Malígne lymfómy

Malígne lymfómy predstavujú 5 % všetkých nádorov vôbec. Ide o nádorové ochorenie systému lymfocytov a ich prekurzorov. K transformácii lymfocytov môže dôjsť na akomkoľvek stupni lymfocytovej diferenciácie a to buď v primárnych lymfatických orgánoch ako sú kostná dreň a týmus, alebo v sekundárnych lymfatických orgánoch ako sú lymfatické uzliny, slezina, prípadne lymfatické tkanivo dýchacej alebo tráviacej sústavy. Následne dochádza k proliferácii premenených malígnych lymfocytov a je možné ich šírenie do organizmu hematogénnou aj lymfogénnou cestou.

Príčiny vzniku lymfómov

Medzi príčiny vzniku malígnych lymfómov patria genetické faktory ako rôzne chromozómové aberácie podmienené pracovným, prípadne životným prostredím ako napríklad ionizačné žiarenie, benzén, rádioterapia, prípadne chemoterapia. Rovnako vznik týchto ochorení môžu spôsobiť poruchy imunity, či už vrodené alebo získané, prípadne autoimunitné ochorenia. Svoj podiel majú aj infekčné faktory ako EBV – endemický Burkittov lymfóm, Hodgkinov lymfóm; HTLV1 – endemické T­‑lymfómy, HIV, HP, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi – maltómy, Chlamydia psittaci – spôsobujúca lymfóm očných adnex. Dôležité je spomenúť aj ich rodinný výskyt.

Výskyt malígnych ochorení je sporadický, prípadne endemický, vzhľadom na vzťah k infekcii. Vyskytujú sa v každom veku, u mužov menej často v porovnaní so ženami v pomere 1,3 – 1,5 : 1; rovnako o niečo častejšie v priemyselných oblastiach v porovnaní s poľnohospodárskymi.

Klinické prejavy

Medzi klinické prejavy týchto ochorení patrí zväčšenie lymfatických uzlín na krku, v oblasti axíl a v inguinálnej oblasti. Lymfatické uzliny sú hmatateľne väčšie – buď jednotlivé alebo splývajúce do väčších útvarov – paketov, palpačne nebolestivé a tuhšie. Postihnuté bývajú aj lokality mimo lymfatických uzlín, takzvané extranodálne, ako mozog, štítna žľaza, pečeň, obličky, črevo a iné. Dôležitý je výskyt celkových príznakov – pri tomto type ochorení ide o „B­‑symptómy“, medzi ktoré patria strata hmotnosti viac ako 10 % za obdobie posledných 6 mesiacov, telesná teplota viac alebo rovná 38 °C a pruritus. Rovnako dôležité sú aj paraneoplastické príznaky ako mono-/polyartritídy, vaskulitídy, myalgie, fluidotorax, fluidoperikard, exantémy na koži a iné.

Diagnostika

Diagnostika je založená na kvalitnej anamnéze, ktorá sa opiera o zväčšenie lymfatických uzlín (LU), pacientami často opisované ako hrčky, gule, prípadne uzly; a o výskyt B­‑symptómov. Z fyzikálneho vyšetrenia ide najmä o palpáciu periférnych LU – krčných, v oblasti podpazušia a slabín, palpačné vyšetrenie pečene a sleziny. K zobrazovacím metódam patrí ultrasonografia lymfatických uzlín, abdomenu, röntgenová snímka hrudníka, vyšetrenie hrudníka, abdomenu a panvy počítačovou tomografiou, vyšetrenie mozgu počítačovou tomografiou, prípadne magnetickou rezonanciou, vyšetrenie chrbtice magnetickou rezonanciou, prípadne pozitrónová emisná tomografia v kombinácii s počítačovou tomografiou (PET­‑CT). Medzi laboratórne vyšetrenia patria histologické vyšetrenie lymfatických uzlín alebo postihnutého tkaniva, imunologické vyšetrenie lymfatických uzlín alebo postihnutého tkaniva prietokovou cytometriou alebo imunohistochemicky a cytogenetické vyšetrenie na detekciu chromozómových aberácií.

Hematologické vyšetrenia predstavujú vyšetrenie krvného obrazu a jeho diferenciálu, náter z periférnej krvi, punkciu a trepanobiopsiu kostnej drene. Biochemické vyšetrenia zahŕňajú vyšetrenie vstupného súboru, elektroforézu a vyšetrenie imunoglobulínov, 2-mikroglobulín a vyšetrenie laktátdehydrogenázy. K fakultatívnym vyšetreniam patria gastrofibroskopia, kolonoskopia, vyšetrenie okultného krvácania, cytológia a prietoková cytometria likvoru, sérologické všetrenia na EBV, CMV, HCV, toxoplazmózu a aj vyšetrenie anti­‑HIV1 a 2 u rizikových pacientov.

Grading a staging

Grading ochorenia odráža štádium diferenciácie lymfómu. Súvisí s biologickým správaním ochorenia.

Staging (najčastejšie Ann Arbor klasifikácia) zahŕňa rozsah ochorenia, teda klinické štádium. Klinické štádiá I. – III. predstavujú postihnutie lymfatických uzlín. Postihnutie pečene, pľúc a kostnej drene zahŕňa klinické štádium IV. Pri stagingu sa do úvahy berie aj extranodálne postihnutie (E), postihnutie sleziny (S), a účasť B­‑príznakov – v prípade asymptomatického ochorenia (A), v prípade výskytu B-symptómov (B).

Tabuľka č. 1: Štádiovací systém Ann Arbor

Obrázok č. 1 – Štádiovací systém Ann Arbor

Tabuľka č. 2: Cotswoldská modifikácia Ann Arbor štádiovacieho systému

Rozdelenie malígnych lymfómov

Vzhľadom na prítomnosť diagnostických Hodgkinových a Reedovej­‑Sternbergových buniek v nádore sa malígne lymfómy rozdeľujú na Hodgkinove a non­‑Hodgkinove lymfómy.

Hodgkinov lymfóm – do tejto skupiny ochorení patrí 1. nodulárny Hodgkinov lymfóm s lymfocytárnou predominanciou (predstavuje 5 % Hodgkinových lymfómov), 2. klasický Hodgkinov lymfóm (95 % Hodgkinových lymfómov). Najčastejší z nich je nodulárno­‑sklerotický typ, medzi klasické patrí typ zmiešanej bunkovosti, typ bohatý na lymfocyty a typ chudobný na lymfocyty.

Non­‑Hodgkinove lymfómy sa rozdeľujú na lymfómy B­‑bunkového pôvodu a T- a NK­‑bunkového pôvodu.

Hodgkinov lymfóm predstavuje 1 % všetkých nádorov vôbec a 30 % malígnych lymfómov (7). Vyskytuje sa najčastejšie medzi 15. a 30. rokom života a po 50. roku života. Patognomickým znakom pre tento typ ochorenia je prítomnosť Hodgkinových a Reedovej­‑Sternbergových buniek. Tie tvoria 1 % zo všetkých buniek nádorového infiltrátu, kde sa predovšetkým nachádzajú reaktívne prvky ako lymfocyty, eozinofily, neutrofily, plazmocyty a fibroblasty. Tieto bunky sú B­‑pôvodu. Typickou je pre ne pozitivita CD 15 a CD 30 (okrem NLPHL – pre tie CD 20 pozitivita). Pravdepodobný pri ich vzniku je podiel EBV. Typická lokalita lymfadenopatie je oblasť krku, u 1/4 pacientov je prítomná pomerne veľká mediastinálna masa, u 1/3 pacientov sú prítomné B­‑symptómy, a zriedkavo sa vyskytuje extranodálne postihnutie.

Klasifikácia Hodgkinových lymfómov

  1. Nodulárny Hodgkinov lymfóm s lymfocytárnou predominanciou – predstavuje 5 % Hodgkinových lymfómov.
  2. Klasický Hodgkinov lymfóm – predstavuje 95 % všetkých Hodgkinových lymfómov.

Patria sem:
a. nodulárno­‑sklerotický typ – najčastejší, častejšie sa vyskytuje u žien, zvyčajne má dobrú prognózu,
b. typ zmiešanej bunkovosti – vyskytuje sa častejšie u starých pacientov, celkovo je 2. najčastejší,
c. typ bohatý na lymfocyty – pomerne zriedkavý, spojený s EBV, tvoria ho najmä reaktívne lymfocyty,
d. typ chudobný na lymfocyty – zriedkavý typ.

Liečba Hodgkinových lymfómov

Toto ochorenie patrí k potenciálne vyliečiteľným – 75 – 80 %. Prognóza je závislá od klinických prejavov ochorenia, od ich rozsahu, veku pacienta, a, samozrejme, od histologického typu (4, 5). Cieľom terapie je maximalizovať efekt liečby a minimalizovať toxicitu. Liečba je často kombinovaná – polychemoterapia, ktorá predstavuje 2 – 8 kúr v závislosti od klinického štádia – podľa schémy ABVD, BEACOPP, rádioterapia cielená na postihnutú oblasť. V prípade relapsu ochorenia sú aplikované záchranné režimy pri včasnom relapse (do 1 roka), opakovaná liečba (re­‑treatment) pri neskorom relapse (po viac ako roku) a chemoterapia vo vysokých dávkach s transplantáciou periférnych kmeňových buniek v prípade chemosenzitívneho relapsu u pacientov do 60 rokov veku, imunoterapia anti­‑CD30 protilátka (Adcetris) (2).

Non­‑Hodgkinove lymfómy sú pomerne rôznorodá skupina ochorení, tvoria ich prekurzorové (lymfoblastové) a zrelé lymfocyty. Sú buď B­‑bunkového alebo T- a NK­‑bunkového pôvodu. Viac ako 80 % týchto lymfómov je B­‑bunkového pôvodu. Celkovo predstavujú 4 % všetkých nádorov vôbec, so zvyšujúcou sa tendenciou vďaka lepšej diagnostike, liečbe imunosupresívami, vďaka výskytu HIV a starnutiu populácie. 40 % z nich je primárne extranodálnych – postihujú žalúdok, kožu, nosohltan, ústnu dutinu, tenké črevo, prípadne centrálny nervový systém (3). Vzhľadom na grading sa rozdeľujú na lymfómy s nízkym stupňom malignity „low­‑grade“, ktoré sa vyskytujú len v dospelom veku a je možná ich transformácia do „high­‑grade“; a na lymfómy s vysokým stupňom malignity – „high­‑grade“ nezávislé od veku.

Podľa klinických prejavov a pravdepodobnej odpovede na terapiu sa rozdeľujú na viaceré formy. Indolentné formy (napríklad chronická lymfatická leukémia – CLL, vlasatobunková leukémia MALT­‑typ) s pomalou progresiou v priebehu niekoľkých rokov sú pri diagnostikovaní už v pokročilom štádiu, vyskytujú sa v strednom a vyššom veku, sú kurabilné, ale nevyliečiteľné (1). Agresívne formy (napríklad plazmocytóm, difúzny veľkobunkový B­‑lymfóm – DLBCL) sa rozvíjajú v priebehu niekoľkých mesiacov, vyskytujú sa v dlhodobej remisii a u časti pacientov sú aj vyliečiteľné. Vysoko agresívne formy lymfómov (napríklad Burkittov lymfóm) majú rýchlu progresiu už v priebehu niekoľkých týždňov s možnosťou vyliečenia (6).

Tabuľka č. 3: Medzinárodný prognostický index (IPI) a zjednodušený index Age­‑Adjusted IPI (aaIPI) – obsahujúci len tri rizikové faktory

Tabuľka č. 4: ECOG skórovací systém

Liečba non­‑Hodgkinových lymfómov

Metóda watch and wait. Tu spadajú indolentné formy až do progresie ochorenia. Následne chemoterapia, imunoterapia, kombinovaná imunochemoterapia, rádioterapia, rádioimunoterapia, transplantácia krvotvorných buniek, chirurgická liečba v zmysle odberu bioptickej vzorky na histologické vyšetrenie alebo „debulking“, čo predstavuje odstránenie veľkej masy tumoru, ale nepredstavuje radikálny chirurgický výkon. Dominantné postavenie v liečbe non­‑Hodgkinových lymfómov má chemoterapia. Tá môže byť monoterapia – podávanie jedného lieku, alebo polyterapia, čiže súčasné podávanie 2 a viac liekov – napríklad podľa schémy CHOP. Podáva sa až do dosiahnutia úplnej remisie alebo najväčšieho terapeutického účinku. V prípade relapsov sú záchranné kombinované režimy prezentované vysokodávkovou chemoterapiou s transplantáciou autológnych krvotvorných buniek. Fotochemoterapia (PUVA) predstavuje ožiarenie pokožky pacienta UV svetlom po jej senzibilizácii psoralenom. Používa sa pri lokalizovaných kožných lymfómoch.

Imunoterapia non­‑Hodgkinových lymfómov sa využíva samostatne alebo v kombinácii.

Využívajú sa monoklonálne protilátky rituximab–MABTHERA – anti­‑CD20 protilátka (napríklad pri liečbe folikulárneho lymfómu, CLL, DLBCL); ofatumumab – ARZERRA; alemtuzumab–MABCAMPATH – humanizovaná monoklonová anti–CD52 protilátka (napríklad pri liečbe CLL, kožného T­‑bunkového lymfómu) a monoklonové protilátky s naviazaným rádionuklidom ibritumomab (Y 90)–ZEVALIN – monoklonová myšacia anti­‑CD20 protilátka značená rádionuklidom Ytriom-90 (pri liečbe relapsov/refraktérnych B­‑bunkových lymfómov). Rádioterapia non­‑Hodgkinových lymfómov má kuratívny účinok u lokalizovaných štádií indolentných foriem, u kožných lymfómov je indikovaná v prípade obmedzenia na kožu, bez postihnutia iných systémov. Predstavuje i formu paliatívnej liečby. V dnešnej dobe sa aplikuje žiarenie až na oblasť zmenšenú chemoterapiou.

Záver

Skupina ochorení typu malígnych lymfómov patrí medzi významné, pomerne heterogénne ochorenia, ktorých diagnostika, liečba a následné sledovanie a kontroly sú nevyhnutné v správnom manažmente pacienta. Po ukončení liečby by pacienti mali absolvovať kontroly ambulantnou cestou každé tri mesiace v priebehu prvých dvoch rokov, následne 6 mesiacov počas nasledujúcich troch rokov, neskôr raz za rok. Pri každej kontrole je nevyhnutné opätovné podrobné odobratie anamnézy, fyzikálne vyšetrenie, kompletný krvný obraz a v prípade agresívnych foriem vyšetrenie LDH. Po ukončení terapie je indikované CT vyšetrenie – ak je nález negatívny, pacient je v kompletnej remisii a v rámci observácie nie sú nutné ďalšie CT kontroly. Tie sú nutné pri podozrení na relaps ochorenia. Ak je výsledkom CT vyšetrenia nález reziduálnej abnormality, napríklad v oblasti mediastína, je indikovaná CT kontrola o 2 – 3 mesiace, a ak je nález bez dynamiky, stacionárny, nevyžaduje terapeutickú intervenciu. PET­‑CT sa realizuje po ukončení terapie s cieľom potvrdenia kompletnej metabolickej remisie, resp. vylúčenia aktívneho rezídua prítomného pri CT vyšetrení, kde je nemožné odlíšiť masu charakteru fibrózy a nekrózy od nádorového tkaniva. Röntgenová snímka hrudníka je realizovaná jedenkrát ročne prvých päť rokov po ukončení liečby u pacienta s postihnutím mediastína.

Poďakovanie: Práca bola podporená grantami VEGA 1/0187/17 and APVV-17-0054.


Literatúra

  1. Zullo A, Hassan C, Andriani A et al. Primary low­‑grade and high­‑grade gastric MALT­‑lymphoma presentation. J Clin Gastroenterol 2010; 44(5): 340-4.
  2. Plank L, Vranovský A. Stratégia liečby malígnych lymfómov. Lymfómová skupina Slovenskej republiky, 2. vydanie, marec 2011, 32-34.
  3. Yi JH, Kim SJ, Choi JY, et al. 18 F­‑FDG uptake and its clinical relevance in primary gastric lymphoma. Hematol Oncol 2010; 28(2): 57-61.
  4. Musshoff K, Schmidt­‑Vollmer H. Prognosis of non­‑Hodgkin’s lymphomas with special emphasis on the staging classification. Z Krebsforsch; 1975; 83: 323–341.
  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. World Health Organization Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008.
  6. Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E, et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B­‑cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Annals of Oncology. 2013;24:561–576.
  7. Matolcsy A. High­‑grade transformation of low­‑grade non- -Hodgkin’s lymphomas: mechanisms of tumor progression. Leukemia Lymphoma. 1999;34:251–259.
Hodnotenie článku

MUDr. Juraj Sokol, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Marianna Kubašková 

Spoluautor

Rádiologická klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUC. Martin Jozef Péč 

Spoluautor

študent 5. ročníka, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin 

Spoluautor

I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

prof. MUDr. Peter Galajda, CSc.

Spoluautor

I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Michal Mokáň, PhD.

Spoluautor

I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro