Nádorové markery: Patria do koša, alebo ich vieme efektívne využiť v laboratórnej diagnostike a v klinike?

Nádorové ochorenia patria hneď po kardiovaskulárnych ochoreniach k najčastejším príčinám úmrtia v civilizovaných krajinách. Alarmujúci je fakt, že ich incidencia neustále rastie. Za posledné roky najviac vzrástla incidencia malígnych nádorov hrubého čreva a konečníka, obličiek, pľúc, prostaty, prsníka a obličiek. Mortalita vzrástla zo 4 % (r. 1909) na súčasných 20 – 25 %, na čom sa značne podieľa aj predĺženie strednej dĺžky života a nezdravý životný štýl (alkohol, sedavý spôsob života, nevhodná strava, fajčenie).

Vo väčšine štátov sveta, vrátane Slovenska, sa zaviedlo povinné hlásenie pacientov so zhubnými nádormi, ktoré zastrešuje Národný onkologický register (NOR) podľa zákona č. 153/2013 Z. z. o Národných zdravotníckych informačných systémoch. Povinnosť hlásiť nádorové ochorenia do NOR sa realizuje cez formulár na tejto stránke, a takto získané údaje predstavujú najvýznamnejší informačný zdroj v onkologickej epidemiológii. Na Slovensku je ročne registrovaných takmer 25 000 nových prípadov rakoviny. Údaje o výskyte zhubných nádorov na Slovensku sú súčasťou európskej a svetovej databázy o incidencii a mortalite zhubných nádorov (EUROCIM, GLOBOCAN) a sú pravidelne publikované na stránkach IARC.FR
WHO Europe a WHO EUCAN. Diagnóza tejto choroby je často šokom nielen pre postihnutú osobu, ale aj pre celú rodinu. Každý druh rakoviny je špecifický a vyžaduje si osobitný prístup. Čím viac vieme o tejto tematike, tým viac sa zvyšujú šance na vyliečenie, respektíve spomalenie ochorenia.

Nádorové markery – význam a popis

Nádorové (tumorové) markery sú laboratórne ukazovatele prítomnosti zhubného novotvaru. Ide prevažne o proteínové molekuly, ktoré sú prítomné v organizme v dôsledku vzniku a vývoja malígneho procesu. Podľa výskytu ich delíme na celulárne tumorové markery (vyskytujú sa v nádorových bunkách alebo na ich povrchu) a na humorálne tumorové markery (sú dokázateľné v sére a v iných telových tekutinách). Zvýšené hladiny tumorových markerov v sére a iných telových tekutinách nachádzame nielen pri nádorových ochoreniach, ale aj pri ochoreniach nenádorového typu (Tabuľka č. 1) a niektoré sú dokonca zvýšené pri rôznych fyziologických stavoch. Napríklad onkofetálne nádorové markery (CEA, CA 125, CA 19-9, CA 72-4, CA 15-3,AFP...), ktoré sa nachádzajú aj vo vyvíjajúcich sa bunkách plodu, preto nie je smerodajné vyšetrovať tieto markery u tehotných žien, kde nachádzame ich fyziologicky zvýšené hodnoty.

Ideálny tumorový marker – definícia

Ideálny laboratórny tumorový marker by mal spĺňať nasledujúce kritériá, aby mohol byť čo najlepšie klinicky využiteľný: 

  • mal by mať vysokú orgánovú špecificitu, aby sme vedeli nádor presne lokalizovať (špecificita = správna negativita u zdravých jedincov, ideálne 100 %, správnosť merania),
  • mal by mať vysokú citlivosť – senzitivitu (je to citlivosť metódy, respektíve správna pozitivita, úspešnosť s ktorou test zachytí sledované ochorenie, ideálne 100 %),
  • mala by byť korelácia medzi hladinou laboratórneho nádorového markera a veľkosťou nádoru,
  • mal by mať krátky biologický polčas, aby mohol smerodajne reagovať na zmeny vyvolané liečbou (napríklad biologický polčas AFP, CA 19-9 v sére je 5 dní, CA125 4 dni, hCG a NSE 1 deň, CYFRA 21-1 3 hodiny, free-beta-hCG 1 hodinu...),
  • mal by byť ľahko detegovateľný v telových tekutinách už vo včasnom štádiu nádorového ochorenia,
  • mala by existovať metóda ktorou konkrétny nádorový marker spoľahlivo stanovíme, ideálne aj za výhodných finančných podmienok,
  • mal by byť produkovaný v dostatočnom množstve u všetkých pacientov s daným typom nádoru.

Tabuľka č. 1: Nádorové markery vyšetrované v Alpha medical a ich využitie
Tabuľka č. 1: Nádorové markery vyšetrované v Alpha medical a ich využitie

Využitie tumorových markerov v skríningu

Všeobecnou podmienkou skríningu je, aby pri 95-percentnej špecificite bola vo včasnom štádiu nádorového ochorenia senzitivita 97 %. V rámci skríningu bola v minulosti snaha využiť CEA pri kolorektálnom karcinóme, CA 125 pri nádoroch ovárií či PSA pri karcinóme prostaty. Žiadny z týchto markerov však nespĺňal všeobecnú podmienku pre skríning. Preto keď sa dnes používa všeobecný termín „skríning“ vo vzťahu k nádorovým markerom, myslí sa tým de facto „skríning u populačných skupín so zvýšeným rizikom“ alebo „včasná diagnostika vo vybraných populačných skupinách“.

Tabuľka č. 2: Príklady využitia tumorových markerov, ktoré sú vhodné pre skríning
Tabuľka č. 2: Príklady využitia tumorových markerov, ktoré sú vhodné pre skríning

Určenie štádia nádoru a jeho prognózy

Vysoké hodnoty tumorového markera obvykle znamenajú pokročilé ochorenie (T3, T4). Z hľadiska stanovenia prognózy znamenajú tumorové markery ďalšiu informáciu, nezávislú od ostatných obvyklých ukazovateľov prognózy.

Najlepšou ochranou pred nádorovými ochoreniami však stále zostávajú prevencia a včasné zistenie ochorenia. Preto je na každom z nás, s akou dôležitosťou a zodpovednosťou pristúpi k vlastnému zdraviu.

Sledovanie priebehu choroby a terapie 

Tieto oblasti sú najdôležitejšie pre uplatnenie tumorových markerov v praxi. Vždy je dôležité stanoviť hladinu tumorového markera pred liečbou (chirurgickou, rádioterapiou, chemoterapiou) a následne aj po liečbe, avšak odber musí byť správne načasovaný. Negatívne hladiny v opakovaných odberoch po liečbe informujú o úspešnej liečbe, treba však zohľadniť aj biologický polčas markerov, ktorý môže varírovať od niekoľkých hodín (hCG, beta-2-mikroglobulín) až po dni (AFP, CA 15-3, CEA...). Vzostup koncentrácie tumorového markera (a záchyt jeho zvýšenej hladiny v odbere) bezprostredne po liečbe môže byť známkou rozpadu nádorových buniek vplyvom účinnej terapie (tzv. lysis fenomen). Preto sa kontrolný odber robí spravidla až po 3 – 4 týždňoch po zahájení liečby. Následná frekvencia vyšetrovania nádorových markerov je odporúčaná spravidla raz za 3 – 4 mesiace počas prvých 3 rokov po vzniku nádorového ochorenia, neskôr stačí 1 až 2-krát do roka. Frekvencia vyšetrovania nádorových markerov však závisí aj od vývoja onkologického ochorenia – pri progresii nádoru treba zvýšiť frekvenciu vyšetrovania na raz za 2 mesiace, prípadne raz mesačne.

Ako posudzovať hodnotu onkomarkera v rôznych situáciách

Nárast koncentrácie tumorového markera v troch po sebe nasledujúcich odberoch u chorého bez terapie treba považovať za podozrivý z recidívy, respektíve progresie ochorenia a venovať mu zvýšenú pozornosť, aj keď sú výsledky v referenčnom intervale. Pri interpretácii výsledkov treba brať ohľad na stabilitu nádorových markerov v krvi a dĺžku predanalytickej fázy. V plnej krvi je nestabilné napríklad NSE (2 hodiny v plnej krvi, krv treba čo najskôr scentrifugovať a sérum odpipetovať do čistej skúmavky) či kalcitonín (v plnej krvi je stabilný 1 hodinu, sérum treba čo najskôr zmraziť, transport na ľade do laboratória, zamrazené sérum má stabilitu 15 dní), hCG a SCCA sú v plnej krvi tiež nestabilné a krv treba po odbere scentrifugovať, podľa možností čo najskôr. 

Počas terapie sa ako progresia hodnotí nárast o viac než 25 % pôvodnej hodnoty a ako parciálna remisia sa hodnotí pokles o viac než 50 %. Rýchlosť rastu tumoru možno odhadnúť podľa času, za ktorý vzrastie koncentrácia tumorového markera dvojnásobne (doubling time). Uvádza sa, že tumorové markery môžu upozorniť na recidívu až o niekoľko mesiacov skôr než zobrazovacie techniky.

Existujú odporúčania, ako často kontrolovať hladinu tumorového markera v určitom období po primárnej terapii. Na hodnotenie pravdepodobnosti trvania remisie či recidívy ochorenia sa využívajú rôzne expertné programy, napríklad CRACTES (t. j. Cancer Recurrence Analysis, Correlation, Testing and Statistics) alebo BIANTA. V prípade BIANTA ide o softvér, ktorý je na základe výsledkov rôznych nádorových markerov z krvi, z pohlavia a veku pacienta schopný odhadnúť riziko vzdialených metastáz štatistickou analýzou. Softvér BIANTA je určený na primárnu, suspektnú diagnostiku nádorov, aj pre prípady, keď sú v tele metastázy a z histológie nie je možné určiť, o aký primárny nádor ide. Tieto programy sú určené pre všetky typy nádorov.

Primárne, sekundárne a terciárne tumorové markery

Primárny tumorový marker (P): tumorový marker prvej voľby, poskytuje výraznú podporu v rozhodovacom procese.

Sekundárny tumorový marker (S): doplnkový tumorový marker, napomáha pri rozhodovaní v kombinácii s vybranou primárnou metódou.

Terciárny tumorový marker (T): napomáha pri rozhodovaní v kombinácii s viac než jednou ďalšou diagnostickou technikou.

Podľa Ministerstva zdravotníctva SR prax ukázala, že veľké kombinované zdravotné varovania (text a farebná fotografia) sú účinnejšie ako iba textové upozornenia, ktoré sa v SR doteraz používali. Tabakové výrobky by na svojich obaloch mali od leta 2016 obsahovať, okrem textových upozornení o škodlivosti fajčenia, aj obrázkové varovania. Vyplýva to z návrhu zákona o výrobe, označovaní a predaji tabakových výrobkov.

Tabuľka č. 3: Odporúčanie ČSKB a ČOS, 2008
Tabuľka č. 3: Odporúčanie ČSKB a ČOS, 2008

Národné odhady výskytu rakoviny

Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (IARC) aktualizovala na svojom portáli European Cancer Observatory (ECO) údaje pre rok 2012 (o tri roky dozadu, z dôvodu doplnenia mortality a následne presnejšej štatistiky). Údaje na portáli prezentujú národné odhady výskytu rakoviny (24 hlavných typov) a mieru úmrtnosti na zhubné nádory v 40 krajinách vrátane Slovenska. Podrobnosti je možné nájsť na portáli ECO v časti EUCAN:

V nasledujúcich grafoch vidíme extrémny rozdiel medzi incidenciou a mortalitou pri nádoroch prsníka a prostaty, ktorý je pravdepodobne spôsobený účinným preventívnym programom. Naopak, pri karcinómoch pľúc je tento rozdiel minimálny a v praxi v počiatočných štádiách ťažšie zistiteľný.

Záver

Tradičné nádorové makery majú teda v laboratórnej diagnostike svoje miesto zaslúžene, ak vieme kedy ich ordinovať, ako pristupovať k výsledkom a ako ich interpretovať pri dodržaní ich časových a teplotných stabilít. Najlepšou ochranou pred nádorovými ochoreniami však stále zostávajú prevencia a včasné zistenie ochorenia. Preto je na každom z nás, s akou dôležitosťou a zodpovednosťou pristúpi k vlastnému zdraviu. 

Známy citát Ivana Sergejeviča Turgeneva hovorí: 

Šťastie sa podobá zdraviu. Dokiaľ ho máš, ani si ho nevšimneš.
 


Literatúra:

  1. RACEK, J. a kol.: Klinická biochemie, Galén, Praha, 2006, 2.vydanie, str. 247 – 257   
  2. ZIMA, T. a kol.: Laboratorní diagnostika, Galén, 2013, 3. vydanie, str. 425 – 435 SVOBODOVÁ, Š., PEŠTA, M., TOPOLČAN, O., KINKOROVÁ, J.: Biomarkery v onkológii, publikácia bola vytvorená ako súčasť projektu CZ1.07./2.3.00/09.0142, 2012
  3. PECEN, L. a kol.: Diagnostic Software for Decision Support of detection and Interpretation of Tumor Markers,International Journal on Biomedicine and Healthcare ISSN 1805-8698, Volume 3 (2015), Issue 1
  4. Vestník MZ SR, čiastka 10-12, z 12. 4. 2000, časť 23: Povinné hlásenie zhubných nádorov v SR, Metodický pokyn
  5. http://au-cancer.iarc.fr/EUCAN/Default.aspx7,
  6. www.nczi.sk (Národné centrum zdravotníckych informácií)
  7. www.nor-sk.org (Národný onkologický register SR)
  8. www.lpr.sk (Liga proti rakovine), materiály Ligy proti rakovine
  9. www.cskb.cz (Doporučení ČSKB, ČOS, ČSNM k využití nádorových markerů v klinické praxi)
  10. www.vszp.sk
  11. www.union.sk
  12. www.dovera.sk
  13. STURGEON, C.: Practice Guidelines fo Tumor Marker Use in the Clinic. Clin Chem 48:1151 – 1159
Hodnotenie článku

inVitro 1/2016

Onkológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2016 Onkológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro