Základnou odlišnosťou dedičných ochorení od ostatných chorôb je ich viacnásobný výskyt v postihnutej rodine. Preto je hlavnou náplňou genetiky – na rozdiel od klasickej medicíny – hlavne predpovedanie možnosti prenosu patologického stavu do ďalších generácií. Snaha ovplyvniť prenos určitých znakov na potomkov je známa už z dávnej minulosti. Príslušníci panovníckych rodov Egypta a Mexika sa museli ženiť a vydávať len medzi sebou, aby sa uchovali ich nadľudské schopnosti, získané vraj od božstva, od ktorého odvodzovali svoj pôvod. Dnes sa môžeme len dohadovať o tom, kto im tieto pravidlá vštepoval.
Skúšky sily a obratnosti, bojové a lovecké hry sa oddávna praktizovali v mnohých kultúrach, hlavne u dospievajúcich mládencov. Víťaz týchto súťaží sa stával najžiadanejším partnerom (a tým spravidla aj otcom početného potomstva) v spoločenstve. Priama likvidácia slabších a telesne postihnutých jedincov bola bežnou súčasťou života predovšetkým u kmeňov žijúcich a kočujúcich v drsných podmienkach, ale aj vo vyspelej a kultúrnej Sparte.
Prvé „zmysluplné“ pravidlo, ktoré má už črty efektívneho genetického poradenstva je zachytené v Talmude, ktorý bol napísaný asi tisíc rokov pred naším letopočtom. Už v tomto náboženskom spise sa odporúča nevykonať obriezku (vtedy inak všeobecne rozšírenú a povinnú) u chlapca, ktorého bratia alebo bratranci po takomto obrade zomreli vykrvácaním.
S postupom času boli presnejšie formulované myšlienky zlepšenia kvality ľudskej populácie. Žiaľ, nie vždy šťastne. V roku 1865 Francis Galton vo svojom diele „Vrodený talent a charakter“ zaviedol pojem eugenika ako „vedeckú disciplínu, ktorej náplňou a cieľom je skúmanie zákonitostí dedičnosti u človeka a ich aplikovanie takým spôsobom, aby sa zlepšili vlastnosti ľudského druhu“. Na dosiahnutie tohto cieľa odporúčal dve cesty. Prvou malo byť obmedzenie reprodukcie jedincov postihnutých genetickým ochorením, anomáliou alebo neželanou vlastnosťou (negatívna eugenika), druhou zvýšenie reprodukcie jedincov so želanými vlastnosťami (pozitívna eugenika).
Argumenty zástancov eugeniky majú aspoň čiastočne reálny základ. Konštatujú, že rozvoj civilizácie – a s tým spojený rozvoj medicíny – umožňuje prežívanie jedincov, ktorí by sa inak nedožili reprodukčného veku. Selekčný tlak prestal vo vyspelých krajinách pôsobiť. Sociálne programy sú často nastavené tak, že umožňujú, alebo priam nabádajú ľudí s nižším IQ k rýchlejšej a rozsiahlejšej reprodukcii než jedincov s vyšším IQ. Znečistenie životného prostredia vedie k vyššej záťaži životného prostredia, nárastu mutácií, a tým aj k zmenám genofondu populácie.
Tieto názory viedli k zákonom umožňujúcim násilnú sterilizáciu jedincov s odlišnými telesnými alebo duševnými vlastnosťami, ktoré boli platné dlhé desaťročia. Všeobecne odsudzovaným je napríklad nemecký zákon o zachovaní čistoty árijskej rasy, ktorý bol zavedený do praxe v roku 1933 a sprísnený v roku 1940 a viedol k vyvraždeniu tisícov ľudí s telesnými a duševnými anomáliami. Avšak málo sa vie o tom, že zákony umožňujúce násilnú sterilizáciu boli dlhé desaťročia bežnou súčasťou právneho systému v mnohých krajinách Európy a USA. Novodobé poznatky z populačnej genetiky ukazujú, že odhliadnuc od amorálnosti podobných právnych noriem, nemajú na zníženie frekvencie výskytu dedičných ochorení prakticky žiaden vplyv.
Čím sa lekárska genetika vlastne zaoberá?
Ak trochu zjednodušujeme, klinická medicína hľadá odpoveď na tri základné otázky.
1. Čo a kde nefunguje? (Diagnóza ochorenia.)
2. Kam vývoj smeruje? (Prognóza.)
3. Čo sa s tým dá urobiť. (Liečba.)
Genetik pridáva ešte dve otázky.
4. Prečo k ochoreniu došlo?
5. Môže sa to stať znovu?
Klinický lekár väčšinou „hasí“ akútny stav. Onkológ sa po zistení nádoru prsníka snaží odstrániť tumor a zabrániť jeho rozšíreniu v tele. Operuje, reviduje regionálne lymfatické uzliny, nasadzuje cytostatickú liečbu. V čase, keď sa stará o terapiu pacienta, ho viac-menej nezaujíma, či je nádor zapríčinený gametickou alebo somatickou mutáciou – jeho postup práce sa tým nijako zásadne nezmení. Odporučí ďalšie kontroly a modlí sa, aby uplynulo päťročné rizikové obdobie a mohol pacienta vyradiť z prísneho dispenzáru. Iste, väčšinou má tento postup plné opodstatnenie. Karcinóm prsníka postihne približne každú desiatu ženu v európskej populácii a u 9/10 je vznik nádoru náhodný – bez genetickej predispozície. Ale zvyšných 10 % vyžaduje úplne inú starostlivosť a dispenzarizáciu. Pacientka s mutáciou v génoch BRCA1, BRCA2, CHECK a v niektorých ďalších má riziko vzniku nádoru blížiace sa k 90 %. Ak aj je tumor prsníka odstránený, šanca na vznik ďalšieho – či už v tom istom alebo druhom prsníku – zostáva obrovská. Pacientku navyše ohrozuje veľmi vysoké riziko vzniku rakoviny vaječníkov, ale aj zvýšené riziko vzniku karcinómu hrubého čreva, žalúdka, obličiek, kože.
A tu nastupuje práca klinického genetika. Musí formulovať pravidlá, podľa ktorých sa vytipujú ženy „vhodné“ na onkologicko-genetické vyšetrenie. Musí edukovať ostatných lekárov, aby tieto pravidlá akceptovali a pacientky na genetickú konzultáciu poslali. V prípade pozitívneho výsledku musí informovať pacientku o povestnom „Damoklovom meči“, ktorý jej bude hroziť do konca života. Oboznamuje ju s potrebnými preventívnymi vyšetreniami, ktoré by mala v pravidelných intervaloch absolvovať. Musí pacientke jasne a zrozumiteľne vysvetliť, o koľko sa zníži jej riziko, ak si dá prsníky aj vaječníky úplne odstrániť. Zároveň jej ale musí dať nádej, že ak bude odporúčania dodržiavať, môže viesť plnohodnotný život a dožiť sa šantenia svojich vnúčat.
Genetici to dnes naozaj nemajú ľahké. V čase, keď sa pri operáciách snažia chirurgovia resekovať len minimálnu časť postihnutého orgánu a spolu s následnou terapiou zachraňujú stále viac životov, príde nevychovaný odvážlivec – genetik – a začne im tvrdiť, že u časti pacientok musia zvoliť postup úplne opačný. Majú rozširovať operačný rádius, ba dokonca siahnuť na vizitku ženstva v čase, keď ešte žiaden nádor nie je prítomný. Nečudo, že sa stretáva so silnou opozíciou. Práca klinického genetika je v mnohom komplikovanejšia než práca lekára iného klinického odboru. Nie sme len zdravotníci s notesom a perom, ako nás často vníma ostatná lekárska verejnosť. Navyše, existuje veľké množstvo rôznorodých, veľmi zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, takže veľká časť „umenia“ lekárskeho genetika je práve v rozpoznaní týchto patologických stavov. Musí mať prehľad o najnovších možnostiach, ktoré poskytujú metódy cytogenetiky a molekulovej biológie. Jeho pravou rukou sú počítačové databázy (Mc Kusik katalog, Mendelian Inheritance in Man) ktoré dnes obsahujú informácie o viac než 10-tisíc dedičných patologických stavoch a stále sa rozrastajú.
Dedičné choroby – rarita, či pandémia?
Všeobecne rozšírený názor, že dedičné ochorenia sú veľmi zriedkavé, je mylný. Už u novorodencov sa vyskytujú anomálie, ktorých zhodnotenie patrí do rúk genetika s 2-percentnou frekvenciou. Asi 10 % ochorení u detí, ktoré vyhľadajú pediatra, má genetickú príčinu. Potravinové intolerancie, vrodené trombofilné stavy a rezistencia na niektoré druhy liečiv 10-percentnú hranicu ďaleko prekračujú. Genetické vyšetrenie by však malo byť indikované predovšetkým u tých jedincov, ktorých riziko vrodeného postihnutia signifikantne prevyšuje riziko u ostatnej populácie. Jedným z dôvodov je cena vyšetrení, ktorá spravidla prevyšuje úroveň bežných laboratórnych testov. Druhým je zbytočná záťaž zdravotného systému a tiež vysoká úroveň stresu u pacientov zaradených do testovania. Vytipovať vhodných kandidátov však často nie je jednoduché.
Dedičná forma rakoviny prsníka má asi 1-percentnú frekvenciu výskytu. Aj keď sa to nezdá veľa, v absolútnych číslach ide len na Slovensku o takmer 25-tisíc žien, ktoré majú vrodené predpoklady na vznik karcinómu prsníka. Ak sa mutácia nájde u každej piatej testovanej osoby, čo je v genetike výborný výsledok, malo by sa testovaniu podrobiť asi 125-tisíc osôb (skôr viac), čo je obrovské číslo. V klinických prejavoch sa pritom karcinóm prsníka v dedičnej a nededičnej forme ničím nelíši. Suspekciou je mladší vek a viacnásobný výskyt ochorenia v rodine, ale aj veľká časť dedičných foriem nádorov sa diagnostikuje až v piatej dekáde a má solitárny výskyt. U mnohých z nich sa ale pri podrobnejšej anamnéze odhalia ďalšie vodítka k správnej diagnóze – je to hlavne častejší výskyt karcinómov iných orgánov u príbuzných.
Ach, tie výpočty!
Informácie, s ktorými klinický genetik pracuje, sa líšia od iných odborov medicíny. Okrem klinického obrazu a obvyklých laboratórnych či prístrojových vyšetrení musí obvykle zhodnotiť výskyt ochorení minimálne v troch za sebou idúcich generáciách a to až do príbuzenského stupňa prvostupňových bratrancov, sesterníc a ich potomkov. Analýzou rodokmeňa získava genetik špecifické informácie. Na ich základe – a s pomocou poznatkov o pravidlách dedičnosti – modeluje možné rozšírenie patologického génu v sledovanej rodine. Také špecifické, ako aj modelové informácie, sú informácie exaktné – prvé sú zistené analýzou rodokmeňa, druhé sú odvodené od všeobecne platných pravidiel genetiky. Vo finále – pri snahe o čo najpresnejší odhad rizika – musí genetik siahnuť po tretej čaši a použiť vedomosti empirické, odvodené od skutočných klinických prípadov pre dané ochorenie. Tie sú často najdôležitejšie a do veľkej miery menia vypočítanú pravdepodobnosť výskytu fenotypického prejavu patologického génu alebo chromozómu. Uvedieme dva prípady.
I. prípad
Na klinického genetika sa obracia 35-ročný muž, ktorého otec zomrel na karcinóm hrubého čreva. Otec trpel familiárnou adenomatopolypózou (FAP), ktorá bola u neho diagnostikovaná post mortem. Muž podstúpil nedávno kolonoskopiu s negatívnym výsledkom a žiada od genetika výpočet pravdepodobnosti vzniku FAP u neho a u jeho 10-ročného syna. Tento výpočet mu má pomôcť pri rozhodovaní o vykonaní definitívneho molekulového testu. FAP je dominantne dedičné ochorenie. Ak bol postihnutý otec probanda, je 50-percentné riziko, že sa ochorenie prenieslo na syna. Z doteraz získaných údajov – po tisíckach kolonoskopií v postihnutých rodinách – sa však vie, že ak sa polypy neobjavia do 35. roku života, je už asi iba 10-percentná pravdepodobnosť, že sa tak stane neskôr. Riziko tohto muža je preto 0,5 x 0,1 – t. j. asi 5 %. Jeho syn má riziko iba polovičné, teda asi 2,5 %.
II. prípad
V rodine existuje vyvážená translokácia 21. chromozómu. Muž s touto translokáciou si berie 19-ročnú ženu z iného kraja a pýta sa na riziko pre potomkov, keďže náboženské direktívy mu sťažujú rozhodovanie o exaktnej prenatálnej diagnostike.
Keďže je partnerka mladá a nie je príbuzná, riziko vzniku Downovho syndrómu – z príčin chromozomálnej aberácie – u nej môžeme zanedbať. Na druhej strane by však prítomnosť vyváženej translokácie u jedného z rodičov mala znamenať výskyt nevyváženej translokácie u tretiny potomkov, pritom by malo byť jedno, či je nositeľom vyváženej translokácie otec alebo matka. Empiricky však bolo zistené, že v skutočnosti sa narodí len asi 7 – 8 % takto postihnutých detí. Ak je nositeľom vyváženej translokácie matka, riziko je 10 %. Ak je nositeľom otec, riziko narodenia potomka s Downovým syndrómom klesá len na 2 – 5 %.
Môžeme sa len domnievať, že existuje selekcia proti pohlavným bunkám nesúcim translokáciu a táto selekcia je účinnejšia proti spermiám než proti vajíčkam. Akým mechanizmom selekcia prebieha, zatiaľ nevieme. Genetika si stále stráži svoje tajomstvá.
Ako zistiť dedičné ochorenie? Pýtajte sa!
Máme diagnostikovanú len menšinu dedičných ochorení. Mnohí postihnutí zbytočne zomierajú, hoci je terapia často pomerne jednoduchá a lacná. Ako je to možné? Lekári pracujú v časovom strese, sú zahltení administratívou. Stále viac ťukajú do počítačov, vypĺňajú hlásenia, štatistiky, tabuľky, dohadujú sa s poisťovňami. Zabúdajú na propedeutiku, ktorú do nás vtĺkali učitelia v prvých ročníkoch medicíny. Stále viac sa spoliehame na prístroje, vedomosti, internet. Pacientovi „nedáme slovo“, nevypočujeme ho, často nám kolónku rodinnej a osobnej anamnézy vypĺňa sestra. Pritom by stačilo pár cielených otázok...
Pani/pane, neviete o opakovanom výskyte nejakého ochorenia vo vašej rodine? Neumreli vaši príbuzní v mladom veku? Nemal niekto vo vašej rodine dlhodobé pohybové problémy, nebol pripútaný na invalidný vozík? Nie je niekto v rodine „rozumovo postihnutý"? (Nepoužívajme mentálne retardovaný. Mnoho ľudí suverénne ovláda výrazy ako iPhone, internet, lajkovať, čeknúť atď., ale medicínske výrazy sú pre väčšinu populácie španielskou dedinou!). Nechodí niekto do špeciálnej školy? Neviete o narodení mŕtvych detí v rodine, detí s vrodenou telesnou chybou, nemal niekto opakované potraty? Nie je niekto z členov rodiny dlhodobo sledovaný u lekára a ak áno, tak prečo? Neviete o opakovanom výskyte – alebo o výskyte v mladom veku – rakoviny prsníka, vaječníkov, čreva, kože, inej rakoviny, porážok, infarktov, zápalov žíl medzi vašimi príbuznými? Je to asi 10 otázok, ktoré trvajú približne 2 minúty. Kedy ste ich položili naposledy? Že vy sa pýtate? Ste dôslední? Blahoželáme! Ale... Ešte sme nestretli pacientku, ktorej by sa gynekológ opýtal na výskyt rakoviny prsníka u otca a jeho príbuzných a necielil otázky len na ženskú líniou rodiny... Neveríte?
A záverom...
Lekárska genetika urobila za posledných 20 rokov neuveriteľný pokrok. Stala sa jasným lídrom v prinášaní nových myšlienok a postupov do klinickej medicíny. Žiaľ, ako vždy, praktické využitie jej postupov výrazne zaostáva za možnosťami. Vieme diagnostikovať tisícky ochorení ale mnohé nám „pretečú medzi prstami“ a nezachytíme ich. Robíme bazálne chyby v rodinnej anamnéze, neuvedomujeme si dôležitosť cieleného získavania dôležitých informácií.
Iste, stres, finančné podhodnotenie, tlak verejnosti a nedôstojné postavenie zdravotníkov v našej spoločnosti na pohode a systematickej a profesionálnej práci nepridávajú, ale zmeniť osud pacienta a jeho rodiny často jedinou dobre podanou otázkou je veľkou výzvou. A ako hovoril slávny profesor Charvát, nielen chlebom je človek živý.
Stručný sprievodca slovníkom lekárskeho genetika.
Okrem toho, že samotné dedičné poruchy sú veľmi rozmanité a je ich obrovský počet, musí brať klinický genetik do úvahy ešte niekoľko javov, ktoré jeho prácu komplikujú.
Patrí sem predovšetkým pojem pleiotropizmus, ktorým označujeme rozličné klinické manifestácie tej istej mutácie daného génu.
Genetická heterogenita je opačný fenomén, keď rozličné mutácie rozličných génov zapríčiňujú ten istý fenotyp. Rôznorodosť intenzity klinických prejavov u osôb nesúcich ten istý patologický gén má príčinu vo variabilnej expresivite a penetrancii danej patologickej alely. Odlišné vplyvy prostredia, v ktorom organizmus vyrastá, odchýlky v jeho embryonálnom vývoji, ale aj rozdielne genetické pozadie majú za príčinu variabilitu jednotlivých príznakov ochorenia. Ak vplyvy vonkajších faktorov imitujú podobné prejavy, aké vznikajú následkom porúch genetického materiálu, hovoríme o fenokópiách. V našich chorobopisoch sa možno stretnúť ešte s ďalšími neobvyklými pojmami.
Malformácia – defekt tela, orgánu alebo orgánovej časti spôsobený zmeneným vývojovým procesom, príčina je spravidla na molekulárnej úrovni (genetické poškodenie).
Dysrupcia je defekt spôsobený škodlivým vplyvom prostredia. Klasickým príkladom sú fokomegalické končatiny detí matiek užívajúcich Talidomid v šesťdesiatych rokoch alebo anomálie novorodencov po Černobyľskej katastrofe.
Deformácia – poškodenie ľudského tela vplyvom mechanickej sily (amputácia končatín amniovými pruhmi v gravidite).
Dyspláziou označujeme patologickú organizáciu buniek v tkanive alebo chybnú funkciu tkaniva a následné poruchy morfológie viacerých orgánov (napríklad osteogenesis imperfecta).
Sekvencia predstavuje rad vrodených anomálií vznikajúcich v dôsledku jedného vyvolávajúceho faktora (napríklad Potterova sekvencia zahrňujúca poškodenie končatín, tváre, kĺbov, pohlavných orgánov, atď. v dôsledku extrémneho oligohydramnionu).
Syndrómami označujeme systém vrodených anomálií, ktoré majú spoločnú vyvolávajúcu príčinu. Môže byť genetická (trizómia chromozómu 21 pri Downovom syndróm), ale môže ísť aj o vonkajší vplyv (alkoholický embryopatický syndróm).
Asociáciou označujeme kombináciu anomálií, ktoré sa vyskytujú spolu štatisticky častejšie než by zodpovedalo náhodnému rozdeleniu. Príčinu týchto kombinácií patologických znakov sa doposiaľ nepodarilo odhaliť. (VATTER asociácia je označením pre súčasný výskyt najmenej 3 z uvedených porúch: vertebrálne a vaskulárne chyby, análne a aurikulárne anomálie, vrodené srdcové chyby, atrézia ezofágu a tracheoezofagiálna píšťala, dysplázia rádia, renálne poruchy.)
