Neskoré následky protinádorovej liečby onkologických ochorení v detskom veku

Pediatrická onkológia je z pohľadu histórie medicíny pomerne mladý odbor. Jej začiatky sa datujú do druhej polovice minulého storočia. Zatiaľ čo spektrum diagnóz a frekvencia ich výskytu sa v detskom veku v zásade nemenia, spôsoby liečby a predovšetkým jej efekt prešli búrlivým vývojom. Cesta od prvej úspešnej aplikácie rádioterapie, a neskôr i cytostatickej liečby u niektorých dovtedy smrteľných ochorení, po súčasnú cielenú terapiu s využitím najnovších poznatkov molekulárnej genetiky a biológie nádorov bola určite úspešná...

Zatiaľ čo v šesťdesiatych rokov minulého storočia prežívalo po podanej liečbe len 10 – 20 % pacientov, dnes je možné vyliečiť takmer  80 % všetkých detí, u ktorých bolo diagnostikované malígne ochorenie. Z pohľadu laika, ale aj odborníka v onkológii je to určite ohromujúce číslo, obzvlášť ak ho porovnávame s výsledkami dosahovanými u onkologických pacientov v dospelom veku. Tieto rozdiely pramenia predovšetkým z rozdielneho spektra onkologických ochorení u detí a u dospelých. Percentuálne najväčší podiel nádorových ochorení v pediatrii – viac než 30 % – tvoria hematologické malignity (leukémie a lymfómy) s dobrou odpoveďou na podávanú onkologickú liečbu a s vysokými percentami dosahovaných dlhodobých remisií. U dospelých dominujú z histologického hľadiska skôr karcinómy, kde je napriek znateľným pokrokom úspech liečebných postupov menší.

Výrazné zlepšenie výsledkov liečby v detskej onkológii sa datuje do osemdesiatych a počiatku deväťdesiatych rokov minulého storočia, keď sa používaním spoločných multimodálnych liečebných postupov (tzv. medzinárodných protokolov) podarilo v pomerne krátkom období výrazne zvýšiť percento dosahovaných remisií a dlhodobého prežívania pacientov. Za týmito výsledkami bolo okrem iných dôležitých faktorov postupné zintenzívňovanie chemoterapie onkologických ochorení, čo sa týka používaných dávok a rozširovania kombinácií cytostatických liekov. Agresívna terapia s dôrazom na manažment akútnych vedľajších účinkov priniesla spomínané výrazné úspechy, avšak postupne doviedla liečbu viacerých ochorení na hranicu tolerancie pacienta. Takáto liečba bola u niektorých diagnóz sprevádzaná pomerne výraznou morbiditou v priamej súvislosti s podávanou intenzívnou liečbou. Navyše, u niektorých ochorení došlo aj napriek uvedeným postupom k istému „plató“ a pri absencii nových liekov sa eskaláciou intenzity samotnej terapie nedarilo výsledky výrazne zlepšovať (napríklad osteosarkóm). Postupne sa zdokonaľujúci manažment vedľajších účinkov a kvalitná podporná liečba síce naďalej viedli k zlepšovaniu celkových výsledkov, avšak „revolučný skok“ uvedeného obdobia už nepokračoval. Navyše, čoraz väčšia pozornosť sa začala venovať následkom, ktoré onkologická liečba u detí prináša z dlhodobého hľadiska. Mementom bolo napríklad zistenie nemeckých autorov, že kumulatívna incidencia karcinómu prsníka u postpubertálnych dievčat, liečených pôvodnými protokolmi pre Hodgkinov lymfóm vrátane rádioterapie na mediastinum, dosahuje až 30 %.

Od konca deväťdesiatych rokov sa vývoj liečebných protokolov zameriava čoraz viac na využívanie poznatkov na základe lepšieho pochopenia dejov na subcelulárnej úrovni, k čomu prispievajú pokroky v oblasti molekulárnej genetiky. Z uvedeného vyplýva presnejšie stratifikovanie pacientov do jednotlivých rizikových skupín, adaptácia ich liečby a takisto nasadzovanie nových liekov. Neoddeliteľnou súčasťou starostlivosti o detského onkologického pacienta sa stávajú pojmy „kvalita života“ a manažment neskorých a dlhodobých následkov. Odhaduje sa, že u viac než 50 % vyliečených detských onkologických pacientov sa počas ich ďalšieho života objavia následky, ktoré v rozličnej miere ovplyvnia ich kvalitu života. Význam tohto sledovania podčiarkuje aj zistenie Möllera a spol. už z roku 2001, že deti a mladiství prežívajúci viac než 5 rokov majú v nasledujúcich 10 rokoch po liečbe ochorenia až trojnásobné riziko úmrtia v porovnaní so zdravou populáciu.

Neskoré následky onkologickej liečby možno predpovedať na základe modality použitej antineoplastickej liečby, na základe samotnej diagnózy a tiež vzhľadom na vek v čase liečby a pohlavie pacienta. Zmyslom sledovania pacienta po ukončenej onkologickej liečbe je nielen monitorovanie stavu základného ochorenia a bezprostredných následkov absolvovanej liečby, ale aj včasné odhaľovanie ťažkostí, ktoré možno u daného pacienta predpokladať. Protokoly používané u jednotlivých ochorení zahŕňajú aj požadovaný rozsah odporúčaných vyšetrení a frekvenciu sledovania pacienta po ukončenej liečbe. Sledovanie riadi detský onkológ v spolupráci s ostatnými špecialistami. Pacient by mal byť monitorovaný v predpísaných intervaloch v zásade celoživotne. Je preto veľmi dôležité, aby komplexnú starostlivosť prebral po ukončení devätnásteho roku života klinický „dospelý“ onkológ a aby tzv. „transition“ (prechod) prebehol bez komplikácií a v prospech pacienta.

Tabuľka č. 1: Spektrum metód na odhaľovanie neskorých následkov liečby

V nasledujúcom texte bude pozornosť zameraná na jednotlivé orgánové systémy a najčastejšie sa vyskytujúce neskoré následky u jednotlivých ochorení pri dnes používaných terapeutických modalitách a odporúčané vyšetrenia.

Kardiovaskulárny systém

Poškodenie srdcových funkcií po chemoterapii možno v detskom veku pripisovať takmer výhradne antracyklínom. Tie sa dlhodobo používajú v schémach viacerých onkologických ochorení (vo vyšších kumulatívnych dávkach hlavne pri akútnej myeloblastovej leukémii a pri sarkómoch). Subklinické poškodenie môže nastať ešte počas liečby, respektíve už v prvom roku po jej ukončení, avšak údaje o výskyte takéhoto poškodenia v literatúre veľmi varírujú. V dlhodobom sledovaní pacientov po antracyklínovej liečbe sa pozornosť kladie hlavne na včasné odhalenie neskorej kardiomyopatie. Jej incidencia sa všeobecne uvádza okolo 4 % po 6 – 7 rokoch od ukončenia liečby. Obzvlášť ohrození sú pacienti, ktorí okrem antracyklínovej liečby absolvovali aj rádioterapiu na mediastinum. Hraničná kumulatívna dávka pre najčastejšie používaný antracyklín doxorubicín sa uvádza 450 mg/m2. Tá sa v aktuálne používaných protokoloch neprekračuje.

Ani v súčasnosti neexistuje spoľahlivý parameter, ktorý by dokázal predpovedať výskyt kardiomyopatie u pacienta po absolvovanej liečbe. V diagnostike sa spravidla využíva echokardiografia, ktorú by mal pacient s uvedenými rizikami absolvovať minimálne raz ročne po ukončení liečby a po pominutí rizika návratu základného ochorenia. Pri tomto vyšetrení sa sleduje dynamika funkcie ľavej komory . Výpovednú hodnotu majú parametre ejekčná frakcia (EFS)  a frakčné skrátenie (FS). Včasné stanovenie poškodenia je možné pomocou stresovej (medikamentózne ovplyvnenej) echokardiografie a tiež rádionuklidovou ventrikulografiou. V praxi sa však tieto skríningové metódy používajú skôr výnimočne, čo platí aj pre biopsiu myokardu.

Pľúca

Postihnutie pľúc je možným – typickým neskorým – následkom liečby bleomycínom či u pacientov po rádioterapii pľúc (spravidla v liečbe metastatického postihnutia). Na postihnutí pľúc sa môže podieľať aj liečba pomocou BCNU, busulfánu, metrotrexátu, prokarbazínu či cyklofosfamidu. Obávaným následkom je rozvoj až pľúcnej fibrózy, ktorá sa môže objaviť 6 – 12 mesiacov po liečbe.

Pacienti by mali byť v závislosti od rizika pneumologicky sledovaní. Vyšetrenia zahŕňajú spirometriu, analýzu krvných plynov a prípadne aj celotelovú pletyzmografiu. V súčasnosti je snahou čo najviac znížiť, respektíve optimalizovať CT vyšetrenia pľúc pre pomerne veľkú radiačnú záťaž.

Pohybový aparát

Klinicky významnými diagnózami po onkologickej liečbe sú skolióza, atrofia, respektíve hypotrofia spojivového tkaniva, avaskulárna nekróza a osteoporóza. Posledné dve nozologické jednotky sú často následkom vysokých dávok kortikoidov používaných v liečbe alútnej lymfoblastovej leukémie či lymfoblastového lymfómu. Podstatne častejšie sa vyskytujú u pacientov vo veku nad 10 rokov. Skolióza či hypotrofia tkanív sú najčastejšie následkom rádioterapie príslušných oblastí chrbtice, panvy či končatín. V tomto prípade je však možné hovoriť skôr o očakávaných následkoch liečby, v ktorej sa pri rozhodovaní uprednostnila záchrana života pacienta pred vedľajšími účinkami liečby. Nové techniky rádioterapie – hlavne ožarovanie protónmi a ťažkými iónmi – v budúcnosti umožnia tieto následky, ktoré majú na kvalitu života prežívajúcich podstatný vplyv, čiastočne eliminovať.

Z vyšetrovacích metód treba spomenúť zobrazovacie techniky – RTG, CT či MRI, ktorými je možné presne detegovať rozsah a lokalizáciu aseptických nekróz. Veľký význam má aj denzitometria, ktorá je prakticky rutinným vyšetrením u starších pacientov po kortikoidnej liečbe a tiež u detí s klinickými ťažkosťami.

Obličky

V pediatrickej onkologickej praxi sa nemožno zaobísť bez liekov, ktoré môžu mať – a často i majú – vplyv na nefrologické funkcie pacienta. Takýmito cytostatikami sú predovšetkým cisplatina a ifosfamid. Používajú sa v liečbe sarkómov kostí a mäkkých tkanív, pri hepatoblastómoch, germinálnych tumoroch a niektorých nádoroch centrálnej nervovej sústavy. Ifosfamid spôsobuje hlavne vo vyšších dávkach (60 a viac g/m2) poškodenie tubulárnych funkcií, ktoré môžu varírovať od subklinických ľahkých tubulopatií až po rozvinutý Fanconiho syndróm s glykozúriou, proteinúriou a renálnou bikarbonátovou a fosfátovou acidózou. Terapia cisplatinou vedie často k zníženiu glomerulárnych funkcií a k stratám magnézia. Aj v tomto prípade je miera rizika pravdepodobne závislá od podanej dávky. Aj keď bolo pozorované zlepšenie renálnych funkcií v odstupe rokov po terapii, nemusí to byť pravidlom. Predovšetkým straty magnézia môžu byť dlhodobé a u niektorých pacientov treba magnézium suplementovať. Vplyv na obličkové funkcie môže mať aj cyklofosfamid, avšak v tomto prípade je z nefrologického hľadiska dôležitá skôr jeho akútna toxicita v zmysle hemoragickej cystitídy. Osobitnú pozornosť pri monitorovaní nefrologických neskorých následkov treba venovať pacientom po rádioterapii na oblasť obličky a takisto deťom po nefrektómii.

Pri sledovaní onkologických pacientov s rizikom neskorých nefrologických treba vyšetrovať renálne funkcie – glomerulárnu filtráciu a tubulárnu rezorpciu. Dôležité je stanovovať aj frakčnú reabsorbciu fosfátu . Tá sa vypočítava z hodnoty kreatinínu a koncentrácie fosfátu v moči a sére. Tento výpočet predstavuje výpovedný parameter stavu proximálneho tubulu. Nesmieme zabúdať ani na stanovenie odpadu bikarbonátov v moči či sére. Spomínaná proteinúria predstavuje len nešpecifický parameter možného obličkového postihnutia.

Sluch

Postihnutie sluchu patrí k závažným následkom liečby cisplatinou. Toto cytostatikum patrí k nosným liekom v liečebných schémach ochorení, uvedených v odstavci nefrotoxických účinkov. Na rozdiel od obličkového postihnutia je však strata sluchu prakticky ireverzibilná. Postihuje stredné a vysoké pásmo tónov, do ktorého spadá i hovorová reč. Je spravidla obojstranná a postihnutie stúpa s podanou kumulatívnou dávkou. Rizikovými faktormi sluchového postihnutia sú nízky vek pri liečbe, ožarovanie kránia pred terapiou cisplatinou a súčasné podávanie vinkristínu. Možný potenciálny vplyv má aj terapia aminoglykozidmi a kľučkovými diuretikami. Incidencia sluchového postihnutia je v literatúre udávaná vo veľmi širokom rozpätí (11 až 97 %).

V diagnostike sa foniatrické vyšetrovacie metódy využívajú v závislosti od veku – od otoakustických emisií u malých detí po audiogram u spolupracujúcich väčších detí. Neexistuje laboratórny parameter, ktorý by ototoxicitu dokázal predikovať či monitorovať, a preto je veľmi dôležité vyšetriť sluch pred každou podanou dávkou cisplatiny.

Poruchy fertility

Ovplyvnenie reprodukčných schopností má zásadný vplyv na kvalitu života v dospelosti. U chlapcov sa stretávame s oligo- až azoospermiou, redukciou objemu semenníkov až sterilitou. Na tieto poruchy má vplyv predovšetkým podávanie alkylačných látok a prokarbazínu. Chlapci liečení alkylanciami majú v porovnaní s ich zdravými súrodencami až 60-percentný deficit fertility. Zásadný vplyv má aj rádioterapia testes či celotelové ožiarenie pred alogénnou transplantáciou kostnej drene. Naposledy uvedená liečba vedie u mužov k trvalej sterilite. Vyššia rádiosenzitivita je v prípade ožarovania prepubertálnych semenníkov.

U dievčat môžu poruchy siahať od tranzientných foriem v podobe hypo- až amenonorey k trvalým poruchám cyklu, chýbaniu sekundárnych pohlavných znakov až k predčasnej menopauze. Takto ohrozené sú predovšetkým dievčatá, ktoré absolvovali celotelové ožiarenie v rámci prípravného predtransplantačného režimu. V prípade ožarovania oblasti ovárií je stupeň poškodenia závislý od veku a radiačnej dávky. Chemoterapia nemá – na rozdiel od chlapcov – na reprodukčné funkcie až taký vplyv, avšak podaním alkylačných látok dochádza k poškodeniu gonád. V závislosti od aplikovanej schémy a dávky je amenorea reverzibilná. Jej trvanie varíruje od niekoľkých mesiacov až po niekoľko rokov.

V súčasnej onkológii sa možnému zachovaniu reprodukčných funkcií venuje veľká pozornosť. Existuje viacero zavedených či experimentálnych postupov, v závislosti od pohlavia, veku, typu ochorenia a podávanej liečby, ktoré presahujú rozsah tohto článku. V diagnostike porúch fertility sa využíva stanovenie pohlavných hormónov (bazálne FSH, LH, testosterónu/estradiolu, prolaktínu) a GnRH stimulačný test. U mladých mužov nad 18 rokov by sa mal vyšetriť spermiogram.

Endokrinologické neskoré následky

Týkajú sa hlavne porúch rastu a ovplyvnenia funkcie štítnej žľazy. Až u polovice pacientov po liečbe nádoru mozgu dochádza k spomaleniu rastu. Na vine je predovšetkým podaná rádioterapia, ktorá negatívne ovplyvní funkciu hypotalamo-hypofyzárnej osi. Následkom je deficit rastového hormónu. Pri bežne používaných dávkach (nad 30 Gy) je deficit pozorovaný takmer u všetkých pacientov.

U pacientov po liečbe kraniofaryngeómu sa veľmi často rozvinie panhypopituitarizmus s nutnou hormonálnou substitúciou.

Pri ožarovaní oblasti krku môže dochádzať k hypotyreóze. Historické údaje hovoria o incidencii 40 – 90 % pri dávkach 15 – 70 Gy. Hlavným rizikovým faktorom je kumulatívna dávka ožiarenia. Treba počítať aj s rizikom výskytu sekundárneho karcinómu štítnej žľazy. Signifikantné riziko porúch funkcie štítnej žľazy však nastáva aj bez vplyvu rádioterapie – u pacientov po liečbe akútnej lymfoblastovej leukémie a Hodgkinovej choroby.

Z uvedených dôvodov by sa pacienti mali endokrinologicky sledovať a mal by byť u nich stanovený tyreoidálny hormonálny profil (TSH, fT4).

Záver

V tomto prehľade boli uvedené najčastejšie neskoré následky, s ktorými sa stretávame po liečbe detských onkologických ochorení. Aj keď sa v súčasnosti snažíme riziko minimalizovať, potenciálne neskoré následky liečených pacientov pretrvávajú desiatky rokov od úspešne ukončenej liečby. Nesmieme zabúdať ani na psychické poruchy a na riziko sekundárnych malignít. Pacienti majú byť komplexne sledovaní počas celého života, pretože až dlhodobé pozorovania môžu stanoviť skutočnú mieru jednotlivých rizík. Preventívne včasné odhalenie možných následkov môže mať zásadný vplyv na kvalitu života úspešne vyliečených pacientov. Tejto problematike venujú pozornosť medzinárodné pracovné skupiny detských onkológov, iných špecialistov a prežívajúcich pacientov napríklad v rámci projektov PanCare a PanCareLife.


Literatúra

  1. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Gadner-Gaedicke-Niemzer-Ritter, Springer Medizin Verlag, 2006
  2. Krebs bei Kindern und Jugendlichen, Gutjahr P., Deutsche Ärzte, Verlag Köln, 2004
  3. Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo – Poplack, Lippincot Williams and Wilkins, 4th ed., 2001
  4. Neskoré následky protinádorovej liečby, Onkológia 3/2015, str. 140 – 147, Solen
  5. Neskoré následky protinádorovej liečby v detstve, Mladosievičová, Onkológia (Bratislava), 2009 , roč. 4 (1) : 29 – 32
  6. Liečebné protokoly detských onkologických ochorení v SR
Hodnotenie článku

inVitro 1/2016

Onkológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2016 Onkológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro