Podtriedy imunoglobínov IgG – teória a využitie v praxi

Dominantný imunoglobulín (Ig) je v ľudskom sére IgG. Predstavuje dlhodobé ochranné protilátky proti mnohým infekčným agensom. IgG je pritom kombináciou štyroch rôznych podtried: IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4. Pacienti, u ktorých jedna či dve z podtried IgG chýbajú, alebo majú výrazne nízku hladinu, ale u ktorých sú ostatné hladiny imunoglobulínov normálne, majú deficienciu podtried IgG, ktorá obyčajne býva sprevádzaná aj klinickými prejavmi.

Imunoglobulínové triedy a podtriedy

Imunoglobulíny sú glykoproteíny, ktoré majú základnú štvorreťazovú štruktúru tvorenú dvoma identickými ťažkými reťazcami (H – existuje 5 typov: µ, δ, γ, α, ε – na základe ich prítomnosti sa rozlišuje 5 základných tried imunoglobulínov IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) a dvoma identickými ľahkými reťazcami (L – κ, λ). Reťazce sú navzájom viazané disulfidovými väzbami. Sú priestorovo usporiadané do domén obsahujúcich 110 až 120 aminokyselinových zvyškov. Domény na N-konci ťažkých aj ľahkých reťazcov sú variabilné (označujú sa VH a VL ) a vytvárajú spoločne väzobné miesto pre antigén. Variabilita medzi V doménami  jednotlivých protilátkových molekúl  podmieňuje ich špecificitu a rozmanitosť a štruktúra V oblasti zároveň určuje idiotypický profil. Ostatné domény sú konštantné (C domény) a sú zhodné v reťazcoch toho istého typu. Niektoré  imunoglobulínové triedy (IgG, IgA) sú ďalej podľa rozdielov v konštantných častiach ťažkého reťazca γ (4 subtypy) a ťažkého reťazca α (2 subtypy) delené do podtried (IgG: IgG1,IgG2, IgG3, IgG4 a IgA: IgA1, IgA2). Každá molekula imunoglobulínu má dve väzobné miesta pre antigén. CH oblasti nesú biologické aktivity imunoglobulínových molekúl. V sére je najvyššia koncentrácia IgG. IgG fixuje komplement a podporuje fagocytózu opsonizáciou. IgM je v sére prítomný vo forme pentaméru a je najúčinnejším imunoglobulínom v systéme fixácie komplementu. Je prvým izotypom, ktorý sa objavuje na povrchu B lymfocytov. IgA je jediným izotypom  nachádzaným v sekrétoch, preto je taktiež označovaný ako sekrečný imunoglobulín, ktorý má protivírusovú aktivitu. IgD sa nachádza na povrchu lymfocytov B v určitých fázach ich vývoja a pravdepodobne sa podieľa na ich diferenciácii. IgE je príčinou alergických prejavov. Viaže sa na receptory žírnych buniek a po kontakte s antigénom vyvoláva degranuláciu buniek. IgE je účinným imunoglobulínom v obrane proti parazitárnym infekciám.

Imunoglobulín G

Imunoglobulín G (IgG) predstavuje približne 75 % sérových imunoglobulínov u ľudí. IgG molekuly sú syntetizované a vylučované plazmatickými bunkami B. IgG je dominantný imunoglobulín v extracelulárnej tekutine produkovaný po opakovanej imunizácii, ktorá sa objavuje ako sekundárna odpoveď po IgM. Je účinný v neutralizácii bakteriálnych toxínov, inaktivuje vírusy, má opsonizačnú schopnosť, čiže uľahčuje fagocytózu a aktivuje komplement. Prechádza placentou a u nedojčeného novorodenca je jediným imunoglobulínom, ktorý ho chráni v prvých týždňoch života pred infekciou. Existujú 4 podtriedy IgG, ktorých produkcia závisí od vlastností provokujúceho antigénu. Podtriedy IgG sa na celkovej koncentrácii v sére podieľajú nasledovne: IgG1 60 – 70 %, IgG2 14 – 20 %, IgG3 4 – 8 % a IgG4 2 – 6 %. Vzájomné koncentračné zastúpenie jednotlivých podtried je charakteristické pre každého jednotlivca a koreluje s niektorými allotypovými znakmi lokalizovanými na C oblastiach reťazcov H. To znamená, že produkcia protilátok danej podtriedy je geneticky kontrolovaná.

Tab. č. 1: Vlastnosti podtried ľudského IgG
Jednotlivé podtriedy imunoglobulínov sa líšia vlastnosťami ako prechod placentou, polčas rozpadu, fixácia komplementu, väzba na receptory pre Fc fragmenty. (Tab. č. 1)
IgG je u ľudí jedinou imunoglobulínovou triedou, ktorá prechádza placentou a zaisťuje obranu novorodenca v prvých mesiacoch jeho života. Transport jednotlivých podtried IgG neodpovedá ich vzájomnému koncentračnému zastúpeniu v sére. Je známe, že IgG2 prechádza podstatne pomalšie ako imunoglobulíny ostatných podtried. Fixácia komplementu je rovnako závislá na podtriede IgG molekúl. Bolo dokázané, že klesá v nasledujúcom poradí: IgG3, IgG1, IgG2 a IgG4. IgG4 nefixuje komplement klasickou dráhou, ale je aktívny v alternatívnej dráhe aktivácie komplementu. Makrofágy nesú povrchové receptory, ktoré viažu IgG1 a IgG3 a ich Fc fragmenty. Pasívna väzba protilátok týmito receptormi pre Fc fragmenty je zodpovedná za ozbrojovanie makrofágov pre cytotoxické reakcie. Fc receptory na makrofágoch taktiež uľahčujú fagocytózu korpuskulárnych antigénov, ako sú baktérie (baktéria je potiahnutá protilátkou – tento jav sa nazýva opsonizácia).

Laboratórna diagnostika podtried IgG, referenčné hodnoty

Stanovenie hladín jednotlivých podtried IgG sa robí zo vzorky čerstvého séra. Metodika vyšetrenia závisí od možností laboratória, počtu vyšetrení a požiadavky na rýchlosť vyšetrenia.  Stanovenie jednotlivých podtried imunoglobulínov možno realizovať:

  • nefelometricky,
  • turbidimetricky,
  • radiálnou imunodifúziou.

Tab. č. 2: Orientačné referenčné hodnoty u detí a dospelých podľa Binding Site namerané technikou radiálnej imunodifúzie (v g/l)
Pri stanovovaní hladín jednotlivých podtried imunoglobulínov treba vziať do úvahy vek pacienta, hladiny podtried IgG sa totiž menia s vekom. (Tab. č. 2) Napríklad IgG1 a IgG3 dosahujú normálne hladiny ako u dospelých približne okolo 5. až 7. roku života dieťaťa, zatiaľ čo hladiny IgG2 a IgG4 stúpajú pomalšie a dosahujú úroveň dospelých až okolo 10. roku života dieťaťa. Pri deficite podtried IgG je nesmierne dôležitá interpretácia s ohľadom na klinický stav pacienta, rovnako ako aj na schopnosť človeka produkovať špecifické protilátky v reakcii na podávané vakcíny.

Indikácie vyšetrenia podtried IgG a klinické prejavy pri selektívnych deficienciách podtried IgG
Vyšetrenie podtried IgG je indikované hlavne pri opakovaných infekciách respiračného traktu  (najmä bakteriálnych) u jedincov, ktorí majú normálne, respektíve ľahko znížené, hladiny celkového IgG. Pri laboratórnej diagnostike treba brať do úvahy i to, že napríklad IgG2 a IgG4 dosahujú normálne hladiny až v 10. roku života. U detí sa najčastejšie vyskytuje imunodeficit podtriedy IgG2, u dospelých IgG3. IgG4 deficit býva sprievodným s IgG2 deficitom. Selektívny deficit IgG1 býva zriedkavý.

Zmeny v koncentráciách podtried IgG nachádzame aj u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, neurologickými a črevnými syndrómami a pri HIV infekcii. Môžu sprevádzať hypo aj hypergamaglobulinémie. Všetky podtriedy IgG bývajú zvýšené pri alkoholickej cirhóze. Deficit podtried IgG  býva často združený s autoimunitnými ochoreniami (systémový lupus erythematodes, Henoch-Schönleinova purpura, M. Bechterev, autoimunitná cytopénia, cukrovka 1. typu), kde hladiny celkového IgG môžu byť normálne, respektíve zvýšené. Pri autoimunitných ochoreniach sa najčastejšie jedná o deficit podtried IgG2 a IgG4, pretože selektívne deficiencie v podtriedach IgG bývajú často združené s inými imunodeficienciami, napríklad s ataxiou, s teleangiektáziami alebo so selektívnym deficitom IgA môžu prevládať príznaky týchto pridružených ochorení. Deficit jednotlivých podtried IgG môže byť i náhodným nálezom bez  klinických prejavov. Klinické príznaky sú závislé od typu podtriedy IgG.

IgG1
Deficit IgG1 je väčšinou sekundárny a to pri nefrotickom syndróme (spolu s IgG2) a pri glomerulonefritíde s minimálnymi bioptickými zmenami. Zvýšené hodnoty IgG1 sa môžu vyskytnúť napríklad pri skleróze multiplex, cystickej fibróze a chronických infekciách (napríklad pseudomonádových).

IgG2
Deficit IgG2 sa prejavuje opakovanými sinopulmonálnymi infekciami a neschopnosťou odpovedať na polysacharidové antigény (napríklad proti opuzdreným baktériám ako sú pneumokoky, streptokoky skupiny A, Haemophilus influenzae).

Obr.: Imunoglobulínový monomér – štruktúra. Jedna molekula imunoglobulínu obsahuje vždy 2 identické ťažké reťazce (H, modrým) a 2 identické ľahké reťazce (L, oranžovým) spojené disulfidovými väzbami (červeným). Každý reťazec obsahuje variabilnú doménu (VH, VL) a jednu alebo viac konštantných domén (CL, CH1, CH2...).
Odpoveď na proteínové antigény – ako napríklad tetanický a difterický toxoid– býva u týchto pacientov normálna. Chorí majú sklon k autoimunitným ochoreniam, hlavne hematologickým autoimunitám. Asi u jednej tretiny pacientov sa spája defekt IgG2 s defektom IgG4. Deficit IgG2 združený s deficitom IgA je charakterizovaný sklonom k závažným infekciám až sepsám.

IgG3
IgG3 predstavujú najefektívnejšie protilátky neutralizujúce vírus. Chorí mávajú recidivujúce infekcie horných dýchacích ciest. Nízke hladiny IgG3 sa vyskytujú aj pri niektorých  primárnych imunodeficienciách, pri systémovom lupus erythematodes, pri Wiskott-Aldrichovom syndróme, pri juvenilnej cukrovke či bronchiálnej astme. IgG3 môže byť zvýšené pri primárnej biliárnej cirhóze. Existujú správy aj o rodinnom výskyte tejto imunodeficiencie.

IgG4
IgG4 sa tvorí po provokácii komplexnejšími antigénnymi štruktúrami (parazity, zložky potravín, hadí jed). Majú podobnú vlastnosť ako protilátky IgE – schopnosť viazať sa na receptory žírnych buniek. Preto môžu špecifické IgG4 blokovať IgE reakciu a ich stanovenie je možné využiť na kontrolu efektu alergénovej imunoterapie. Taktiež deficit IgG4 býva spojený s opakovanými respiračnými infekciami a autoimunitami.

Liečba

Väčšina pacientov so selektívnym deficitom v niektorej z podtried IgG odpovedá na liečbu parenterálnymi imunoglobulínmi, ktoré sa podávajú obdobne ako pri hypogamaglobulinémii. Vzhľadom na to, že s vekom u detí sa môžu hladiny jednotlivých podtried IgG postupne normalizovať, je nutné liečbu parenterálnymi imunoglobulínmi po určitej dobe prehodnotiť s prihliadnutím na klinický stav. Vhodné je prechodné vysadenie substitučnej Ig liečby (zvyčajne v letných mesiacoch, keď sú infekcie menej časté) a prehodnotiť aktuálne hladiny IgG.

Okrem substitučnej liečby imunoglobulínmi je nutné včasné podanie antibiotickej liečby. Opakované infekcie pľúc a uší hrozia stratou sluchu a vývojom chronického ochorenia pľúc. Do úvahy treba brať aj nízky efekt niektorých druhov očkovania. Napríklad pacienti s deficitom IgG2 nie sú po očkovaní s polysacharidovými vakcínami schopní vytvoriť ochrannú protilátkovú odpoveď. U niektorých pacientov pri dospievaní dôjde k „dozretiu“ chýbajúcej podtriedy, takže sú potom bez klinických prejavov.

Záver

U pacientov, ktorí trpia opakovanými respiračnými infekciami, majú nedostatočnú imunitnú odozvu po aplikácii polysacharidových vakcín a majú normálne alebo len mierne znížené hladiny celkového IgG, treba v rámci diferenciálnej diagnostiky myslieť na selektívny deficit podtried IgG. Stanovené hladiny jednotlivých podtried IgG treba vždy interpretovať s ohľadom na vek pacienta, vhodné je opakované vyšetrenie v určitom časovom horizonte (niekoľko mesiacov). Liečba selektívneho deficitu podtried IgG musí zohľadňovať klinický stav pacienta.


Literatúra:

  1. D. P. Stites, A. L. Terr: Základná a klinická imunológia, Victoria Publishing 1994. s. 104 – 114, 298 – 300
  2. J. Štefanovič, P. Pružinec: Choroby, syndrómy a symptómy v klinickej imunológii, Bonus 2005. s. 19 – 20
  3. IDF Patient and Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases, Immune Deficiency Foundation USA, 2013
  4. prof. MUDr. László Kovács, DrSc., MPH1, doc. MUDr. Pavol Sýkora, CSc.2, doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc.3: „Intravenózne imunoglobulíny a ich imunomodulačný účinok v pediatrii“, Pediatria v praxi. 2012. s. 65 – 70
  5. R. A. Schwartz: Immunoglobulin G deficiency. Mediscape. 2013
  6. T. W. Chin, H. Jyonouchi: IgA and IgG subclass deficiencies, Mediscape 2013
  7. Goddard E. A.: Intravenous immunoglobulin, current allergy and clinical immunology, 2008. s. 26 – 31
Hodnotenie článku

inVitro 1/2014

Imunológia a alergológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2014 Imunológia a alergológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro