Nemalobunkový karcinóm pľúc

Termínom bronchogénny karcinóm sa označujú nádory vyrastajúce z bronchov, ale aj nádory vznikajúce v pľúcnom parenchýme. Ide teda o karcinómy pľúc a bronchov. Pľúcne karcinómy v súčasnosti reprezentujú jedno z najčastejšie sa vyskytujúcich nádorových ochorení s vysokou mortalitou a s celosvetovo sa zvyšujúcim výskytom.

Úvod

Keď sa karcinóm pľúc (ďalej len KP) prejaví klinicky, je už väčšinou v pokročilom štádiu. Pľúca obsahujú malý počet senzitívnych nervových vlákien a ich kompen­začná schopnosť je veľká, a tak neexistujú včasné varovné signály. V budúcnosti sa v skríningu ochorenia u pacientov s vysokým rizikom pľúcnej rako­viny bude vyžadovať multimodalitný prístup.

Rizikové faktory

Epidemiologické štúdie preukázali, že v etiopatogenéze vzniku KP má fajčenie cigariet dominantné postavenie. Je najvýznamnejším rizikovým faktorom. Chronická expozícia pľúc cigaretovému dymu je zodpovedná za 80 – 90 % vzniknutých KP u mužov a okolo 50 % u žien. Na základe vedeckých poznatkov sa potvrdilo, že aj pasívne fajčenie patrí k rizikovým faktorom vzniku KP, riziko sa zvyšuje 1,24-násobne (1). Medzinárodná agentúra na výskum rakoviny (International Agency for Research on Cancer – IARC), ktorá je zložkou Svetovej zdravotníckej orga­nizácie (WHO), uviedla zoznam karcinogénov pre zhubný nádor pľúc, do ktorého zaradili azbest, arzén, kadmium, radón, berýlium, chróm, nikel a kremík (2).

Epidemiológia

Rakovina pľúc bola zriedkavým ochorením. Incidencia ochorenia postupne narastala. Niektoré práce používajú aj slová ako „epidemický“ či „pandemický“ nárast počtu ochorení v rámci KP. V súčasnosti tvorí pľúcna rakovina 13 % všetkých nádorových ochorení v Európe i v USA. Podľa agentúry GLOBOCAN, najvyššiu incidenciu výskytu rakoviny pľúc majú Severná Amerika a Európa, najnižšiu Afrika a Južná Amerika. Agentúra GLOBOCAN poskytuje prehľadnú databázu výskytu nádorov v 184 krajinách sveta. Je súčasťou International Association of Cancer Registries (IACR). Projekt sleduje prevalenciu, mortalitu a incidenciu novovzniknutých ochorení. Posledné dáta uverejnené v roku 2012 uvádzajú, že vo svete bolo diagnostikovaných 1,8 milióna nových prípadov KP (z celkového počtu nádorov to predstavovalo takmer 13 %). V roku 2012 bolo v Európe diagnostikovaných 410 000 nových prípadov ochorenia, najvyššia incidencia je v krajinách strednej a východnej časti kontinentu. Spolu u mužov a u žien sa vo svete ročne diagnostikuje viac než 1,3 milióna nových prípadov. Celosvetovo je najčastejším zhubným nádorom u mužov a na 4. mieste u žien (3). Podľa posledných údajov publikovaných v IACR bol v roku 2008 karcinóm pľúc globálne hlavnou príčinou úmrtí na nádorové ochorenia v Európe (3, 4). Incidencia ochorenia sa zvyšuje spolu s vekom. Najčastejší výskyt KP vo vekovej štruktúre populácie je v kategórii 55- až 80-ročných. Viac než polovicu prípadov tvoria pacienti starší než 65 rokov. Riziko vrcholí vo vekovej skupine 75 – 79 rokov, pričom vekovo špecifický profil je podobný u mužov i u žien (5). Preto v dôsledku demografického starnutia populácie môžeme očakávať ďalší nárast počtu ochorení. Hoci je incidencia karcinómu pľúc u žien nižšia, od sedemdesiatych rokov minulého storočia má trvalo vzostupný charakter, spolu s mortalitou (3). V incidencii aj v mortalite však stále prevažujú muži, približne trojnásobne. V geografickej distribúcii tohto nádoru existujú enormné rozdiely, miestami až 10-násobné. Najvyššia incidencia je v štátoch východnej Európy, v ktorých sa pohybuje v hodnotách nad 70/100 000, najnižší výskyt je v krajinách strednej Afriky, v ktorých sú priemerné hodnoty okolo 8/100 000. Slovensko patrí medzi krajiny s najväčšou incidenciou karcinómov pľúc (3, 6). Podľa posledných údajov z Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) bola incidencia karcinómu pľúc u žien 18,6/100 000 a u mužov 71,3/100 000 obyvateľov. Ročný prírastok predstavuje vyše 2 500 novodiagnostikovaných nádorov (7).

Karcinóm pľúc má vysokú mortalitu, je prvou príčinou úmrtí na zhubné nádory u oboch pohlaví. Posledné epidemiologické štúdie ukázali, že vďaka poklesu prevalencie fajčenia u mužov u nich klesá mortalita na KP. Redukcia úmrtí na karcinóm pľúc v USA súvisí so znížením prevalencie fajčenia v druhej polovici 20. storočia. Vďaka programu odvykania od fajčenia tu poklesla v priebehu 20 rokov incidencia všetkých typov nádorov (3). Celkové prežitie sa tiež zvýšilo, asi o 5 %, a to vďaka používaniu špirálového CT na detekciu včasných štádií karcinómu pľúc (3, 6). Analýzy v 36 európskych krajinách ukázali, že trendy mortality na karcinóm pľúc počas posledných rokov klesajú hlavne v severnej a v západnej Európe. Trendy mortality u žien sú stúpajúce, hoci v niektorých krajinách (Česko, Dánsko, Írsko, Veľká Británia) sa začínajú stabilizovať (3). Úmrtia na rakovinu pľúc sú najčastejšou príčinou zo všetkých úmrtí na pľúcne choroby, podľa najnovších údajov z Eurostatu, štatistickej inštitúcie krajín Európskej únie (Eurostat Newsletter, 2015 – Tabuľka č. 1).

Tabuľka č. 1: Úmrtia na respiračné ochorenia v krajinách V4 a vo Veľkej Británii – celkovo verzus úmrtia na nádory pľúc (11)

Situácia v Slovenskej republike je rovnaká ako v Európe. Slovensko patrí medzi krajiny s vysokým výskytom karcinómu pľúc. Karcinóm pľúc u žien je v Slovenskej republike častejšou príčinou úmrtí než karcinóm krčka maternice alebo iné gynekologické nádory, okrem karcinómu prsníka. Bronchogénny karcinóm patrí medzi zhubné ochorenia s najhoršou prognózou. Prežívanie pacientov závisí od štádia ochorenia. Medzi jednotlivými štádiami je výrazný rozdiel. Kým v 1. štádiu sa relatívne prežitie pohybuje nad hranicou 50 %, v 4. štádiu je to len 3 – 5 % (1, 4).

Tabuľka č. 2: TNM klasifikácia bronchogénneho karcinómu

Rozsah nádorového postihnutia organizmu sa určuje celosvetovo podľa TNM klasifikácie: T – tumor, N – nodulus, M – metastáza. Viaceré svetové organizácie pod záštitou Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) vypracovali TNM klasifikáciu, jej 7. revízia vyšla v roku 2009 (slovenský preklad v roku 2014). Na hodnotenie TNM kategórií sa používajú zobrazovacie vyšetrovacie metódy, hlavne CT, bronchoskopia, zvlášť EBUS (endobronchiálna ultrasonografia s punkciou lymfatickej uzliny) a chirurgické postupy vrátane mediastinoskopie, mediastinotómie a videoasistovanej torakoskopie (7).

Obrázok č. 1: Skvamocelulárny karcinóm obturujúci ústie stredného lobárneho bronchu
Podľa histologických a biologických vlastností rozdeľujeme bronchogénny karcinóm na dve základné skupiny: malobunkový karcinóm (SCLC) a nemalobunkový karcinóm (NSCLC). Pre malobunkový karcinóm sa v klinickej praxi používa zjednodušená klasifikácia, aj keď princíp TNM klasifikácie ostáva rovnaký. Limitované ochorenie (LD – limited disease) je ohraničené na jedno pľúcne krídlo s postihnutím rovnostranných alebo druhostranných mediastinálnych alebo supraklavikulárnych uzlín s ipsilaterálnym výpotkom alebo bez neho. Všetky ostatné formy ochorenia sa považujú za extenzívne ochorenie (extensive disease – ED).

V roku 2004 WHO spolu s Medzinárodnou asociáciou pre štúdium pľúcnych nádorov (International Association for the Study of Lung Cancer – IASLC) a s panelom renomovaných patológov vykonali revíziu klasifikácie nádorov nazývanú WHO/IASLC Histological Classification of Lung and Pleural Tumours. V súčasnosti je v rámci odporúčaní IASLC platná klasifikačná verzia WHO z roku 2004. Pre adenokarcinómy treba použiť odporúčania IASCL z roku 2011 (8). Pri malígnych karcinómoch dýchacích ciest sa uvádza aj stupeň diferenciácie – takzvaný histopatologický grading. Stanovuje ho patológ na základe proliferačnej aktivity nádoru vrátane stanovenia mitotického indexu (MI) a podobne.

Obrázok č. 2: Periférny pľúcny karcinóm, potvrdený klinovitou resekciou T1N0M0
Skvamocelulárny (spinocelulárny, epidermoidný) karcinóm bol donedávna najčastejšie sa vyskytujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc. Výskyt u mužov dodnes prevláda. Aj v našom súbore 240 novodiagnostikovaných nádorov pľúc v dvojročnom období bol celkový počet adenokarcinómov po prvý raz vyšší než počet skvamocelulárnych karcinómov (9). Klinicky sa nádor prejavuje podľa veľkosti a lokalizácie. Obvyklými príznakmi sú kašeľ, bolesti na hrudníku a dýchavica. Niekedy može byť prvým príznakom vykašliavanie krvi. V diagnostickom procese zistenia nádoru pľúc sa využívajú zobrazovacie (röntgenologické) vyšetrenia vrátane CT, PET/CT. Na potvrdenie diagnózy treba bronchoskopické techniky s odberom materiálu na histologické a/ alebo cytologické vyšetrenia. Bronchoskopické nálezy sú veľmi variabilné, závisia od veľkosti tumoru a jeho lokalizácie. Najčastejšie sa zisťujú ako slizničné granulácie, postihujúce väčšiu či menšiu časť povrchu sliznice, alebo ako exofyticky rastúce tumorózne masy (Obrázok č. 1). Významnú úlohu v diagnostike pľúcnych nádorov majú v prípade periférnych lézií aj chirurgické postupy a transparietálna punkcia ložiska.
Podľa rozsahu a lokalizácie tumoru zisťujeme aj röntgenologické, respektíve CT nálezy. Tie bývajú rôznorodé. Pri endobronchiálnej obštrukcii zisťujeme infiltratívne zatienenia, segmentálnu/lobárnu atelektázu, postobštrukčnú bronchopneumóniu, lymfadenopatiu. Prognóza skvamocelulárnych karcinómov je dobrá, ak je lézia operabilná. Žiaľ, len asi 15 % nemalobunkových karcinómov je operabilných v dobe stanovenia diagnózy. Najlepšie výsledky prežívania pacientov sa dosahujú práve u operovaných pacientov. V onkologickej liečbe sa postupuje chemoterapiou, rádioterapiou, biologickou liečbou (preparáty tyrozínkinázových inhibítorov), v prípadoch detekcie mutácií génu epidermálneho rastového faktoru EGFR v exónoch 19 – 21. Záujemcov o podrobnejší opis jednotlivých chemoterapeutických schém odkazujeme na odborné onkologické publikácie. Väčšina pacientov, ktorí majú nález endobron­chiálnej obštrukcie veľkých dýchacích ciest, má ochorenie v pokročilejšom štádiu. Pri týchto nálezoch môže bronchoskopia zlepšiť kvalitu života a prostredníctvom techník intervenčnej bronchoskopie je možné docieliť zmiernenie symptómov.

Definícia včasného štádia pľúcnej rakoviny nie je jednotná. Tradičné štádiá I (T1 N0, T2 N0) a II (T1 N1, T2 N1) sú považované za operabilné, a preto sa uvádzajú ako včasné štádiá, čiže „early stage lung cancer“. Včasný pľúcny nádor sa diferencuje podľa lokalizácie. Niektorí autori považujú za včasné štádium u periférnych pľúcnych karcinómov, ak je periférna pľúcna lézia (PPL) < 3 cm. Musí sa však vylúčiť postihnutie pleury, lymfatických uzlín, ako aj vzdialených metastáz (Obrázok č. 2). Ak majú slizničné lézie rozsah < než 1 cm2 a hrúbku 3 mm, považujeme ich za centrálne tumo­ry pľúc vo včasnom štádiu, ktoré sú väčšinou röntgenologicky okultné. Osobitnou skupinou nádorov sú malé nádory CIS (carcinoma in situ) a mikroinvazívny karcinóm. Za CIS sa považuje malígna infiltrácia sliznice bez invázie cez bazálnu membránu. Pri hlbšom postihnutí sliznice hovoríme o mikroinvazívnom karcinóme (Obrázok č. 3).

Obrázok č. 3: Mikroinvazívny karcinóm – pravý dolný lobárny bronchus, potvrdený biopsiou ako skvamocelulárny typ

Adenokarcinóm je v súčasnosti najčastejším typom nemalobunkových pľúcnych karcinómov. Jeho výskyt sa udáva v rozpätí 30 – 35 %. Adenokarcinómy typicky majú skôr periférnu parenchýmovú lokalizáciu, ktorú vysvetľujeme ich pôvodom z alveolárnych epitélií. Existujú aj centrálne uložené adenokarcinómy, v ich prípade sa predpokladá vznik a rast z bronchiálnych hlienových žliazok. WHO klasifikácia pľúcnych nádorov podrobne typizuje adenokarcinóm na rôzne podtypy. Udáva sa, že viac než 50 % nádorov je acinárneho podtypu. IASLC na typizáciu adenokarcinómov od roku 2011 odporúča pozmenenú klasifikáciu (10). Pre klinika je významný podtyp lepidickej formy adenokarcinómu. Starší názov je bronchioloalveolárny karcinóm. Nádor musí spĺňať podmienku zvláštneho intraalveolárneho rastu, takzvaného tapetovania povrchu alveol, bez infiltrácie interstícia. Pri takomto raste sa röntgenologicky i klinicky myslí najskôr na pneumonické ložisko v pľúcach, ktoré v niektorých prípadoch nemusí byť ani rozsiahle. Pri nemalobunkových karcinómoch, najmä pri adenokarcinóme, sa v ostatnom čase využívajú molekulárne genetické vyšetrenia. Okrem detekcie EGFR mutácií (dôležitých na indikáciu liečby tyrozínkinázovými inhibítormi) sa vyšetruje aj vznik takzvaného fúzneho génu ALK-EML-4. Jeho výskyt v populácii pacientov s nemalobunkovým karcinómom je pomerne nízky (asi 5 %), má však veľký význam v cielenej liečbe adenokarcinómov.

Obrázok č. 4: Skiagram hrudníka a CT nález pacienta s lepidickou formou bronchioloalveolárneho karcinómu

Veľkobunkový karcinóm je karcinómom patriacim do skupiny nemalobunkových karcinómov. Jeho zastúpenie v tejto skupine sa udáva okolo 9 %. V našom súbore 240 pacientov s novodiagnostikovaným pľúcnym karcinómom sme zaznamenali výskyt 5 % (9). Veľkobunkové karcinómy sú bronchoskopicky nerozpoznateľné od iných typov nemalobunkových karcinómov, pre diagnózu je rozhodujúca morfologická verifikácia. Môžu byť uložené centrálne, ale aj periférne. Nádor rýchlo invaduje okolité štruktúry, predovšetkým lymfatické uzliny, vďaka svojej biologickej povahe sa správa agresívne.

V patológii pľúcnych malígnych nádorov sa stretávame aj s termínom zmiešané nádory. Sú to nádory, pri ktorých patológ nachádza v histologickom obraze štruktúry viacerých typov karcinómov. K takému hodnoteniu sa vyžaduje 5 – 10-percentné zastúpenie nádorových buniek s iným histologickým subtypom (8). Najznámejším typom je takzvaný adenoskvamózny karcinóm, s ktorým sa klinici vo svojej praxi môžu stretnúť najčastejšie.

Záver

KP je hlavnou príčinou úmrtia na rakovinu u mužov i žien v mnohých krajinách sveta. V dobe diagnostiky už je väčšina nádorov nevhodná na chirurgickú liečbu. Skríningové štúdie v 80. rokoch minulého storočia nepriniesli v odhaľovaní včasných štádií pozitívny výsledok. Počet novodiagnostikovaných včasných štádií rakoviny pľúc je celosvetovo stále nedostatočný, napriek tomu, že najlepšie výsledky v liečbe sa dosahujú práve pri včasných, operabilných tumoroch. Na to, aby sa podarilo diagnostikovať včasné štádiá, treba vykonávať viac preventívnych a skríningových vyšetrení. V krajinách, v ktorých vykonávajú skríningové vyšetrenia, došlo k nárastu diagnostikovaných KP vo včasnom štádiu, a tým aj k lepšiemu prežívaniu pacientov. Na Slovensku sa skríningové vyšetrenia zamerané na odhalenie KP prakticky nevykonávajú.


Literatúra

  1. Kavcová, E., Halašová, E., Dzian, A., et al.: Karcinóm pľúc. JLF Martin 2010; 674.
  2. Spitz, M., Wu, X., Wilkinson, A., Weo, Q.: Cancer of Lung In: Schottenfeld D, Frameni JF: Cancer Epidemiology and Prevention. New York, Oxford University Press 2006; 638 – 658.
  3. Dingemans, A. M., Reck, M., Westeel, V.: Lung Cancer. ERS Monograph 2015; 273.
  4. Skřičková, J., Karcinom plic. In: Kolek, V., Kašák, V., Vašáková, M. et al.: Pneumologie Maxdorf 2011; s. 287 – 309.
  5. Midthun, D. E., Jett, J. R.: Screening for Lung cancer: In: Spiro S.G. Lung Cancer: Eur. Respir. Monograph 2001, vol. 6, s. 71 – 85.
  6. Siegel, R., Naishadham, D., Jemal, A.: Cancer Statistics, 2012 A Cancer J Clin. 2012;62:10.
  7. Černá, M.: TNM klasifikácia karcinómu pľúc. In Kavcová, E., Halašová, E., Dzian, A. a spol.: Karcinóm pľúc. JLF Martin 2010; 302 – 311.
  8. Plank, L.: Karcinóm pľúc z pohľadu patológa. In Kavcová, E., Halašová, E., Dzian, A. a spol.: Karcinóm pľúc. JLF Martin 2010, s. 170 – 212.
  9. Šeligová, M., Horňáková, E., Nováčková, Z., Starý, V., Majer, I.: Včasný záchyt karcinómu pľúc – aká je realita? Respiro 2011 (1): 12 – 14.
  10. Travis, W. D., Brambilla, E., Noguchi, M., et al.: IASLC/ATS/ERS: International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. Proc Am Thorac Soc 2011; (8): 381 – 385.
  11. Eurostat Newsletter, september 2015.
Hodnotenie článku

inVitro 4/2017

Pneumológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2017 Pneumológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro