Postavenie a význam pracovísk patológie Alpha medical v oblasti endokrinológie

Endokrinná patológia je špeciálnou časťou bioptickej patológie, ktorá sa zaoberá diagnostikou a charakterizovaním nádorových a nenádorových ochorení orgánov endokrinného systému vrátane štítnej žľazy, prištítnych teliesok, endokrinného pankreasu a nadobličiek. Od týchto karcinómov je potrebné odlíšiť skupinu nádorov neendokrinných orgánov, ktoré vykazujú tzv. neuroendokrinnú diferenciáciu a v konečnom dôsledku sa môžu „správať“ ako endokrinná žľaza (napríklad malobunkový karcinóm pľúc).

Funkcie ľudského organizmu riadia a kontrolujú tri veľké systémy: nervový, hormonálny a imunitný. Medzi týmito systémami prebieha celý rad interakcií, v rámci ktorých sa tieto systémy vzájomne dopĺňajú a ovplyvňujú, čo má za následok jednotné riadenie organizmu ako celku.

Hormonálny systém pôsobí na organizmus prostredníctvom hormónov, ktoré vylučujú endokrinné žľazy, čo sú anatomicky definované orgány alebo skupiny buniek, ktoré tieto hormóny – alebo chemické zlúčeniny – syntetizujú do krvi. Mechanizmus účinku hormónov je ovplyvňovaný ich rôznou chemickou štruktúrou.

Všeobecne môžeme hormóny rozdeliť na:

a)  proteíny, aminokyseliny a peptidy,
b)  steroidné hormóny,
c)  hormóny štítnej žľazy.

Riadenie činnosti endokrinných žliaz

Základným princípom regulácie endokrinných žliaz je tzv. spätná väzba, ktorá môže byť negatívna alebo pozitívna. Základným a zároveň najjednoduchším typom spätnej väzby je jednoduchá spätná väzba, kde produkciu hormónu ovplyvňuje zmeny v chemickom zložení krvi, ktorú vyvoláva samotný hormón. Vyšším typom negatívnej spätnej väzby je zložitá spätná väzba, kde produkciu hormónu ovplyvňuje koncentrácia samotného hormónu v krvi.

Poruchy funkcie endokrinných žliaz

Poruchy funkcie endokrinných žliaz sa dajú rozdeliť na dve základné skupiny. V tej prvej sú poruchy spôsobené zníženou funkciou endokrinnej žľazy (hypofunkcia) – je spôsobená napríklad zápalmi, poruchou krvného zásobenia alebo poruchou vývoja samotnej žľazy. V druhej skupine sú poruchy spôsobené – naopak – jej zvýšenou funkciou (hyperfunkcia). Tu je obyčajne príčinou zvýšená stimulácia samotnej žľazy, ktorá môže byť spôsobená hyperpláziou alebo nádorom.

Jednotlivé ochorenia endokrinných orgánov sú teda dôsledkom:

a)  zníženej hormonálnej aktivity na základe:
     – autoimúnnej deštrukcie,
     – zápalovej deštrukcie,
     – nádorovej alebo vaskulárnej deštrukcie,
b)  zvýšenej hormonálnej aktivity,
c)  nádorov – malígnych a benígnych.

Najväčšiu časť endokrinnej patológie tvorí problematika diagnostiky nádorových ochorení, kde má zasa hlavný podiel práve diagnostika ochorení štítnej žľazy a prištítnych teliesok.

Imunohistochémia a jej miesto v diagnostike nádorov endokrinného systému

Imunohistochemické metódy majú zásadný vplyv na pochopenie fungovania endokrinného systému a jeho zmien v širokej škále ochorení. Tieto metódy viedli k vývoju celého radu funkčných klasifikácií endokrinných nádorov, ktoré doplnili – a v niektorých prípadoch nahradili – tradičné morfologické klasifikácie. Použitie imunohistochemických metód v endokrinnej patológii je rozhodujúce pre uznanie nových nádorových subjektov, identifikáciu lokalít pôvodu metastatických nádorov i prognostické hodnotenie na základe vzorov hormonálneho prejavu a za prítomnosti mnohých iných znakov. Navyše, tieto metódy zohrali kľúčovú úlohu pri identifikácii prekurzorov endokrinných nádorov, ako aj pri objasnení jednotlivých krokov v sekvencii hyperplázia – neoplázia.

Imunohistochémia alebo imunocytochémia sú metódy na lokalizáciu špecifických antigénov v tkanivách alebo bunkách na základe rozpoznania antigénu a protilátky. V rámci týchto metód sa snažíme využiť špecifickosť väzby protilátky s antigénom na úrovni svetelnej mikroskopie (keďže sa protilátky ako molekuly špecificky kombinujú s druhou molekulou nazývanou antigén).

Protilátky sú imunoglobulínové molekuly, ktoré sa skladajú z dvoch základných jednotiek:

a)  páru ľahkých reťazcov (kappa alebo lambda),
b)  páru ťažkých reťazcov (gama, alfa).

Karcinóm štítnej žľazy

Karcinóm štítnej žľazy je pomerne zriedkavé onkologické ochorenie. Jeho incidencia a prevalencia však plynule stúpajú, na čom sa podieľa aj skvalitnenie diagnostického procesu. Pre dosiahnutie optimálnych výsledkov v manažmente pacientov s karcinómom štítnej žľazy je potrebná kvalitná interdisciplinárna spolupráca, ktorej rovnocennou súčasťou je aj patológia.

V posledných rokoch stále viac a viac stúpa význam patologického nálezu nielen pre výber adekvátnych liečebných postupov, ale aj pre odhad prognózy pacientov. Štandardné postupy v manažmente karcinómu štítnej žľazy v laboratóriách Alpha medical sú skĺbením dlhoročných skúseností a tradície v diagnostike tohoto ochorenia s aktuálnymi a všeobecne akceptovanými diagnostickými postupmi v bioptickej i cytologickej diagnostike.

Klasifikácia

Malígne nádory štítnej žľazy vychádzajú v prevažnej väčšine z folikulárnych buniek. Malá časť vzniká z parafolikulárnych C-buniek. Súčasná klasifikácia malígnych epiteliálnych nádorov vychádzajúcich z folikulárnych buniek je založená na stupni diferenciácie buniek a ich architektonickom usporiadaní.

Obrázok č. 1: Cytologický obraz papilárneho karcinómu štítnej žľazy. Charakteristické svetlé a nepravidelné jadrá so zárezmi a v centre inklúzia, tzv. „sovie oko“.

Cytologické vyšetrenie štítnej žľazy

Základným diagnostickým vyšetrením v diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy je aspiračná tenkoihlová biopsia – cytológia. Tenkoihlová biopsia sa u hmatných uzlovitých lézií robí priamo pod USG kontrolou, a to u hlboko uložených uzlov, prípadne aj u malých nehmatných uzlov v prípadoch spojených s vysokým rizikom malignity a u pacientov s hmatnými uzlinami, ale negatívnym palpačným nálezom na štítnej žľaze. Pri náleze viacuzlovej strumy sa v súčasnosti pri výbere uzla na biopsiu berie do úvahy USG kritérium – hypoechogenita a nehomogénna echoštruktúra uzla.

V cytologickom obraze papilárneho karcinómu štítnej žľazy dominuje pomerne vysoká celularita, neraz s papilárnymi štruktúrami. Najvýznamnejšou črtou sú cytologické charakteristiky jadier, ktoré sú často uložené husto pri sebe, prekrývajú sa a je prítomný značný stupeň anizokaryózy a polymorfie jadier s častými zárezmi a jadrovými pseudoinklúziami, ktoré sú pre karcinóm typické. V cytologických náteroch možno nájsť aj obrovské mnohojadrové bunky a tzv. psammomatózne telieska.

Význam tenkoihlovej biopsie je aj v následnom genetickom vyšetrení aspirovaného materiálu. Mutácia BRAF T1799A (exón 15) sa dokázala takmer v polovici papilárnych karcinómov, zatiaľ čo v benígnych hyperplastických uzloch absentuje.

Obrázok č. 2: Makrofotografia štítnej žľazy na reze, kde je prítomné pomerne veľké a ohraničené ložisko, ktoré je mierne nodulárne, tuhšie ružovobelavé a mierne zrnité. Ložisko je veľké cca 23 mm.
Obrázok č. 3: Papilárny karcinóm štítnej žľazy s papilárnou architektonikou. V centre je uložené tzv. psammomatózne teliesko. Jadrá buniek majú typický centrálny zárez (20-násobné zväčšenie).

Pri folikulárnych karcinómoch vidíme v cytologickom nátere skôr mikrofolikulárne štruktúry. Tie sa však nedajú jednoznačne odlíšiť od benígneho folikulárneho adenómu. Presné odlíšenie umožní až histologické vyšetrenie. Cytologický obraz modulárneho karcinómu je pomerne typický. Nátery sú bohaté na bunky, ktoré sú pomerne veľké a s bohatou cytoplazmou. Jadrá majú jemný hrudkovaný chromatín, sú veľké, oválne a zvyčajne excentricky uložené.

Cytologické nálezy majú niekoľko kategórií, ktoré môžeme všeobecne rozdeliť na:

a)  benígne nálezy,
b)  suspektné nálezy,
c) nálezy pozitívne na prítomnosť buniek malígneho novotvaru,
d) respektíve nereprezentatívne nálezy s odporúčaním na opakovanie punkcie – biopsie.

Pri suspektnom alebo malígnom náleze sa odporúča vykonať bioptické vyšetrenie na potvrdenie cytologického nálezu. Štandardne sa pri týchto kategóriách vykonáva rýchla peroperačná biopsia, ktorá rozhodne o ďalšom chirurgickom postupe. Ak je cytologický nález benígny, postupuje sa zvyčajne konzervatívne.

Cytologické vyšetrenie má vysokú pozitívnu prediktívnu hodnotu v prípade papilárneho karcinómu. Slabinou cytológie je, že sa často nedá rozlíšiť folikulárny adenóm od folikulárneho karcinómu a folikulárneho variantu papilárneho karcinómu, avšak toto ani nie je úlohou cytológie. Je potrebné si uvedomiť, že úlohou cytológie je záchyt malignity a nie jej histologická typizácia, ktorá je výsostnou doménou definitívnej biopsie, kde sa určí nielen histologický typ a stupeň diferenciácie, teda grading, ale aj staging v širšom slova zmysle, čo z cytologického vyšetrenia jednoducho nie je možné.

Operačný výkon na štítnej žľaze indikuje po komplexnom vyšetrení endokrinológ, ktorý určuje aj jeho predbežný rozsah. Ak je cytologické vyšetrenie suspektné alebo potvrdí malígny proces, ako to býva v niektorých prípadoch papilárneho karcinómu, môže sa priamo indikovať totálna tyreoidektómia. Vo väčšine prípadov sa však indikuje lobektómia na strane uzla a isthmektómia. Ďalší postup závisí od výsledku rýchlej peroperačnej biopsie a/alebo definitívneho histologického vyšetrenia. Pri peroperačnom potvrdení malignity sa vykoná totálna tyreoidektómia s resekciou lymfatických uzlín centrálneho krčného segmentu.

Aj keď je peroperačné histologické vyšetrenie nádorov štítnej žľazy problematické, napriek tomu by sa malo robiť aspoň na pracoviskách, kde sa koncentruje operatíva pacientov s uzlovou strumou. Na všetkých našich oddeleniach patológie v rámci Alpha medical je rýchla peroperačná biopsia uzlovej strumy štandardom. Toto vyšetrenie v mnohých prípadoch zjednoduší a zefektívni operačný postup. Zníži sa najmä počet (re)operácií, a tým aj výskyt možných operačných komplikácií.

KĽÚČOVÉ PROTILÁTKY PRI DIAGNOSTIKE PAPILÁRNEHO KARCINÓMU ŠTÍTNEJ ŽĽAZY

– tyreoglobulín, TTF-1, TTF-2 sú prítomné v normálnom tkanive štítnej žľazy, ako aj u 95 % karcinómov

– HBME-2 a galektín-3 sú rovnako vysoko špecifické pre karcinóm štítnej žľazy

– cytokeratín (CK) 19 sa exprimuje u papilárneho karcinómu, ako aj u niektorých ďalších typov karcinómov štítnej žľazy

– panel protilátok CK19, HBME-1 a galektín-3 je pozitívny u folikulárneho variantu papilárneho karcinómu

nediferencovaný karcinóm je zvyčajne negatívny na tyreoglobulín, TTF-1 a TTF-2

 

Obrázok č. 4 a 5: Anti TTF-1 v papilárnom karcinóme (40 a 20-násobné zväčšenie)

Parametre bioptického nálezu

a) makroskopický popis zaslaného resekátu:

  • typ vzorky – o aký materiál ide (totálna tyreoidektómia, lobektómia...),
  • hmotnosť, tvar (rozmery v mm), farba a konzistencia,
  • povrch (hladký, uzlovitý), pri uzlovitom povrchu počet uzlov, veľkosť a vzhľad (cystické, kalcifikované, hemoragické, nekrotické), opuzdrenosť alebo invazivita, vzdialenosť od resekčného okraja,
  • na reze charakter a rast lézie, vzťah lézie k ostatnému tkanivu štítnej žľazy, prítomnosť prištítnych teliesok, lymfatických uzlín a vzťah k ostatným tkanivovým štruktúram (sval, tukové tkanivo).

b) mikroskopické údaje:

  • histologický typ,
  • veľkosť lézie v mm a lokalizácia,
  • multifokalita (pri zaraďovaní do pT klasifikácie sa ráta najväčšia lézia),
  • prítomnosť alebo neprítomnosť puzdra lézie,
  • angioinvazivita (áno/nie),
  • vzťah lézie k puzdru štítnej žľazy, prerastanie (áno/nie),
  • mikroskopický vzhľad okolitého tkaniva štítnej žľazy,
  • stav lymfatických uzlín (celkový počet vyšetrených uzlín/počet uzlín s metastázami), respektíve prerastanie novotvaru mimo hranice lymfatickej uzliny.

Obrázok č. 6: CK 19 v papilárnom karcinóme

Diagnostika nádorových a nenádorových lézií prištítnych teliesok

Najčastejšie sa v praxi stretávame s adenómom alebo hyperpláziou (primárna alebo sekundárna) prištítneho telieska so sprievodným hyperparathyreoidizmom, ktorý je aj indikáciou k parathyreoidektómii. Malignity prištítneho telieska sú veľmi zriedkavé.

Vzhľadom na pomerne zriedkavý výskyt malignít na našich pracoviskách preferujeme skôr definitívnu biopsiu pred rýchlou peroperačnou biopsiou. Je to dané aj tým, že definitívne odlíšenie napríklad atypického adenómu od karcinómu môže byť problematické aj v definitívnej bioposii.

Obrázok č. 7: Adenóm prištítneho telieska (4 a 40-násobné zväčšenie)
Obrázok č. 8: Prerastanie novotvaru do okolia (10-násobné zväčšenie)
Obrázok č. 9: Adrenokortikálny karcinóm; imunohistochémia – pozitívna expresia synaptofyzínu (40-násobné zväčšenie)

Adenóm prištítneho telieska tvorí cca 85 % nenádorových lézií. Väčšinou ide o solitárnu léziu (cca 96 % prípadov) s veľkosťou od 1 – 3 cm a váhou od 300 mg. Adenómy majú menej stromálneho tuku a častá je kompresia normálneho nenádorového tkaniva.

Hyperplázia prištítnych teliesok (cca 15 %) väčšinou postihuje viaceré žliazky, ale každá môže mať rôzny stupeň postihnutia. Môže byť sekundárna (napríklad pri renálych ochoreniach s postihnutím všetkých žliaz) alebo primárna s postihnutím všetkých štyroch žliazok.

Karcinóm prištítneho telieska tvorí cca 2 % prípadov. Je najčastejší v 4. – 6. dekáde života. Nádory môžu dosahovať 2 – 6 cm s váhou okolo 40 g. Histologicky sa vyznačujú kapsulárnou alebo vaskulárnou inváziou, zvýšenou mitotickou aktivitou a nekrózami.

Hlavné diagnostické kritériá a prognostické znaky:

  • vzťah k okolitému tkanivu a kapsulárna invázia,
  • dezmoplázia nádorovej strómy,
  • mitotická aktivita,
  • perineurálna invázia,
  • vaskulárna invázia,
  • nekrózy,
  • nukleárne atypie.

KĽÚČOVÉ PROTILÁTKY V DIAGNOSTIKE TUMOROV PRIŠTÍTNEHO TELIESKA

– parathormón, synaptofyzín a chromogranín A – exprimujú sa v normálnom aj nádorovom tkanive

– nízka hladina MIB-1 a vysoká hladina p27 – preferujú skôr adenóm

– vysoká hladina MIB-1 a nízka hladina p27 – preferujú karcinóm

 

Diagnostika nádorov nadobličiek

Nádory nadobličiek sú pomerne zriedkavé. Ide o pomerne heterogénnu skupinu v porovnaní s benígnymi léziami ako myelolipómy, ganglioneurómy cez hyperpláziu a adenómy až po karcinómy, ktoré sú veľmi zriedkavé.

Najčastejšie klinické príznaky funkčných tumorov:

Adrenokortikálne tumory:

  • Cushingov syndróm,
  • Connov syndróm,
  • hyperglykémia,
  • kombinované syndrómy.

Feochromocytómy/paragangliómy:

  • epizodická hypertenzia,
  • menej často Cushingov syndróm.

Základné parametre bioptického nálezu:

  • histologický typ,
  • popis chirurgických okrajov,
  • prípadný liečebný efekt,
  • lymfovaskulárna invázia,
  • perineurálna invázia,
  • nukleárny grade podľa Fuhrmana,
  • mitotický index MAI na 10 HPF (počet mitóz na veľké zorné pole),
  • okolitý/nenádorový parenchým žľazy,
  • IHC stav,
  • postihnutie regionálnych uzlín,
  • prípadné metastázy,
  • AJCC klasifikácia.

KĽÚČOVÉ PROTILÁTKY V DIAGNOSTIKE TUMOROV NADOBLIČIEK

– Ad4BP

– kalretinín

– melán A

– synaptofyzín

– inhibín

– CD56

Diagnostika endokrinných nádorov pankreasu

Endokrinné nádory pankreasu predstavujú cca 1 – 2 % všetkých pankreatických nádorov. Najčastejším typom je inzulinóm (cca 70 % prípadov), za ktorým nasleduje gastrinóm. Približne 15 – 25 % všetkých endokrinných pankreatických nádorov je združených s MEN 1. Vyskytujú sa v každej vekovej skupine s preferenciou medzi 30. až 60. rokom života (v závislosti od typu). Väčšinou ide o dobre diferencované tumory s nízkou mitotickou aktivitou. Histologicky dominujú dva základné obrazy: trabekulárny a solídne medulárny.

V cytologickom obraze dominujú vysoko celulárne obrazy kohezívnych, uniformných, relatívne malých buniek s okrúhlym jadrom, ktoré je zvyčajne excentricky uložené.

Všeobecný imunofenotyp vykazuje pozitivitu na synaptofyzín, chromogranín A, B a C, NSE, CD 56.
 

Klasifikácia endokrinných nádorov pankreasu (WHO)

1.  Dobre diferencované endokrinné karcinómy

Triedenie:
– produkujúce inzulín,
– produkujúce glukagón,
– produkujúce somatostatín,
– produkujúce gastrín,
– produkujúce VIP,
– s karcinoidným syndrómom, produkujúce serotonín,
– s Cushingovým syndrómom, produkujúce ACTH,
– bez hormonálnej funkcie.

2. Nízko diferencované endokrinné karcinómy – small cell carcinoma

3.  Zmiešané (exokrinné, endokrinné) karcinómy

Triedenie:
– produkujúce VIP, produkujúce ACTH,
– TNM staging systém nie je použiteľný pre tento typ endokrinných nádorov pankreasu.
 

Klinicko-patologická klasifikácia endokrinných nádorov pankreasu

1.  Dobre diferencované endokrinné tumory

Nádory s benígnym správaním: sú obmedzené na pankreas, bez angioinvázie, veľkosť novotvaru je menej ako 2 cm, majú 2 alebo menej než 2 mitózy a 2 alebo menej než 2 % Ki-67 pozitívnych buniek/10 HPF.

Triedenie:
– hormonálne aktívne tumory: inzulinóm,
– bez hormonálnej funkcie.

Nádory s neistým biologickým správaním: sú obmedzené na pankreas, veľkosť novotvaru je 2 alebo menej než 2 cm, majú viac než 2 mitózy/10 HPF a viac než 2 % Ki-67 pozitívnych buniek/10 HPF alebo angioinvázia.

Triedenie:
– hormonálne aktívne tumory: gastrinóm, inzulinóm, vipóm, glukagonóm, somatostatinóm alebo iné tumory,
– bez hormonálnej funkcie.

2.  Dobre diferencovaný endokrinný karcinóm

Triedenie:
– nízky stupeň malignity s lokálnou inváziou a/alebo s metastázami,
– hormonálne aktívne novotvary: gastrinóm, inzulinóm, glukagonóm, vipóma, somatostatinóm, iné,
– bez hormonálnej funkcie.

3. Nízko diferencovaný endokrinný karcinóm

Triedenie:
– high grade malígny karcinóm.

KĽÚČOVÉ PROTILÁTKY V DIAGNOSTIKE ENDOKRINNÝCH NÁDOROV PANKREASU

– synaptofyzín

– NSE

– LMW cytokeratíny (CK-LMW)

– chromogranín A

Záver

Aj napriek tomu, že ide o skupinu nádorov, ktoré sa vyskytujú pomerne zriedkavo (s výnimkou nádorov štítnej žľazy), je potrebné zvážiť možnosť ich výskytu v rámci širšej diferenciálnej diagnostiky, najmä ak ide o podozrenie na metastázu pri neznámom origu. Rovnako je potrebné mať na zreteli aj možnú neuroendokrinnú diferenciáciu niektorých malígnych novotvarov. Patológ má dnes k dispozícii širokú paletu protilátok na presnejšiu diagnostiku týchto tumorov. Na patologických pracoviskách Alpha medical je to umocnené nielen širokým teritoriálnym záberom, ale aj moderným technologickým vybavením pracovísk v spojení s kvalitným personálnym obsadením.

Imunohistochemické markery pri karcinómoch štítnej žľazy

Nádory štítnej žľazy
Všeobecne pozitívne markery: tyreoglobulín, TTF-1, TTF-2 – exprimujú vo viac než 95 % diferencovaných karcinómov štítnej žľazy.

Papilárny karcinóm štítnej žľazy
Pozitívne markery: tyreoglobulín, CK-HMW, CK7, vimentín, CD57, TTF-1, galektín 3, CK19, EMA, HBME-2.

Folikulárny variant papilárneho karcinómu štítnej žľazy
Pozitívne markery: CK19, HBME-1, galektín 3.

Folikulárny karcinóm
Pozitívne markery: CK19, HBME-1, galektín 3.

Medulárny karcinóm štítnej žľazy
Pozitívne markery: TTF-1, CK PAN, CK7, synaptofyzín, kalcitonín, chromogranín A.
Variabilne pozitívny marker: tyreoglobulín (0 – 60 %).

Nediferencované karcinómy štítnej žľazy
Typicky negatívne markery: tyreoglobulín, TTF-1, TTF-2.


Imunohistochemické markery pri karcinóme prištítnych teliesok

Pozitívne markery: CK PAN, paratyreoideálny hormón, chromogranín A, BCL-2.
Negatívne markery: TTF-1, tyreoglobulín.


Imunohistochemické markery pri karcinóme kôry nadobličky

Pozitívne markery: Ad4BP, kalretinín, melán A, synaptofyzín, inhibín, CD56.


Imunohistochemické markery pri karcinómoch drene nadobličky

Pozitívne markery: CD56, NB84, NSE, chromogranín A, vimentín, synaptofyzín, CD117.


Imunohistochemické markery pri endokrinných nádoroch (karcinoidoch) GIT-u

Pozitívne markery: synaptofyzín, NSE, CD56, CK PAN, chromogranín A.


Imunohistochemické markery pri pankreatických endokrinných nádoroch

Pozitívne markery: CK PAN, synaptofyzín, NSE, CK-LMW, chromogranín A.


Imunohistochemické markery pri pľúcnych endokrinných nádoroch

Karcinoid pľúc
Pozitívne markery: chromogranín A, NSE, CD57, synaptofyzín.

Malobunkový karcinóm pľúc
Pozitívne markery: CK PAN, synaptofyzín, CEA(m), CD56, NSE, TTF-1.

Atypický pľúcny karcinoid
Pozitívne markery: chromogranín A, NSE, CD57, synaptofyzín.

Veľkobunkový neuroendokrinný karcinóm
Pozitívne markery: CEA(m), CK PAN, chromogranín A, NSE, CD56.
 

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2014

Endokrinológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2014 Endokrinológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro