Myasténia gravis

Ochorenie, ktoré vám jednoducho zoberie dych, a to doslova.

Úvod

Myasténia gravis je relatívne vzácne získané autoimunitné ochorenie zapríčinené protilátkovo sprostredkovanou blokádou nervovosvalového prenosu, ktorej výsledkom je slabosť kostrového svalstva. Toto autoimunitné ochorenie je charakterizované fluktuujúcou svalovou slabosťou, zhoršujúcou sa pri aktivite svalu a zlepšujúcou sa pri jeho oddychu. Dve tretiny pacientov majú postihnuté aj extraokulárne svaly (1). Prevalencia ochorenia myasténia gravis (MG) sa odhaduje na 17/100 000 obyvateľov. Incidencia je 3 – 11 miliónov ročne. Ženy sú postihnuté dvakrát častejšie. Objavuje sa buď od detstva alebo počas života s dvomi vrcholmi výskytu – medzi 20. a 30. rokom (viac sú postihnuté ženy) a medzi 50. a 60. rokom (viac sú postihnutí muži). V posledných dekádach má výskyt MG rastúci trend, čo je dané jednak lepšou diagnostikou v skorých štádiách, ale aj zvyšujúcou sa incidenciou autoimunitných ochorení (2).

Etiológia

Z etiologického hľadiska rozdeľujeme MG na niekoľko podskupín.

  1. Séropozitívna MG (SPMG): približne 80 až 85 % pacientov má v sére prítomné IgG protilátky, ktoré spôsobujú zníženie počtu funkčných acetylcholínových receptorov (AChR) prostredníctvom komplementom sprostredkovanej lýzy. Na rozdiel od zdravej populácie, ktorá má 30 – 40 miliónov receptorov na postsynaptickej platničke, je celkový počet týchto receptorov u pacientov s MG znížený až o 70 – 80 %.
  2. Séronegatívna MG (SNMG) s protilátkami proti muskarínovým receptorom (MuSK): približne 60 % pacientov so SNMG má autoprotilátky proti MuSK. MuSK je povrchový receptorický proteín, ktorý je súčasťou membrány svalových vlákien. Zohráva kľúčovú úlohu pri vytváraní neuromuskulárneho spojenia. Jeho funkcia spočíva vo formovaní postsynaptickej časti neuromuskulárneho spojenia a tzv. clusteringu AChR. Mechanizmus, akým protilátky proti MuSK spôsobujú postsynaptickú poruchu neuromuskulárneho prevodu, nie je zatiaľ objasnený. Avšak je známe, že u pacientov s anti-MuSK protilátkami nie je prítomná redukcia AChR alebo redukcia expresie MuSK.
  3. Séronegatívna MG (SNMG) s negatívnymi protilátkami proti AChRs aj proti MuSK: pri tejto forme MG pozorujeme rovnaký klinický a elektromyografický nález ako pri predchádzajúcich dvoch formách. Dokonca je prítomná hyperplázia týmu s germinatívnymi centrami a s populáciami lymfocytov. Táto forma MG je pravdepodobne spôsobená nízkymi ťažko detekovateľnými hladinami cirkulujúcich autoprotilátok proti AChR (Leite et al., 2008) (3).

Klinický obraz

Najčastejším dôvodom vyhľadania lekára pacientom je fluktuujúca slabosť, ktorá sa zhoršuje pri opakovanej fyzickej aktivite a zlepšuje pri oddychu. Slabosť sa zhoršuje expozíciou teplu, v stresových situáciách a pri infekcii. MG sa typicky manifestuje v špecifických svalových skupinách. Distribúcia slabosti je hlavne v oblasti extraokulárnych, bulbárnych svalov, ďalej v oblasti proximálnych svalových skupín končatín, krku a v istom percente pacientov aj v oblasti respiračného svalstva. U pacientov s MG je slabosť mierna v 26 %, stredne závažná v 36 % a závažná v 39 %, často asociovaná s dysfágiou, zníženou funkciou kašľa a redukovanou vitálnou kapacitou (4).

Slabosť extraokulárneho svalstva je doposiaľ najčastejšie sa manifestujúci symptóm u pacientov s MG. Ďalšia progresia do generalizovanej formy sa vyvinie u takmer 50 % pacientov do dvoch rokov od prvotnej manifestácie MG. Prezentuje sa ptózou, diplopiou a niekedy zahmleným videním. Diplopia môže byť vyvolaná pri vyšetrovaní pacienta sledovaním bodu laterálne od stredovej čiary na 20 – 30 sekúnd, čo vedie k zvýšenej záťaži extraokulárneho svalstva. Ptóza môže byť unilaterálna alebo bilaterálna, manifestovať ju môžeme vyzvaním pacienta, aby sa usilovne pozeral smerom nahor (Simpsonov test). V prípade bilaterálnej oklúzie vízu je možné považovať ochorenie za agresívnejšie. Najčastejšie postihnutým extraokulárnym svalom je musculus rectus medialis.

Diagnostika

Základom je správne klinické vyšetrenie, ktorého úlohou je odhaliť niekedy aj minimálnu symptomatológiu MG. Pri klinickom vyšetrení je nutné realizovať nasledujúce testy – Simpsonov, Seemanov, Goerlickov test. Ďalším krokom je správne zrealizované elektromyografické vyšetrenie dostatočne skúseným neurológom. Realizujú sa repetitívne stimulácie nervu (10 stimulov pri frekvencii 2 – 3 Hz) a snímanie sumačného akčného potenciálu (CMAP) z príslušného svalu. Abnormálnym nálezom je znížený dekrement, t. j. pokles amplitúdy CMAP o viac ako 7 – 10. V rámci diagnostiky je tiež dôležité realizovať CT vyšetrenie hrudníka, ktoré môže odhaliť tymóm.

V rámci sérologických vyšetrení je zlatým štandardom vyšetrenie na dôkaz protilátok proti AChR alebo MuSK.

Obrázok č. 1 – Repetitívna stimulácia pri frekvencii 2 Hz ukazuje narastajúci dekrement amplitúdy.

V súčasnosti existujú nasledujúce typy protilátok, ktoré sú dokázateľné u pacientov s myasténiou gravis:

  1. Anti-AChR protilátky
    Vyšetrenie protilátok proti AChR je vysoko špecifické pre určenie MG na autoimunitnom podklade. Môžeme povedať, že presnosť sa pohybuje veľmi blízko 100 % (Padua et al., 2001). Výsledky sú pozitívne u 90 % pacientov, ktorý majú generalizovanú formu MG. Ale iba 50 až 70 % pacientov s okulárnou formou má pozitivitu protilátok proti AChR, preto sa stretávame s falošne negatívnymi výsledkami u tejto formy. Avšak tieto protilátky môžu byť pri okulárnej forme MG prezentované v sére v neskorších štádiách. Anti-AChR protilátky sú predominantne triedy IgG1 a IgG3. Veľmi efektívne aktivujú komplement, čo vedie k formácii tzv. membránového ataku, ktorý následne vedie k poškodeniu nervovosvalovej platničky vo forme „zjednodušenia“ spojenia, odstránenia AChR z membrány. Následne dôjde k rozšíreniu synaptickej štrbiny.
     
  2. Anti–AChR protilátky (spojenie)
    Senzitivita tohto vyšetrenia sa pohybuje od 88 do 93 % pri generalizovanej forme MG a 50 až 71 % pri okulárnej forme MG. Falošne pozitívne výsledky sú veľmi raritné a môžu byť pozorované pri MG bez nálezu tymómu, ďalej pri Lambert-Eaton-ovom myastenickom syndróme (LEMS), graft verzus host disease (GVHD), autoimunitných hepatálnych ochoreniach, malobunkovom karcinóme, reumatoidnej artritíde liečenej D-penicilamínom a motor neuron disease (MND).
     
  3. Anti-AChR protilátky (modulujúce)
    Približne 2 až 4 % prípadov MG s negatívnymi AChR protilátkami (spojenia) bude mať pozitivitu modulujúcich protilátok. Táto pozitivita je spájaná so zvýšeným rizikom tymómu. 73 % pacientov s tymómom a MG bude mať prítomné modulujúce protilátky proti AChR.
     
  4. Anti-AChR protilátky (blokujúce)
    Túto skupinu protilátok pozorujeme takmer u polovice pacientov s generalizovanou formou MG, ale iba u 30 % s okulárnou formou.
     
  5. Anti-striated muscle antibodies (anti-SM protilátky)
    Anti-SM protilátky patria do skupiny protilátok proti zložkám svalstva skeletu zahrňujúci titín, ryanodínový receptor, myozín a alfa–aktín. Anti-SM ab sú prezentované približne u 70 až 80 % pacientov s tymómom bez MG. A teda po pozitívnom teste by malo nasledovať hľadanie tymómu u pacientov mladších ako 40 rokov. U pacientov starších ako 40 rokov anti-SM protilátky môžu byť prítomné bez ďalšieho nálezu tymómu.
     
  6. Anti-MuSK protilátky
    Takmer polovica pacientov bez prítomnosti protilátok anti-AChR (séronegatívna myastenia gravis), môže mať pozitívny test na protilitáky proti svalovo – špecifickej kináze. Receptor tyrozínkináza je esenciálny pre vytvorenie nervovosvalového spojenia. Títo pacienti môžu predstavovať podskupinu autoimunitnej formy MG, nakoľko majú niekoľko spoločných charakteristík, ktoré sú však rozdielne od tých foriem MG, ktoré sú prezentované prítomnosťou anti-AChR protilátok.
     
  7. Anti-LRP4 protilátky
    LRP4 je prítomný na postsynaptickej membráne, patrí medzi koreceptor pre agrín a je dôležitý pre agrínom indukovanú aktiváciu MuSK spolu s Dok-7. Následkom plnej aktivácie MuSK je aktivácia rapsýnu, čo vedie väzbe na postsynaptickom receptore pre AChR.
     
  8. Anti-agrínové protilátky
    Okolo 80 až 90 % pacientov s MG má v sére prítomné protilátky proti AChR, pričom zvyšných 40 až 70 % má prítomné v sére protilátky anti-MuSK a približne 2 až 50 % pacientov má prítomné protilátky proti LRP4. Po celkovej sumarizácii zisťujeme, že približne 2 až 5 % pacientov s MG je tzv. triple negatívnych, t. j. nemá detekovateľné protilátky proti žiadnemu známemu autoantigénu (AChR, MuSK alebo LRP4) na nervovosvalovej platničke. Prítomnosť agrínovej protilátky u triple negatívnych pacientov s MG môže znamenať, že agrín je novým diagnostickým nástrojom v rukách lekárov (5).

Tabuľka č. 1 – Diferenciálna diagnostika.

Diferenciálna diagnostika

MG môže byť maskovaná variáciou nešpecifických symptómov a subjektívnych príznakov pacienta. Najdôležitejšie je odlíšiť akútne, život ohrozujúce ochorenia, ako príklad môžeme uviesť embolizáciu do artéria pulmonalis, kongestívne srdcové zlyhávanie, prípadne infarkt myokardu a mozgový infarkt (6). V nejasných prípadoch musíme odlíšiť niekoľko iných rovnako závažných ochorení. Dôležitá je správna anamnéza – osobná, rodinná, sociálna ale aj epidemiologická. V Tabuľke č.1 uvádzame niekoľko príkladov diferenciálnej diagnostiky (7).

Záver

Cieľom tohto prehľadového článku je ozrejmiť často zabudnuté symptómy, ktoré môžu na prvý pohľad v očiach lekára znieť banálne, niekedy až histriónsky. Pomenovali sme niekoľko možných laboratórnych vyšetrení, ktoré v najbližšom období budú štandardne dostupné pre ťažko dodiagnostikovateľné prípady.


Literatúra

  1. J. Bednařík a kol., Klinická neurologie vol. II., Triton, 2010. (973 – 988).
  2. J.T. Annnapurni and all., Myasthenia Gravis: A review. Hindawi publishong corporation, 2012. (1-2).
  3. Špalek P., Autoprotilátkami sprostredkované ochorenia nervosvalového spojenia. Neurologie pro praxi, 2010 (85 – 89).
  4. B R Thanvi, Update on myasthenia gravis. Postgrad Med, 2004 (690-700).
  5. Shawn J Bird., Differencial diagnosis of myasthenia gravis. UpToDate, 2019.
  6. Nicolle MW., Myasthenia Gravis and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. Continuum, 2016.
  7. Abbas Jowkar., Myasthenia Gravis, Medscape, 2018 (11).
Hodnotenie článku
inVitro 1/2020 Poruchy dýchania

inVitro 1/2020

Poruchy dýchania

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2020 Poruchy dýchania. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro