Možnosti ovplyvnenia prediabetu do diabetes mellitus 2. typu

Prevencia v diabetológii na všetkých úrovniach je jedinou sľubnou perspektívou do budúcnosti, ktorá nie je doteraz naplno využitá. Aktívne opatrenia môžu podstatne ovplyvniť „diabetické kontinuum“. Na základe súčasného stupňa poznania sa dajú určiť očakávania vyplývajúce z jednotlivých možností intervencií na zabránenie prechodu z prediabetu do rozvoja diabetes mellitus 2. typu. Je výzvou doby, aby sa počas nasledujúceho obdobia uplatňoval prístup, ktorý je preventívnou diabetológiou.

Úvod

Rozvoj diabetes mellitus je charakterizovaný „diabetickým kontinuom“. Ide o postupne sa zvyšujúcu glykémiu, ktorá dosiahne hodnoty, ktoré sú definované ako hranice pre diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu). Počas diabetického kontinua sa vyvíjajú makrovaskulárne aj mikrovaskulárne komplikácie, ktorých zavŕšením je poškodenie alebo zlyhanie životne dôležitého orgánu (srdce, mozog, obličky, oči, nervové tkanivo). Postupné zhoršovanie funkcií výrazne ovplyvňuje kvalitu života pacienta. Príčinou hyperglykémie je nesúlad medzi sekréciou inzulínu a metabolickou odpoveďou tkanív na inzulín. Ide o obe poruchy a to buď oddelene alebo súčasne.

Ide o multifaktoriálnu etiológiu, pri ktorej sa poruchy prezentujú na rôznych úrovniach:

a.    poruchy pankreasu (poruchy sekrécie inzulínu, nedostatočná supresia sekrécie glukagónu),
b.    pečene (nadmerná tvorba glukózy),
c.    kostrového svalstva (znížené vychytávanie glukózy),
d.    viscerálneho tukového tkaniva (nadmerná lipolýza, nedostatok mediátorov senzitizujúcich účinok inzulínu),
e.    črevo (nízke hladiny inkretínov),
f.    nedostatočný prietok krvi tkanivami.

Glykémia nalačno (IFG) je hodnota glykémie zmeraná po 8-hodinovom lačnení. Postprandiálna glykémia (IGT) je hodnota glykémie nameraná 120 minút po požití potravín, prípadne po požití 75 gramov glukózy. U zdravého jedinca dosahuje glykémia po jedle maximálne hodnoty v dobe okolo jednej hodiny po jedle, u pacienta s diabetes 2. typu je to v dobe blížiacej sa 120. minúte po jedle. Na stanovenie diagnózy diabetes mellitus treba stanovenie glykémie v laboratóriu, ideálne v skúmavkách určených na vyšetrenie glykémie; vyšetrenie glykémie glukomerom nie je dostačujúce. Normálna hodnota glykémie nalačno je do 5,6 mmol/l a postprandiálnej glykémie do 7,8 mmol/l. U pacientov s postupne sa rozvíjajúcou poruchou glukózovej tolerancie sa glykémia po záťaži sacharidmi (postprandiálna glykémia) v priebehu času zvyšuje výraznejšie než glykémia nalačno. Hraničná glykémia nalačno a porucha glukózovej tolerancie predikujú budúci rozvoj diabetes mellitus a zvýšené kardiovaskulárne riziko. Obe poruchy sú reverzibilné. Hraničná glykémia nalačno je definovaná rozmedzím glykémie nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l. Jej prevalencia je 14,8 % u mužov a 10,4 % u žien. Pri indexe telesnej hmotnosti (BMI) 27 – 29 kg/m2 sa vyskytuje 19,7 % a pri BMI >30kg/m2 je to 23 %. Riziko prechodu z hraničnej glykémie nalačno do diabetes mellitus 2. typu je zvýšené 4,7-krát a riziko celkovej mortality sa zvyšuje o 19 – 28 %. V súčasnosti sa zdôrazňuje súvislosť medzi kardiovaskulárnym rizikom a celkovou mortalitou. Zvýšenie postprandiálnej glykémie o 1 mmol/l zdvojnásobuje relatívne riziko úmrtia. Vzťah medzi glykémiou nalačno a postprandiálnou glykémiou k riziku kardiovaskulárneho úmrtia je uvedený v Grafe č.1.

Graf č. 1: Vzťah medzi glykémiou nalačno a postprandiálnou glykémiou k riziku kardiovaskulárneho úmrtia

Obezita ako rizikový faktor rozvoja diabetes mellitus 2. typu

Pre rozvoj DM 2. typu u osôb s nadhmotnosťou a s obezitou je charakteristické progresívne zhoršovanie tolerancie glukózy v priebehu času (prediabetes). Prospektívne údaje poukazujú na to, že priberanie na hmotnosti a abnormálna alebo znížená inzulínová sekrécia a inzulínová senzitivita spolu so zvýšenou endogénnou hepatálnou produkciou glukózy vedú k ďalšiemu zhoršovaniu tolerancie glukózy. Tieto abnormality vznikajú postupne. Patofyziológia rozvoja diabetes mellitus 2. typu podporuje myšlienku, že prevencia zameraná proti rozvoju DM 2. typu u vysoko rizikových osôb s nadhmotnosťou, s obezitou a s metabolickým syndrómom sa musí začať veľmi včasne, najmä u osôb s pozitívnou rodinnou anamnézou DM 2. typu medzi prvostupňovými príbuznými. Z tohto uhla pohľadu pod pojmom primárnej prevencie rozumieme prevenciu vzniku nadhmotnosti, obezity a metabolického syndrómu – prediabetickeho stavu ako nositeľa mnohopočetných kardiometabolických rizikových faktorov. Riziko vzniku DM 2. typu vo vzťahu k obezite je uvedené v Tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Obezita a vznik DM2

Možnosti prevencie diabetes mellitus 2. typu

Intervencie zamerané na zvrátenie rozvoja diabetes mellitus sú multifaktoriálne. Podstata spočíva v ovplyvnení jednotlivých patofyziologických procesov, ktoré vedú k rozvoju diabetes mellitus. Možnosti prevencie diabetes mellitus 2. typu spočívajú v ovplyvnení fyzickej aktivity, v zmene v stravovaní a takisto boli zrealizované klinické štúdie skúmajúce vplyv medikamentóznej intervencie.
 

Pohyb a riziko manifestácie diabetu 2. typu

Pri sledovaní vzťahu medzi pohybom vyjadreným ako ekvivalent energetickej náročnosti pohybovej aktivity v kilokalóriách (kcal) za týždeň a rizikom vzniku DM 2. typu bolo sledovaných 5 990 jedincov, z ktorých u 220 byl diagnostikovaný DM 2. typu. Na každých 500 kcal energetického výdaja za týždeň sa znížilo riziko rozvoja DM 2. typu o 6 %. Pozitívny vplyv pohybu bol zreteľný po zohľadení rodinnej záťaže, obezity a hypertenzie. Proti tomuto efektu pôsobil vzostup telesnej hmotnosti počas sledovaného obdobia. Ochranný vplyv bol zreteľnejší u osôb s vyšším rizikom rozvoja DM 2. typu. Vysvetlenie efektu aktívneho pohybového režimu spočíva pravdepodobne v oplyvnení inzulínovej rezistencie.
 

Diéta a pohyb vo vzťahu k rozvoju diabetes mellitus 2. typu

Najdôležitešou a najvýznamnejšou prácou je fínska štúdia Diabetes Prevention Study (DPS). Bola to prospektívna, multicentrická a randomizovaná klinická štúdia, do ktorej bolo zahrnutých 523 osôb s porušenou glukózovou toleranciou. Jedna skupina bola všeobecne poučená o úprave diéty a životosprávy, druhá skupina mala trvalú konzultáciu s diétnou sestrou s intenzívnym odporučením programu fyzickej aktivity. Aktívne ovplyvnenie životosprávy viedlo k zníženiu rozvoja DM 2. typu o 58 % (Graf č. 2).

Graf č. 2: Úprava životného štýlu účinne napomáha prevencii progresie z PGT do T2D

Z výsledkov štúdie môžeme odvodiť, že pri liečbe 22 osôb s porušenou glukózovou toleranciou nefarmakologickou intervenciou po dobu jedného roku sa zabráni vzniku DM 2. typu u jedného pacienta. Intervencie zamerané na zmenu životného štýlu sú overenou stratégiou na zníženie výskytu DM 2. typu. Problémom je dlhodobá udržateľnosť, ktorá je podmienená motiváciou pacienta, čo obmedzuje ich účinnosť.
 

Farmakologická intervencia

Boli vykonané štyri kontrolované klinické štúdie (RCT) s liekmi, do ktorých bolo zaradených > 1000 pacientov s následnou kontrolou po 2 rokoch. Primárnym cieľom štúdií bolo sledovanie progresie do diabetu prostredníctvom Programu Prevencie Diabetu (Diabetes Prevention Program, DPS), ktorý porovnával zmenu životného štýlu k liečbe metformínom; štúdia Prevencia diabetes mellitus nezávislého od inzulínu (Non-insulin-Dependent Diabetes mellitus, STOP-NIDDM) pri užívaní lieku akarbóza; Nateglinid a Valsartan pri Výskumnej štúdii s výsledkom glukózovej tolerancie (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research trial (– NAVIGATOR); Posúdenie Zníženia Výskytu Diabetes pri Liečbe Ramiprilom a Rosiglitazonom Diabetes REduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM). Prevenciu rozvoja DM 2. typu sledovala štúdia Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (ORIGIN), do ktorej boli zaradení jedinci s diabetes a v menšej skupine aj bez diabetes (n=1456, 12 % pacientov v ORIGIN), ktorí mali IFG alebo IGT na začiatku štúdie, keď sa vyhodnotil vplyv omega-3-mastných kyselín alebo inzulínu glargin na zníženie združených predmetov štúdie, ktorými boli infarkt myokardu (MI), mŕtvica alebo kardiovaskulárne úmrtie, hoci toto nebola štúdia plánovaná s cieľom liečiť IFG/IGT pacientov. Súhrn výsledkov medikamentóznej intervencie a bariatrického zákroku udávame v Tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Medikamentózna intervencia a bariatria: prevencia rozvoja diabetes mellitus 2. typu

Biguanidy (metformín)

V štúdii DPP metformín redukoval incidenciu po desiatich rokov od randomizácie o DM 2. typu o 31 %. Metformín bol úspešný najmä u veľmi obéznych osôb, kde bol jeho účinok plne porovnateľný s intenzívnou redukciou hmotnosti a pohybom. Naopak, u pacientov vo vyššom veku bol účinok metformínu malý. V registri klinických štúdií www.clinicaltrials.gov je registrovaných viacero štúdií skúmajúcich účinok metformínu na prevenciu rozvoja DM 2. typu.

Inhibítory α-glukozidázy (nateglinid)

Účinok liekov spočíva v spomalení vstrebávania glukózy – otupuje postprandiálne hyperglykemické vrcholy a následne znižuje postprandiálne hladiny inzulínu. V štúdii STOP-NIDDM sa riziko progresie do diabetu s liečbou akarbózou znížilo o 25 %. Akarbóza odďaľuje diabetes len ak sa liek užíva a súčasne nie je prítomný zvrat v patofyziológii základného ochorenia. STOP-NIDDM poukázala aj na 49-percentné zníženie incidencie kardio-vaskulárnych príhod (ochorenie srdcových ciev, kardiovaskulárne úmrtia, kongestívne zlyhanie srdca, cerebrovaskulárne príhody a periférne vaskulárne ochorenia) a 34-percentné zníženie incidencie nových prípadov hypertenzie u účastníkov užívajúcich akarbózu.

Tiazolidíndióny (rosiglitazón, pioglitazón)

Pioglitazón bol sledovaný v štúdii Prevention of Diabetes (PIPOD). Účinok rosiglitazónu na zníženie rozvoja do diabetes bol posudzovaný v štúdii DREAM. Liečba rosiglitazónom viedla k 62-percentnému zníženiu rozvoja DM 2. typu. V štúdii ACT NOW (pioglitazón 45 mg/deň) sa znížil prechod do diabetes mellitus 2. typu o 72 % (p<0,001) u pacientov s izolovanou IGT, u pacientov s IFG a aj s IGT. Problémom užívania tiazolidíndiónov v prevencii môže byť vyšší výskyt srdcového zlyhávania, infaktu myokardu, fraktúr a rakoviny močového mechúra. Relevantné autority neodporúčajú tiazolidíndióny ako preventívnu liečbu.

Meglitinídy (nateglinid, repaglinid)

Štúdia NAVIGATOR ukázala, že nateglinid nevýznamne znižoval výskyt DM 2. typu. V štúdii ORIGIN bolo randomizovaných 12 537 pacientov starších než 50 rokov s IFG a IGT alebo so skorým diabetom 2. typu (navyše k iným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom). Pacienti užívali inzulín glargin (s cieľovou hodnotou glykémie nalačno ≤5,3 mmol/l) alebo im bola poskytnutá štandardná starostlivosť a užívali omega-3-masné kyseliny alebo placebo. V podskupine účastníkov s IFG a IGT na začiatku, bol výskyt diabetes diagnostikovaný približne 3 mesiace po ukončení liečby u 30 % vs 25 % z 1456 účastníkov bez diabetu na začiatku. Výskyt nového diabetu v štúdii jedincov bez diabetu na začiatku bol znížený o 28 %.

Liečba založená na účinku inkretínov (exenatid, liraglutid)

Exenatid normalizoval glukózovú toleranciu u 77 % pacientov v porovnaní s 56 % tých, ktorí dostávali placebo. V štúdii sledujúcej redukciu hmotnosti liraglutidom došlo, okrem výrazného poklesu telesnej hmotnosti, k zníženiu prevalencie prediabetu o 84 – 96 %.
 

Bariatrická chirurgia

Výsledkom bariatrickej chirurgie je výrazné zníženie hmotnosti, zlepšenie ukazovateľov kardiovaskulárnej morbidity a aj mortality. V súčasnosti sa väčšina zákrokov vykonáva laparoskopicky. U väčšiny pacientov s diabetes mellitus 2. typu dochádza k normalizácii glykémie. Švédska bariatrická skupina preukázala významný účinok bariatrickej chirurgie na prevenciu rozvoja DM 2. typu.

Záver

Na základe súčasného stavu poznania intervencií vedúcich k redukcii rizika rozvoja DM 2. typu sa u vysokorizikových jedincov odporúča výrazná zmena životného štýlu, najmä zvýšenie telesnej aktivity (minimálne 150 minút za týždeň) a zníženie hmotnosti. U týchto jedincov je vhodný skríning, ktorý odhalí zvýšenú glykémiu nalačno a porušenú glukózovú toleranciu. Zároveň je už v štádiu prediabetu vhodná intenzívna edukácia a intervencia vedúca k zmene životosprávy. Vo vybraných prípadoch je možné zváženie aj medikamentóznej intervencie metformínom, avšak ide o použitie lieku v neschválenej indikácii. Jedincom s vysokým BMI je vhodné odporučiť bariatrický zákrok.
 


Literatúra

  1. Mokáň M, Martinka E, Galajda P. a kol.: Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M, 2008; 1003 s.  
  2. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes—2018 Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S1-S2. https://doi.org/10.2337/dc18-Sint01
  3. Tkáč I, et al. Diagnóza a možnosti liečebného ovplyvnenia metabolického syndrómu. Vyjadrenia stanoviska panelu expertov odborných spoločností. Interná medicína 2005; (4): 239–242.
  4. Fábryová, L: Obezita a diabetes mellitus 2. typu (diabezita) – dve súvisiace, preventabilné ochorenia. Je liečba obezity nástrojom na prevenciu metabolického syndrómu a diabetes mellitus. 2. typu? Via pract., 2006, roč. 3 (12): 549–553
  5. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343–1350.
  6. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of Type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403.
  7. Diabetes Prevention Program Research Group. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Dia­betes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374: 1677–1686.
  8. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383–393.
  9. Monnier L, Lapinski H, Colette C: Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hy hyperglycemia of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 26 2003, 881-885
  10. Howlett HCS, Bailey CJ. A risk – benefit assessment of metformin in type 2 Diabetes Mellitus. Drug Saf 1999; 20: 489–503.
  11. Zinman B, Harris SB, Neuman J et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. Lancet 2010; 376: 103–111.
  12. Chiasson JH, Josse RG, Gomis R et al. STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabettes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–2077.
  13. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y et al. Voglibose Ph-3 Study Group. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet 2009; 373: 1607–1614.
  14. Sjostrom L et al. XENDOS (Xenical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects): a landmark study. Presentation in EASD 2002, Budapest.
  15. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or gliburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427–2443.
  16. NAVIGATOR Study Group. Holman RR, Haffner SM, McMurray JJ. Effect of nateglinide on the incidence of ­diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463–1476.
  17. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial investigators. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096–1105.
  18. DREAM Trial investigators. Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: 1551–1562.
  19. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L et al. NN8022-1807 Study Group. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; 7; 374: 1606–1616. 
  20. Gruber A, Nasser K, Smith R et al. Diabetes prevention: is there more to it than lifestyle changes? Int J Clin Pract 2006; 60: 590–594. Meneghini LF. Impact of bariatric surgery on type 2 diabetes. Cell Biochem Biophys 2007; 48: 97–102.
  21. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and metaanalysis. Am J Med 2009; 122: ­248–256.
  22. American Diabetes Asociation. Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care 2010: 34 (Suppl): S11–S61.
  23. Tkáč I, et al. Diagnóza a možnosti liečebného ovplyvnenia metabolického syndrómu. Vyjadrenia stanoviska panelu expertov odborných spoločností. Interná medicína 2005; (4): 239–242.
Hodnotenie článku

PharmDr. Dominika Rubintová

Spoluautor

farmaceut, Lekáreň Marianum Trnava

Zobraziť všetky články

inVitro 4/2018

Diabetológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2018 Diabetológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro