Pacienti plní nepotrebného železa – hereditárna hemochromatóza

Do ordinácie mladej lekárky vchádza pochudnutý štyridsiatnik, inžinier s utrápeným výzorom a popolavou pokožkou. Pod pazuchou si nesie objemný zväzok chorobopisov popísaných desiatkami vyšetrení, anamnéz, záznamov z hospitalizácií. Začne rozprávať príbeh svojho tajuplného ochorenia, ktorý trvá už takmer celú dekádu. Ešte v tridsiatke sa tešil pevnému zdraviu, mal veľkú chuť do života, pravidelne športoval, viedol uspokojivý sexuálny život. Zdravotný stav sa mu začal bez akejkoľvek zjavnej príčiny zhoršovať. Zo začiatku to nebolo nič dramatické. Prestávalo mu len chutiť jesť, začali ho trápiť neurčité bolesti brucha, postupne sa z neho akoby vytrácala životná energia. Nie naraz, ale nebadane, pomaly, nezvratne...

Navštívil svojho kamaráta – lekára. Ten mu urobil bežné vyšetrenia a laboratórne testy – krvný obraz, biochémiu... Kvôli mierne zhoršeným pečeňovým testom mu odporúčal, aby menej popíjal (inžinier je ako spoluvlastník vinohradu znalcom a vychutnávačom dobrého vína), predpísal mu nejaké hepatoprotektíva, odporučil vitamíny, poklepal inžiniera po pleciach a hahaha, mali by sme zas vybehnúť na ryby, hahaha. Všetko sa zdalo byť v poriadku, ale inžinier sa cítil stále horšie. Únava sa stupňovala, už vstávanie do práce sa menilo na utrpenie. Jeho povestná pracovná výkonnosť rapídne klesla, trápil ho pokles libida. Druhá návšteva u kamaráta – lekára ukázala ďalší nárast hodnôt pečeňových testov a tiež výrazne zvýšenú hladinu cukru. Prešiel do starostlivosti diabetológa, dostával perorálne antidiabetiká, bola mu odporúčaná diéta. Musel prestať športovať, pretože pohyb mu začal robiť ťažkosti, boleli ho kĺby a pri námahe mu veľmi nepravidelne bilo srdce. Ťažkosti sú neskôr také rôznorodé, že postupne navštívi internistu, endokrinológa, reumatológa, ortopéda, hematológa, vyskúša aj alternatívnu medicínu, viac než 10 liekov, ale jeho stav sa nezlepší. Libido je na nule, je prakticky impotentný, topí sa v ťažkých depresiách, lekári ho považujú za simulanta. Na psychiatrii zvažujú Münchhausenov syndróm (pacient predstiera chorobu, aby sa dával liečiť), ktorým vraj možno trpí. Sťažuje sa lekárke, že mu nikto nevie stanoviť diagnózu, žiadne lieky mu doteraz výrazne nepomohli. Zdôveruje sa dokonca so svojimi stále naliehavejšími myšlienkami na samovraždu... Na ďalšiu návštevu do ambulancie sa nedostaví, lekárke sa po čase dostáva do rúk iba pitevná správa s diagnózou výraznej cirhózy pečene ako následok chronického alkoholizmu. Pravdepodobná príčina smrti je srdcové zlyhanie. Lekárka pokrčí plecami – alkohol je, žiaľ, príčinou tragického konca mnohých podobných prípadov – a pustí nešťastného pána inžiniera z hlavy. ALE!

O necelý rok zaklope na dvere jej ambulancie brat zosnulého a opisuje nástup podobných ťažkostí. S tým rozdielom, že on je od mladosti úplný abstinent... Rodinná kliatba? S trochou fantázie by sme nejako podobne mohli tento príbeh nazvať. Je skutočný a opisuje osud príslušníkov jednej z prvých rodín, kde sme diagnostikovali mutáciu zapríčiňujúcu dedičné ochorenie – hemochromatózu. Podobných osudov – len so zámenou miesta a mena pacienta – by sme zozbierali po celom svete tisíce. Štúdia z USA, ktorá zhromaždila údaje od približne 3 500 pacientov s hemochromatózou, preukázala výraznú podobnosť ich osudov. Pacienti navštevovali celý rad lekárov, nikto im nevedel stanoviť diagnózu, cítili sa zle, postupne sa u nich objavovalo množstvo rozličných klinických príznakov, považovali ich za kverulantov, končili na psychiatrii. Diagnóza sa u nich objavila priemerne po deväť a pol roku od objavenia prvých príznakov.

Dedičstvo roľníckych predkov

Vznik ochorenia je podmienený nadmerným vstrebávaním železa a jeho ukladaním do všetkých tkanív. Za fyziologických podmienok sa v ľudskom organizme nachádza 4 – 5 g železa. Z toho asi 1/5 je železo zásobné, uložené hlavne v pečeni, 4/5 sú súčasťou hemoglobínu a niektorých enzýmov. Hereditárna hemochromatóza (HH) je zapríčinená prakticky vždy mutáciou v géne pre proteín HFE. Hladina funkčného HFE je v dôsledku mutácie znížená. Následkom je porušená regulácia medzi dostatočnou hladinou zásobného železa a vstrebávaním ďalšieho železa cez stenu tenkého čreva.

Ako prvé podliehajú patologickým zmenám spravidla hepatocyty. Nadmerné ukladanie železa (hemosideróza) vyvoláva mohutné uvoľňovanie cytokinínov, následne aj zvýšený vznik kyslíkových radikálov, poškodenie a „väzivovatenie“ pečene. Konečným dôsledkom je cirhóza. Železo sa začína ukladať aj do tkanív ostatných orgánov – srdca, pankreasu, kĺbov, pohlavných žliaz, lymfatických uzlín, ale aj pľúc, CNS... Kde však mutácie pre vznik HH vôbec vznikli a ako sa rozšírili?

Predpokladáme, že je to dedičstvo po keltských predkoch z obdobia pred 60 až 100 generáciami. Ich výbojmi sa mutácia zapríčiňujúca HH rozšírila medzi celou bielou populáciou. Aziati a negroidná populácia nie sú prakticky vôbec postihnutí. Kedysi pravdepodobne vôbec nešlo o ochorenie. Mutácia umožňujúca zvýšené vstrebávanie železa mohla byť veľmi výhodná v období, keď sa rozšírilo obrábanie pôdy a prechod z mäsovej na rastlinnú potravu. Železa je v rastlinnej potrave podstatne menej, horšie sa vstrebáva a nadmerné vstrebávanie železa mohlo chrániť pred chudokrvnosťou a poskytovať selekčnú výhodu.

Diagnóza HH je skladačkou z mnohých dielov

Klinika HH je rôznorodá. Pacienti sa najčastejšie sťažujú na únavu, bolesti brucha, nechutenstvo. Výrazný je pokles libida a impotencia, ktorá sa u mužov často prejavuje už vo včasnom štádiu ochorenia. Predovšetkým únava je taká výrazná, že pacientom prakticky znemožňuje normálny život a neustupuje ani po nočnom odpočinku. Pokožka nadobúda „nezdravú“ šedivú farbu. Bežné klinické vyšetrenie nám v tomto štádiu odhalí iba miernu hepatomegáliu, respektíve hepatosplenomegáliu, mierne zvýšenie transamináz a bilirubínu. Kardiálne postihnutie sa prejaví predsieňovou fibriláciou alebo chorobou sínusového uzla.

Pacient začína pociťovať nepravidelné búšenie srdca už po minimálnej námahe. Zobrazovacími a funkčnými vyšetreniami zisťujeme často dilatačnú alebo dilatačno-reštriktívnu kardiomyopatiu a poruchy vedenia vzruchov. Arytmie sú u tohto ochorenia najčastejšou príčinou náhlej smrti. Hemosideróza pankreasu má za následok jeho malfunkciu a vznik diabetu 2. typu. Častá je hypotyreóza. Pomerne skoro nastupuje nezápalová osteoartritída najprv menších (metakarpofalangeálnych a interfalangeálnych) a neskôr aj väčších kĺbov. Ani jeden z týchto príznakov nie je špecifický, a preto je diagnóza v skorom štádiu vzácnou výnimkou.

Prakticky u každého chorého sa postupom času objavia na koži hyperpigmentácie typickej farby. Tie dali – spolu so vznikom cukrovky – ochoreniu názov bronzový diabetes. Práve škvrny, ktoré sa vyskytujú na celom tele – ale predilekčne na veľmi viditeľných miestach ako tvár, krk, predlaktia, dorzá rúk, jazvy – spravidla znamenajú definitívnu diagnózu po dlhodobom tápaní. Žiaľ, hyperpigmentácie sa objavia až v čase nezvratného poškodenia vnútorných orgánov.

Typickú návštevu pacienta s HH, ktorý sa snaží zistiť, čo mu vlastne je, mi jednou vetou veľmi dobre opísala lekárka, ktorá zachytila prvý nami potvrdený prípad HH spomínaný v úvode tohto článku. „Viete, on naozaj vyzeral byť chorý, ale vôbec som netušila, čo by mu mohlo byť.“

Definitívne potvrdenie ochorenia dnes umožňuje molekulová genetika

Hemochromatóza patrí k najčastejším dedičným ochoreniam kaukazskej populácie. Jej prenos sa riadi pravidlami autozómovo recesívnej dedičnosti. Približne každý desiaty človek v Európe nesie v heterozygotnom stave mutáciu v géne HFE (6 chromozóm), ktorá predisponuje vznik tohto ochorenia. U 80 – 85 % pacientov s klinicky manifestnou HH sa vyskytuje mutácia C282Y, ktorá vedie k zámene cysteínu za tyrozín na 282. pozícii HFE proteínu. Asi u 8 % pacientov s HH sa vyskytuje mutácia H63D. Ešte zriedkavejšia je mutácia S65C. HH môžeme zistiť aj u 5 – 7 % pacientov, ktorí sú heterozygotmi pre mutáciu C282Y a u 30 % kombinovaných heterozygotov C282Y a H63D. Nepatrná časť hemochromatikov má mutácie v iných génoch ako HFE. Asi 5 % pacientov s fenotypom HH nemá žiadnu známu genetickú poruchu.

Manifestné ochorenie sa vyvinie asi u 3/4 mužov a u polovici žien, ktorí/ktoré nesú niektorú z mutácií. Rozsiahlejšiu fibrózu diagnostikujeme asi u 19 % mužov a 5 % žien, cirhózu len asi u 2 % žien, ale takmer u 6 % mužov. Predpokladáme, že takéto rozdelenie je zapríčinené viacerými faktormi. Je to variabilná penetrancia mutovaného génu, ale prítomné sú aj mnohé environmentálne faktory – užívanie alkoholu, steatóza pečene v dôsledku obezity, prekonané alebo akútne vírusové hepatitídy, dlhodobá expozícia hepatotoxínmi a pod.

Hoci neochorie každý nositeľ mutácie, stále ide o nezanedbateľné čísla. Na 100 000 obyvateľov Európy pripadne približne 120 ľudí s manifestnou hemochromatózou. Pre Slovensko to znamená asi 6 000 pacientov s klinickými prejavmi. Len mizivá časť je dispenzarizovaná a adekvátne liečená. Záchyt je náročný aj vzhľadom na pomalý nástup ochorenia a rôznorodosť klinických príznakov. Na hemochromatózu by sme preto mali pamätať pri diferenciálnej diagnóze u všetkých pacientov s chronickým únavovým syndrómom spojeným s bolesťami brucha, nechutenstvom a stratou libida – tieto príznaky udáva viac než polovica postihnutých. Absolútnou indikáciu je výskyt diagnostikovanej hemochromatózy v rodine. Tri „A“ – artralgie, asténia, zvýšená hladina aminotransferáz – popisované v literatúre ako typická pomôcka pre diagnózu, nás pri diagnostike môžu naviesť na správnu cestu. Hepatosplenomegália, zvýšený pocit smädu, arytmie, dýchavičnosť, impotencia tvoria tiež skladačku včasnej HH. Hlavnou pomôckou pri správnej detekcii HH je však zachovanie si určitého odstupu a nadhľadu, nesústredenie sa na problémy jednej orgánovej sústavy a vypytovanie sa na celé spektrum pacientových príznakov. Keďže ide o dedičné ochorenie s pomerne vysokou frekvenciou, podrobná rodinná anamnéza je niekedy rozhodujúcim faktorom diagnostiky.

Z laboratórnych vyšetrení používame pri pátraní po hemochromatóze vyšetrenie saturácie transferínu (ST) železom a vyšetrenie sérového feritínu. Saturácia transferínu železom nad 55 % a zvýšenie feritínu nad 500 µg/l zachytí prakticky všetkých pacientov so skrytou alebo mierne manifestujúcou HH. V pokročilejších prípadoch stúpa hladina feritínu nad 1 000 µg/l. V minulosti sa definitívna diagnóza potvrdzovala punkciou pečene s následným stanovením železa špecifickým farbením (Pearlsova modrá). Dnes je punkcia metódou voľby a slúži skôr iba na stanovenie stupňa cirhózy – ak žiadne iné vyšetrenie (CT, MR, biochémia) cirhózu nesuponuje, punkcia pečene nie je nevyhnutná. Stanovenie obsahu železa metódou atómovej absorpčnej spektrofotometrie, ktorá sa donedávna odporúčala v každom štandardnom postupe, dnes využívajú už len niektoré pracoviská. Zlatým štandardom v diagnostike HH je v súčasnosti genetické vyšetrenie. Stanovenie troch najčastejších mutácií metódou real – time PCR je otázkou jedného dňa a niekoľkých desiatok eur. Sekvenovaním kandidátnych génov sme schopní diagnostikovať aj všetky zriedkavé mutácie, ale táto cesta je časovo aj finančne náročnejšia.

Púšťanie žilou ako najlepšia terapia

Je len veľmi málo ochorení, ktoré sú takým vďačným objektom terapie ako hereditárna hemochromatóza. Liečba hlavne skorých štádií ochorenia sa dnes uskutočňuje takmer výlučne venepunkciami. Spravidla sa začína odberom okolo 500 ml. Táto krv je obvykle veľmi hustá, tmavočervenej farby, nevhodná na akékoľvek ďalšie použitie (transfúzie). Následné odbery realizujeme podľa vstupných hodnôt feritínu a saturácie transferínu – môžeme ich vykonať v krátkom časovom intervale po prvej venepunkcii. Pri odbere sledujeme hlavne hematokrit, ktorý by nemal klesnúť o viac než 20 %. Úľava pacientov je po začatí odberov obrovská. Únava rýchlo mizne, vracia sa životná vitalita, stúpa libido. Ak nedošlo k nezvratnému poškodeniu vnútorných orgánov, iná terapia nie je potrebná. Liečba môže byť vykonávaná a monitorovaná ambulantne, nevyžaduje prítomnosť špecialistu. Pacienti sa podrobujú venepunkciám spravidla 3 – 4-krát do roka. Približne v ročných intervaloch by sa im mal kontrolovať feritín a saturácia transferínom. Postihnutí môžu byť bez akýchkoľvek obáv darcami krvi (samozrejme pri splnení ostatných kritérií). Pocit vnútornej satisfakcie nosičov HH je nezanedbateľný – po viacerých rokoch sa rýchlo zbavujú svojich ťažkostí a zároveň pomáhajú iným pacientom. Chelačná liečba sa dnes indikuje len veľmi zriedka (u pacientov, ktorí netolerujú venepunkcie) a patrí do rúk hematológa. Ak je HH diagnostikovaná v štádiu pokročilej cirhózy pečene, je indikovaná jej transplantácia. Podmienkou je dobrá funkcia srdca. Ak donor nie je nositeľom mutácie pre HH, ďalšia akumulácia železa v pečeni nehrozí.

A aké sú vyhliadky pacientov?

Pacienti s neliečenou HH zomierajú najčastejšie na arytmiu, srdcové zlyhanie v dôsledku kardiomyopatie, dekompenzovaného diabetu alebo hepatálneho zlyhania. Pacientov s cirhózou ohrozuje až 200-násobne zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu (5-percentné riziko ročne!). Ak sa liečba venepuknciami začne včas, pred vznikom cirhózy, prognóza pacientov je výborná a prežívanie nie je skrátené. Celoplošný skríning sa zatiaľ vo svete nevykonáva pre finančnú nákladnosť. Vzhľadom na obrovské náklady na terapiu HH pri jej identifikácii v neskorom štádiu a jednoduchú liečbu a výbornú prognózu pri včasnej diagnóze je HH horúcim kandidátom na zaradenie do širšieho skríningu, a to v blízkej budúcnosti.

Dnes je v našich možnostiach skrínovať aspoň rizikovú populáciu. Genetický test je indikovaný u každého pacienta s dlhodobým únavovým syndrómom s neobjasneným hepatálnym ochorením, artropatiou, poruchami srdcového rytmu alebo dilatačnou či reštrikčnou kardiomyopatiou, u osôb s diabetom mellitus alebo pri poruche glukózovej tolerancie, v mladšom a strednom veku.

Záver

Odhaduje sa, že z približne 100 000 slovenských nosičov niektorej z mutácií, ktoré sú zodpovedné za vznik HH, je diagnostikovaná necelá pätina. Je veľmi málo ochorení, kde vzhľadom na účinnú, všeobecne dostupnú a veľmi lacnú liečbu znamená už samotná diagnóza ochorenia zmenu osudu postihnutého a jeho rodiny. Pomerne jednoduchý genetický test sa tak stáva rozhodujúcim medzníkom medzi infaustnou prognózou a bezproblémovým prežívaním.


Literatúra

  1. Alexander, J., Kowdley, K. V. Hereditary Hemochromatosis: Genetics, Pathogenesis and Clinical Management. Concise Review. Annals of Hepatology 2005, 4 (4): 240 – 247.
  2. Bomford A. Genetics of haemochromatosis. Lancet 2002; 360(9346): 1673 – 81.
  3. Gehrke, S., Pietrangelo, A., Kaščák, M. et. al.: HJV gene mutations in European patients with juvenile hemochromatosis. Clin Genet 2005, 67: 425 – 428.
  4. Horák, J. Standardní diagnostický a terapeutický postup u genetické (hereditární) hemochromatózy. Doporučený postup České hepatologické společnosti. Vnitř. Lék 2006, 52 (2):173 – 175.
  5. Kovács, L. Hereditární hemochromatóza v revmatologii. In: K. Pavelka, J. Rovenský a spol.: Klinická revmatologie. 1. vyd., Galén, Praha, 2003
  6. Szántová, M., Jarčuška, P., Holomáň, J. Racionálna diagnostika a liečba hemochromatózy. Metodický list Ústrednej komisie racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR. december 2006, 40  č. 3 – 4
  7. Salgia, R. J., Brown, K. Diagnosis and management of hereditary hemochromatosis. Clin. Liv. Dis. 2015, 19 (1) 187 – 198.
  8. Tavill, A. S. Diagnosis and management of Hemochromatosis. AASLD Practice Guideline. Hepatology 2001, 33 (5): 1321 – 1328.
  9. YEN, A. W., FANCHER, T. L., BOWLUS, CH. L. Revisiting Hereditary hemochromatosis: Current Concepts and Progress. The American Journal of Medicine 2006, 119: 391 – 399.
  10. Zhou, X. Y., Tomatsu, S., Fleming, R. E., Parkkila, S., Waheed, A., Jiang, J. et al. HFE gene knockout produces mouse model of hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(5):2492 – 2497.
Hodnotenie článku

inVitro 3/2015

Genetika

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2015 Genetika. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro