Onkológia: súčasnosť, budúcnosť

V súčasnosti patrí úmrtnosť na onkologické diagnózy na prvé miesto 10 najčastejších príčin úmrtí na celom svete (Tabuľka č. 1) a vyhliadky do roku 2030 – bude pribúdať 20 miliónov nových prípadov ročne – nepredpokladajú zmenu. Rakovina postihuje celé ľudstvo, výskyt niektorých konkrétnych typov nádorov sa však líši lokálne, regionálne. Najaktuálnejší odhad distribúcie jednotlivých typov nádorov dnes predstavuje Globocan 2012, ktorého údaje zohľadnila aj WHO vo svojom pravidelnom reporte World Cancer Report 2014.

Onkologické ochorenia – základné údaje

Tabuľka č. 1: Poradie najčastejších príčin úmrtí celosvetovo
Tabuľka č. 2: Výskyt najčastejších typov nádorov u dospelých za rok 2012
Tabuľka č. 3: Výskyt najčastejších typov nádorov u detí (0 – 14 rokov) podľa pohlavia za rok 2012
Rakovina je hlavnou príčinou morbidity a mortality naprieč populáciou, krajinami a regiónmi. Aktuálne pribúda približne 14 miliónov nových prípadov ročne a úmrtnosť na onkologické ochorenia sa pohybuje na úrovni 8 miliónov ročne. Podľa údajov Globocan 2012 sa výskyt konkrétnych onkologických diagnóz líši u mužov a u žien nasledovne – Tabuľka č. 2.

U žien je častejší výskyt onkologických diagnóz pred 50. rokom života, u mužov je zvýšený výskyt po 60. roku života. Jednotlivé typy nádorov sa líšia aj úmrtnosťou, napríklad Ca prostaty má podstatne nižšiu úmrtnosť ako Ca pľúc, naopak Ca pečene, žalúdka, ale aj ezofageálny karcinóm majú celkovo nízke prežívanie.

U detí sa posudzuje výskyt nádorov vo vekovej kategórii 0 – 14 rokov (pred dovŕšením 15. roku života) – v roku 2012 bolo diagnostikovaných 165 000 nových prípadov onkologických diagnóz (z toho 95 000 u chlapcov a 70 000 u dievčat). Za úspech detskej onkológie sa považuje, že za posledných 50 rokov sa zlepšilo 5-ročné prežívanie detí s onkologickými ochoreniami z 30 % na 80 %, aj keď aktuálne dosiahlo určité plató, ktoré sa už dlhšie nemení. Detské onkologické diagnózy tvoria 0,5 – 4,6 % z celkového počtu onkologických diagnóz v populácii. Výskyt najčastejších typov nádorov u detí podľa pohlavia dokumentuje Tabuľka č. 3.

HDI

Pri skúmaní nových prípadov jednotlivých typov nádorov sa v súčasnosti využíva aj hodnota tzv. HDI = Human Development Index (index ľudského rozvoja). Prvýkrát bol predstavený pakistanským ekonómom Mahbúb al-Hakom v The United Nations Development Programme v roku 1990, jeho význam pre epidemiológiu nádorov však až o niečo neskôr. V súvislosti s HDI pri onkologickej epidemiológii je správne používať termín „cancer transition“ (nádorový zvrat) – ukázalo sa totiž, že HDI je nielen markerom pokroku/rozvoja nejakej krajiny, ale bezprostredne súvisí aj s nárastom výskytu onkologických ochorení. Najpresnejšie štatistiky sú tie, ktoré rešpektujú 4 stupne HDI: nízky (47 krajín), stredný (57 krajín), vysoký (55 krajín) a veľmi vysoký (55 krajín), pričom 16 krajín je aktuálne nezaradených. Krajiny s nízkym HDI majú vo všeobecnosti nízky výskyt nádorov (celkovo, aj jednotlivých typov) – akonáhle však krajina vstúpi do ekonomického rastu a prosperity, začne sa u obyvateľstva úmerne zvyšovať aj počet onkologických diagnóz, dôjde k nádorovému zvratu. 

Pokiaľ ide o podstatu HDI, zahŕňa 3 parametre pokroku (respektíve sa sledujú pri jeho výpočte):
1.    dlhý a zdravý život (očakávaná dĺžka života jednotlivca pri narodení – od 20 do 83,57 rokov),
2.    dosiahnuté vzdelanie jednotlivca (hodnotí sa u dospelého človeka vo veku 25 rokov),
3.    primeraná životná úroveň (hrubý národný produkt na osobu, prepočítaný na doláre).

Na Obrázku č. 1 sú prehľadne zobrazené jednotlivé krajiny podľa stupňov HDI, ako aj výskyt najčastejších typov nádorov v závislosti od HDI stupňa danej krajiny. 

Obrázok č. 1: A: Krajiny vo svete podľa HDI B: 5 najfrekventovanejších typov rakoviny – nové prípady, úmrtnosť, 5-ročná prevalencia – v závislosti od výšky HDI u dospelých (v roku 2012) (1)

Ca prsníka

Predstavuje najčastejšiu onkologickú diagnózu u žien. Obrázok č. 2 zobrazuje v prehľadnej forme incidenciu a mortalitu na Ca prsníka, údaje sú z roku 2012.

Obrázok č. 2: Globálny prehľad nových prípadov a úmrtí na rakovinu prsníka u žien za rok 2012 (1)

a)    Etiológia

Ide o multifaktoriálne ochorenie, existuje viacero názorov a klasifikácií.

Biologické mechanizmy vysvetľujúce účinok fyzickej aktivity potrebnej na maximálnu možnú (25 – 30-percentnú) redukciu rizika karcinómu prsníka prehľadne zobrazuje Obrázok č. 3. Ako z obrázka vyplýva, hlavnú úlohu tu zohráva útlm chronického zápalu v dôsledku vyplavovania protizápalových cytokínov.

Obrázok č. 3: Biologické mechanizmy vysvetľujúce priaznivé účinky fyzickej aktivity/cvičenia na maximálnu redukciu rizika rakoviny prsníka (1)
Tabuľka č. 4: Etiológia Ca prsníka podľa WHO

b)    Typy

Aktuálna WHO klasifikácia tumorov prsníka zahŕňa viac než 20 odlišných subtypov. Z histologického hľadiska sú dôležité nálezy na molekulovej úrovni, najmä:
•  expresia estrogénových receptorov (ER+),
•  expresia progesterónových receptorov (PR+),
•  overexpresia HER2 receptorov (HER2+).

Asi 15 % tumorov prsníka sa vyznačuje tzv. trojitou negativitou (ER-PR-HER-) – tie bývajú pomerne rezistentné voči terapii a majú horšiu prognózu, naopak, pozitívny nález niektorého z receptorov predurčuje v rámci personalizovanej terapie napríklad liečbu tamoxifénom alebo raloxifénom (pri ER+, antiestrogénová terapia), respektíve trastuzumabom (pri HER+, anti-HER2 terapia). Predmetom štúdia je aj liečba inhibítormi aromatáz (exemestán, anastrozol). Taktiež užívanie metformínu (v liečbe diabetu mellitus) bolo spojené so znížením výskytom Ca prsníka. U žien s BRCA mutáciou je efektívna bilaterálna profylaktická mastektómia (90-percentná redukcia rizika rozvoja Ca prsníka, pri súčasnom odstránení ovárií dokonca až 95-percentná redukcia rizika), u žien vo vysokom riziku predstavuje tento úkon až 99-percentnú redukciu rizika rozvoja Ca prsníka.

c)    Biomarkery na identifikáciu žien so zvýšeným rizikom rozvoja Ca prsníka

Patria sem všetky vyššie uvedené gény s vysokou a strednou penetranciou. Treba si uvedomiť, že nález BRCA mutácie je zodpovedný len za 15 – 25 % všetkých karcinómov s hereditárnym komponentom.

d)    Biomarkery užitočné v prognóze potvrdeného Ca prsníka

Sú prehľadne uvedené v Tabuľke č. 5.

Tabuľka č. 5: Biomarkery užitočné v prognóze potvrdeného Ca prsníka

e)    Biomarkery na výber vhodnej terapie

Patria sem už vyššie spomínané ER, PR a HER2 receptory.

f)    Biomarkery v postoperačnom sledovaní asymptomatických pacientov

Sem zaraďujeme sérové onkomarkery CA 15-3, CEA, prípadne pri ich nedostupnosti aj TPA, TPS a CA 125.

Uvedené onkomarkery sa odporúča sledovať vo frekvencii:
•  1-krát/2 – 4 mesiace prvých 5 rokov,
•  1-krát/6 mesiacov ďalšie 3 roky,
•  1-krát/ročne (následne).

g)    Biomarkery na monitorovanie liečby u pacientov s metastázami

Na tento účel sa využívajú sérové onkomarkery CA 15-3, respektíve CEA, TPA, TPS. Za signifikantné treba považovať > 25-percentné zvýšenie predchádzajúcej hodnoty vyšetreného onkomarkera, pričom v tomto prípade má byť jeho následná kontrola o 1 mesiac. Za prejav reakcie na terapiu treba považovať pokles > 50 % z predchádzajúcej hodnoty vyšetreného onkomarkera.

h)    Nové biomarkery Ca prsníka

h.1 – cirkulujúce tumorové bunky (CTCs) – bývajú heterogénnou zbierkou typov buniek, typicky sú prítomné skôr u pokročilejších foriem nádorov a ich nález napovedá o menšom liečebnom efekte. Avšak hoci boli validované ako biomarkery prognózy, aktuálne nemajú konkrétne klinické využitie. Preto sa neodporúčajú na rutinné vyšetrovanie pacientov (chýbajú konkrétne odporúčania).

h.2 – cirkulujúca tumor asociovaná DNA (tdDNA) – z nádorových buniek sa do krvi uvoľňujú DNA, RNA aj mikroRNA. Tumor asociovaná DNA tvorí < 1 % z celkovej hodnoty plazmatickej DNA (ktorá sa uvoľňuje aj z normálnych buniek). Metóda detekcie tumor asociovanej DNA je však v súčasnosti finančne náročná a momentálne sa využíva len vo výskumných laboratóriách.

h.3 – mikroRNA (miRNA) – ide o malé úseky RNA (19 – 25 nukleotidov), ktoré nekódujú proteíny. V prípade Ca prsníka sa ako najviac užitočné ukázali miRNA21 a miRNA155. Celkovo však bolo opísaných až 143 potenciálne užitočných miRNA, viac než 3/4 sú však vzhľadom na závery vo viacerých štúdiách nedôveryhodné. 

Pri zamýšľanom rutinnom využití mikroRNA zostáva tiež viacero nedoriešených otázok, a to:
1.    ktorý biologický materiál je vhodný na ich meranie (sérum? plazma? plná krv?),
2.    aké sú optimálne podmienky skladovania odobratého materiálu po odbere,
3.    aký je pôvod tkaniva, z ktorého zachytené mikroRNA pochádzajú,
4.    ako metodologicky štandardizovať namerané koncentrácie mikroRNA.

Ca pľúc

Ide o najčastejšiu malignitu u mužov a 3. najčastejšiu onkologickú diagnózu u žien. Incidenciu a mortalitu na túto malignitu prehľadne zobrazuje Obrázok č. 4. 

Nádor pľúc patrí k agresívnym typom nádorov, 5-ročné prežívanie sa pohybuje na úrovni len okolo 10 – 15 %. V súčasnosti takmer 1/3 všetkých novodiagnostikovaných prípadov vo svete pripadá na Čínu.

Obrázok č. 4: Globálny prehľad nových prípadov a úmrtí na rakovinu pľúc u oboch pohlaví za rok 2012 (1)

a)    Etiológia

V súčasnosti sa popisuje niekoľko overených príčin rozvoja Ca pľúc, a to:
1.    fajčenie tabaku,
2.    radón (v stavebnom materiáli),
3.    profesionálna expozícia polycyklickými aromatickými uhľovodíkmi,
4.    azbestóza,
5.    silikóza,
6.    znečistenie vonkajšieho ovzdušia (čiastočky < 10 µm, výfukové plyny dieselových motorov),
7.    znečistenie ovzdušia vnútri budov (fajčenie second hand tabaku, kúrenie uhlím),
8.    arzén v pitnej vode,
9.    familiárna predispozícia (zriedkavo).

Fajčenie cigariet na molekulovej úrovni dokázateľne poškodzuje epitelové bunky sliznice, a to v celých dýchacích cestách. Hoci je viacero zmien na úrovni DNA metylácie a mikroRNA expresie reverzibilných, u fajčiarov fajčiacich viac než 10 rokov sú už tieto zmeny ireverzibilné, s dokázateľným zvýšeným rizikom rozvoja všetkých ochorení spojených s fajčením, nielen s rozvojom Ca pľúc.

b)    Typy

Z histologického hľadiska ide o rozlíšenie 2 hlavných skupín: malobunkového a nemalobunkového Ca pľúc (ktorý zahŕňa adenokarcinóm, skvamocelulárny karcinóm a veľkobunkový karcinóm). V tumorigenéze boli identifikované 3 dôležité lokusy (5p15, 6p21, 15q25), ktoré zahŕňajú gény kódujúce nikotín-acetylcholínové receptory a produkciu telomeráz. Pri imunohistochemickom vyšetrení sa využívajú rôzne biomarkery, napríklad pri adenokarcinóme je to TTF-1, pri skvamocelulárnom karcinóme je to p63 alebo p40.

c)    Skríning

Hoci zobrazovacie zariadenia typu CT sú dnes technologicky sofistikovanejšie a z pohľadu uvoľňujúceho žiarenia aj bezpečnejšie (napríklad low-dose CT, LDCT), dosiaľ neboli v Európe (na rozdiel od USA) vypracované odporúčania pre ich využitie v plošnom skríningu Ca pľúc.

Na dosah v súčasnosti nie je ani žiadny schválený biomarker z krvi, spúta alebo moču, hoci čiastočnú pomoc predstavuje sérový ProGRP.

Aj vďaka týmto skutočnostiam je dnes takmer 80 % pacientov s Ca pľúc diagnostikovaných v štádiu metastáz, z toho 50 % pacientov má vzdialené metastázy. Preto táto onkologická diagnóza zostáva stále veľkou výzvou.

Spoločnosť Alpha medical nápomocná v diagnostike onkologických diagnóz

Diagnostický reťazec Alpha medical je oprávnene hrdý na svoj príspevok v diagnostike onkologických ochorení. Spolupracujúcej klientele máme čo ponúknuť na úrovni všetkých typov našich laboratórií (biochemických, hematologických, mikrobiologických, patologickej anatómie, genetiky aj molekulárnej biológie). Realizujeme širokú paletu onkomarkerov, ktoré vyšetrujeme do 24 h. Disponujeme špičkovými podmienkami na patológiách, ktoré majú k dispozícii viac než 200 protilátok využívaných v imunohistochémii. V oblasti genetiky realizujeme onkogenetické analýzy a poskytujeme farmakogenetickú diagnostiku. Vďaka komplexnosti našej diagnostiky dokážeme súbežne riešiť histologické aj genetické vyšetrenia, čím zrýchľujeme diagnostický proces pri onkologických diagnózach, a tak lekárovi umožňujeme začať správnu liečbu vo veľmi krátkej dobe.

Záver

Pri štúdiu najnovších poznatkov z oblasti laboratórnej diagnostiky v onkológii vedcom nemožno uprieť enormnú snahu a investorom zasa množstvo finančných prostriedkov investovaných do tejto oblasti medicíny. Každý nový marker (bude to pre karcinóm prostaty EN2?) vzbudí oprávnenú nádej – a dlhšie skúsenosti s jeho používaním túto nádej zakaždým zničia. Najbližšie mesiace a roky ukážu, či bol smer našej cesty v oblasti diagnostiky a liečby v onkológii správny.


Literatúra

  1. Stewart, Bernard W., Wild, Christopher P.: WHO World Cancer Report 2014. International Agency for Research on Cancer, 2014, 630p

  2. Makowski, Gregory S.: Advances In Clinical Chemistry, Volume 71, Elsevier, 2015, 210p

Hodnotenie článku

inVitro 1/2016

Onkológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2016 Onkológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro