weitz J. Evolving use of new oral anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Blood 2014; 124: 1020 – 8.
  7. van Es N, Coppen M, Schulman S, Middeldorp S, Buller HR. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014; 124: 1968 – 75.
  8. Adcock DM, Gosselin R. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review. Thromb Res 2015; 136: 7 – 12.
  9. Bounameaux H, Reber G. New oral anticoagulants: a need for laboratorymonitoring. Against. J Thromb Haemost 2010; 8: 627 – 30.
  10. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116 – 27.
  11. Mueck W, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost 2008; 100: 453 – 61.
  12. Becker RC, Alexander JH, Newby LK, Yang H, Barrett Y, Mohan P et al. Effect of apixaban, an oral and direct factor Xa inhibitor, on coagulation activity biomarkers following acute coronary syndrome. Thromb Haemost 2010; 104: 976 – 83.
  13. Lip GYH, Agnelli G. Edoxaban: a focused review of its clinical pharmacology. Eur Heart J 2014; 35: 1844 – 55.
  14. Jedináková Z, Chudej J, Dobrotová M, Sániová B, Ornst P, Štvrtinová V, Staško J, Kubisz P. Monitorovanie antikoagulačnej liečby priamymi antikoagulanciami – NOAC („new oral anticoagulants“) dabigatran, rivaroxaban, apixaban. Odporúčania SSHT SLS z 08/2015, dostupné http://www.ssht.sk/Sites/17/UserFiles/Monitorovanie_NOAC.pdf
  15. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010; 50: 743 – 53.
  16. Amiral J, Dunois C, Amiral C, Seghatchian J. An update on laboratory measurements of Dabigatran: Smart specific and calibrated dedicated assays for measuring anti-IIa activity in plasma, Transfusion and Apheresis Science 2016; in press, doi: 10.1016/j.transci.2016.05.016. Available at: https://www.researchgate.net /publication/303293468_An_update_on_laboratory_measurements_of_Dabigatran_Smart_specific_and_calibrated_dedicated_assays_for_measuring_anti-IIa_activity_in_plasma [accessed Nov 1, 2016].
  17.  Lindahl Tl, Baghaei F, Blixter IF, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M et al. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common assays. Thromb Haemost 2011; 105: 371 – 8.
  18. Favaloro JE, Lippi G. Laboratory Testing in the Era of Direct or Non – Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: A Practical Guide to Measuring Their Activity and Avoiding Diagnostic Errors; Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 2015; 41 (2): 208 – 227
  19. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: Anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010; 104(6): 1263 – 71.
  20. Harenberg J, Erdle S, Marx S, Math M, Kramer R. Determination of rivaroxaban in human plasma samples. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 178 – 84.
  21. Van Blerk M, Bailleul E, Chatelain B, DeMulder A, Devrees K. Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine coagulation assays. Thromb Haemost 2015; 113: 154 – 64.
  22. Haas S. Facts and artifacts of coagulation assays for factor Xa inhibitors. Thromb Haemost 2010; 103: 686 – 8.
  23. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM, Mullier F. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost 2013; 110: 283 – 94.
  24. Hawes EM, Deal AM, Funk-Adcock D, Gosselin R, Jeanneret C, Cook AM et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran: a crosssectional pharmacodynamics study based on peak and trough levels. J Thromb Haemost 2013; 11: 1493 – 502.
  25. Schmitz EM, Boonen K, van den Heuvel DJ, van Dongen JL, Schellings MW, Emmen JM et al. Determination of dabigatran, rivaroxaban and apixaban by ultraperformance liquid chromatography – tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) and coagulation assays for therapy monitoring of novel direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2014; 12: 1636 – 46.
  26. Gosselin RC, Francart SJ, Hawes EM, Moll SM, Dager WE, Adcock DM. Heparin calibrated chromogenic anti-Xa activity measurements in patients receiving rivaroxaban: Can this test be used to quantify drug level? Ann Phamacother 2015; 49(7): 777 – 83.
  27. Baglin T, Keeling D, Kitchen S. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2012; 159: 427 – 9.
  28. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring Oral Direct Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013; 11: 756 – 60.
  29. Gosselin R, Adcock D, Hawes EM, Francart SJ, Moll S, Grant RP. Evaluating the use of commercial drug specific calibrators for determining PT and APTT reagent sensitivity to dabigatran and rivaroxaban. Thromb Haemost 2015; 113: 77 – 84.
  30. Samama MM, Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 761 – 72.
  31. Dieri RA, Hemker HC. Monitoring new oral antithrombotics: what we should know before we can decide. J Thromb Haemost 2010; 8: 2833 – 5.
  32. Cushman M, Lim W, Zakai NA. 2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults. Washington, DC: American Society of Hematology; 2011. Available at http://files.www.clotconnect.org/healthcare-professionals/mdresources/An... [accessed Nov 1, 2016].
  33. Dager WE, Gosselin RC, Kitchen S, Dwyre D. Dabigatran effects on the international normalized ratio, activated partial thromboplastin time, thrombin time, and fibrinogen: a multicenter, in vitro study. Ann Pharmacother 2012; 46: 1627 – 36.
  34. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23: 138 – 43.
  35. Staško J. Hemoclot® – test inhibície trombínu, použitie a hodnotenie v praxi, 02/2013. Dostupné na: http://www.ssht.sk/Sites/17/UserFiles/HEMOCLOT%20test.pdf .
  36. Gosselin R, Hawes E, Moll S, Adcock D. Performance of various laboratory assays in the measurement of dabigatran in patients receiving therapeutic doses. A prospective study based on peak and trough levels. Am J Clin Pathol 2014; 141: 262 – 7.
  37. Adcock DM, Gosselin R, Kitchen S, Dwyre DM. The effect of dabigatran on select specialty coagulation assays. Am J Clin Pathol 2013; 139: 102 – 9.
  38. Mani H. Interpretation of coagulation test results under direct oral anticoagulants. Int J Lab Hematol 2014; 36: 262 – 368.
  39. Eby C. Novel anticoagulants and laboratory testing. Int J Lab Hematol 2013: 262 – 8.
  40. Samama MM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Flem LL, Guinet C et al. Evaluation of the prothrombin time for measuring rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls: results of a multicenter field trial. Clin Appl Thromb Hemost 2012; 18: 150–8.
  41. Hillarp A, Gustafsson KM, Faxälv L, Strandberg K, Baghaei F, Fagerberg Blixter I et al. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor apixaban on routine coagulation assays and anti-FXa assays. J Thromb Haemost 2014; 12: 1545 – 53.
  42. Dale BJ, Ginsberg JS, Johnston M, Hirsh J, Weitz JI, Eikelboom JW. Comparison of the effects of apixaban and rivaroxaban on prothrombin and activated partial thromboplastin times using various reagents. J Thromb Haemost 2014; 12: 1810 – 5.
  43. Francart S, Hawes EM, Deal A, Adcock D, Gosselin R, Jeanneret C et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban. A crosssectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. Thromb Haemost 2014; 111: 1133 – 40.
  44. Morishima Y, Kamisato C. Laboratory measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban. Am J Clin Pathol 2015; 743: 241 – 7.
  45. Becker RC, Yang H, Barrett Y, Mohan P, Wang J, Wallentin L et al. Chromogenic laboratory assays to measure the factor Xa-inhibiting properties of apixaban-an oral, direct and selective factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis 2011; 32: 183 – 7.
  46. Gosselin RC, Francart SJ, Hawes EM, Adcock Funk DM. Comparison of anti-Xa and DRVVT assays in quantifying drug levels in patients on therapeutic doses of rivaroxaban. Arch Pathol Lab Med 2014; 138: 1680 – 4.

 

 

Hodnotenie článku

Ing. Ingrid Škorňová, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Miroslava Dobrotová, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Ivana Plameňová, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Matej Samoš, PhD.

Spoluautor

I. interná klinika, Oddelenie invazívnej kardiológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Lucia Stančiaková

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Zuzana Jedináková, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine, Centrum hemostázy a trombózy, HEMO MEDIKA spol. s r. o., Martin

Zobraziť všetky články

prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

RNDr. Jela Ivanková

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Juraj Sokol, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

inVitro 4/2016

Hematológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2016 Hematológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro