Prečo povýšiť „rodinnú anamnézu“ na životne dôležitú informáciu

Spolupráca medzi genetikou a onkológiou je daná už samou podstatou ochorenia, pri prechode na molekulárnu úroveň môžeme onkologické ochorenia považovať za genetické choroby – dochádza k narušeniu funkcií génov. Príčiny vzniku onkologických ochorení sú väčšinou kumuláciou viacerých faktorov, ktoré postupne spôsobia patologický prejav niektorých génov a rozvoj samotného ochorenia. Z celého spektra rôznych onkologických ochorení vyčnieva skupina ochorení, kde je podstatným faktorom pre vznik malignity konkrétna mutácia konkrétneho génu. Táto skupina pacientov profituje zo spolupráce onkológa a lekárskeho genetika najviac.

Onkologické ochorenia boli vždy veľkým strašiakom a napriek pokroku v liečbe ním stále ostávajú. Ľudí odjakživa zaujímalo, ako a prečo tieto ochorenia vznikajú. Nejasnosti a záhady spojené s príčinami vzniku týchto ochorení, spolu s nepriaznivou prognózou, prispievali k obavám a rešpektu. Až postupný prechod medicíny na molekulárnu úroveň v 2. polovici 20. storočia priniesol jasnejší pohľad na príčiny onkologických diagnóz a pomohol aj vo vývoji nových liekov na tieto ochorenia.

Rakovina (Ca) je ochorením, ktoré vzniká pri abnormálnej funkcii génu. Táto abnormalita je následkom mutácie génu. Rozlišujeme zdedené a získané (somatické) mutácie. Zdedená mutácia je prítomná v pohlavnej bunke, ktorá vytvára jedinca. Postupným delením sa táto mutácia dostáva do všetkých buniek v tele. Získaná (somatická) mutácia nie je prítomná v zygote, ale vytvorí sa neskôr a je prítomná len v časti buniek, neprechádza do ďalšej generácie. Získaná mutácia je omnoho častejšia ako zdedená. Väčšina onkologických ochorení je spôsobená získanými mutáciami.

Dedičná predispozícia na onkologické ochorenia vzniká v prípade zdedených mutácií. Časť týchto mutácií sa vyskytuje v „tumor supresorových génoch“, čo sú gény, ktoré za normálnych okolností riadia delenie buniek, opravujú chyby pri delení a štartujú apoptózu buniek. V prípade mutácie sú ich funkcie vyradené, následkom čoho dochádza k nekontrolovateľnému rastu a k rakovine.

Existujú určité príznaky, ktoré nás môžu upozorniť na dedičné nádorové syndrómy:

  • viac prípadov zriedkavých typov nádorov,
  • nádorové ochorenie vyskytujúce sa v nižšom veku, než v akom sa zvyčajne vyskytuje, napríklad karcinóm hrubého čreva vo veku 20 rokov,
  • viac než jeden typ malignity u jednej osoby, napríklad žena s karcinómom prsníka a vaječníkov,
  • malignita vyskytujúca sa v oboch párových orgánoch (oči, obličky, prsia...),
  • viac než jedna malignita detského veku u súrodencov, napríklad sarkómy u brata a sestry,
  • malignita vyskytujúca sa u pohlavia, u ktorého sa bežne nevyskytuje, napríklad rakovina prsníka u muža.

Dôležitý je stupeň príbuzenstva, onkologické diagnózy u blízkych príbuzných sú významnejším faktorom než u vzdialených príbuzných. Rovnako dôležité je posúdenie každej vetvy rodiny osobitne. Rakovina u dvoch bratov matky je významnejšia než rakovina u jedného brata matky a jedného brata otca. Významným je aj typ malignity, viac prípadov zriedkavej malignity má väčší význam ako viac prípadov bežných malignít. Pre niektoré veľmi zriedkavé malignity je dôležitý aj výskyt jediného prípadu v rodine (napríklad karcinóm nadobličiek). Rovnaký typ onkologickej diagnózy u viacerých príbuzných je významnejší než niekoľko rôznych onkologických diagnóz, s výnimkou kombinácií typických pre niektoré dedičné nádorové syndrómy (napríklad Ca prsníka a Ca vaječníkov v rámci HBOC, Ca hrubého čreva a Ca maternice v rámci Lynchovho syndrómu). Vek osoby s malignitou je tiež významný, dvaja príbuzní s Ca hrubého čreva vo veku 30 rokov upozorňujú na možnosť dedičného nádorového syndrómu, zatiaľ čo dvaja bratia s Ca prostaty vo veku 80 rokov majú pravdepodobnosť dedičného nádorového syndrómu výrazne menšiu. Určité druhy benígnych tumorov alebo príznakov môžu byť súčasťou dedičných nádorových syndrómov, napríklad v rámci syndrómu MEN II býva okrem karcinómu štítnej žľazy aj adenóm prištítnych teliesok a feochromocytóm. Dôležité je zhodnotiť napríklad aj vzťah rodiny k fajčeniu, opakovaný výskyt Ca pľúc v rodine ťažkých fajčiarov s najväčšou pravdepodobnosťou nemá genetický podklad.

Frekvenciu výskytu dedičných nádorových syndrómov môžeme zatiaľ iba odhadnúť. Vo všeobecnosti sa udáva, že dedičné nádorové syndrómy predstavujú asi 10 % všetkých nových prípadov onkologických ochorení. Ide o odhad na základe rôznych prieskumov a analýz údajov. Toto percento je v prípade rôznych podskupín pacientov premenlivé, iné je v prípade pacientov detských (tam niektoré štúdie hovoria o 25 % detí s malignitami, kde je vhodné ponúknuť rodine genetické vyšetrenie), iné v prípade pacientov dospelých, rovnako aj konkrétny typ malignity ovplyvňuje riziko výskytu dedičného nádorového syndrómu.

Genetické vyšetrenie je v prípade podozrenia na dedičné nádorové syndrómy v podstate veľmi podobné štandardnému genetickému vyšetreniu. Kľúčovým faktorom je hneď na začiatku to, aby ošetrujúci lekár (onkológ, gynekológ, gastroenterológ...) rozpoznal, že je pacient vhodným kandidátom na genetické vyšetrenie. Pomôckou mu môžu byť vyššie uvedené príznaky. Po odoslaní pacienta na ambulanciu lekárskej genetiky prebiehajú štandardné postupy ako genealogická analýza – zaujímajú nás konkrétne typy onkologických ochorení v rodine, vek pacienta v čase zistenia diagnózy, histologický nález, potom osobná anamnéza s výsledkami laboratórnych a zobrazovacích vyšetrení a podľa potreby aj fyzikálne vyšetrenie. Na základe zistených informácií sa indikujú konkrétne genetické laboratórne vyšetrenia. Dôležitou časťou je pretestová a potestová konzultácia, keď sú diskutované aj ďalšie aspekty ako genetické riziká pre príbuzných, možnosti prekoncepčnej a prenatálnej diagnostiky, výhody a nevýhody testovania aj netestovania, limity a obmedzenia nálezov. Ako sa ukázalo, genetické testovanie je bez uvedených konzultácií spájané s nesprávnou interpretáciou výsledkov, nevhodnými postupmi v rámci zdravotnej starostlivosti, nemožnosťou informovaného výberu ďalšieho postupu a zbytočne drahými a nevhodnými vyšetreniami.

Aj medzi dedičnými nádorovými syndrómami sa nachádzajú ochorenia, ktoré sú v populácii častejšie, ale aj také, u ktorých je frekvencia výskytu veľmi nízka. Presnejšie čísla v našej populácii bude možné uviesť po zabehnutí Registra dedičných, genetických a zriedkavých chorôb, ktorý začal fungovať pred rokom v Národnom centre zdravotníckych informácií.

Dedičné nádorové syndrómy s vyššou frekvenciou výskytu

Familiárna adenomatózna polypóza

Ide o ochorenie spôsobené mutáciou génu APC. Typickou črtou je výskyt adenomatóznych polypov hrubého čreva s vysokým doživotným rizikom kolorektálneho karcinómu (takmer 100 % u typickej formy a 70 % u atenuovanej formy). Okrem toho je zvýšené riziko karcinómu duodéna, pankreasu a štítnej žľazy. Medzi extrakolonické manifestácie patria kongenitálna hypertrofia retiny, osteómy, abnormality chrupu a dezmoidné tumory.

Syndróm hereditárneho karcinómu prsníka a ovárií

Ochorenie je spôsobené mutáciami v génoch BRCA1 a BRCA2. Charakteristické je zvýšené riziko karcinómu prsníka v mladom veku, ovariálny karcinóm, karcinóm prsníka u muža, častejšie sa objavuje karcinóm pankreasu, prostaty a malígny melanóm. V patologickom náleze karcinómu prsníka je typický „triple negatívny“ fenotyp – negativita estrogénových, progesterónových receptorov a HER2.

Hereditárny melanóm

Toto ochorenie je spôsobené mutáciami génov CDKN2A, v menšej miere aj CDK4. Typickým prejavom sú početné pigmentové névy a opakovaný výskyt malígneho melanómu v rodine, občas sa objavuje karcinóm pankreasu.

Hereditárny retinoblastóm

Ide o ochorenie spôsobené mutáciami génu RB1. Typickým prejavom je malígny tumor retiny pred 5. rokom života, častý býva obojstranný alebo multifokálny nález a familiárny výskyt.

Li-Fraumeniho syndróm

Syndróm je spôsobený mutáciami génu TP53. Prejavmi ochorenia sú tumory mäkkých tkanív, osteosarkóm, tumory CNS, prsníka, adrenokortikálny tumor, leukémia, bronchoalveolárny karcinóm a ďalšie, s nástupom v mladom veku do 50 rokov, často už do 30 rokov.

Lynchov syndróm

Ochorenie je zapríčinené mutáciami génov MLH1, MSH2 (vrátane EPCAM génu), MSH6, PMS2. Typické je zvýšené riziko hlavne kolorektálneho a endometriálneho karcinómu, v menšej miere aj ovariálneho karcinómu, Ca žalúdka a ďalších. Väčšina nádorov je spojená s mikrosatelitovou instabilitou a neprítomnosťou niektorého z „mismatch repair“ proteínov pri imunohistochemickom vyšetrení tkaniva tumoru.

Tuberózna skleróza

Ide o ochorenie spôsobené mutáciami génov TSC1 alebo TSC2. K charakteristickým prejavom patria tumory mozgu, obličiek a srdca, pri srdci ide často o rhabdomyómy už v novorodeneckom období. Ďalšími prejavmi ochorenia sú často lézie CNS ako subependymálne noduly, kortikálne hamartómy a objavujú sa aj kožné lézie – hypomelanotické makuly, šagrénová škvrna.

Von Hippelov-Lindauov syndróm

Príčinou ochorenia je mutácia v géne VHL. Typickou črtou je Ca obličky, endolymfatického vaku, retinálny hemangioblastóm, feochromocytóm.

Záver

Väčšinu známych dedičných nádorových syndrómov je možné diagnostikovať aj na Slovensku, lídrom v tejto diagnostike je spoločnosť Alpha medical. Odporúčaný postup bol už spomínaný – pri podozrení, že v rodine pacienta môže ísť o dedičný nádorový syndróm, je vhodné odoslať pacienta na ambulanciu lekárskej genetiky, kde špecialista indikuje najvhodnejšie molekulárno-genetické vyšetrenie. Pri pozitívnom náleze sa môžu vyšetrenia rozšíriť na ďalších rodinných príslušníkov.

Benefity presnej diagnostiky sú pre pacienta a jeho rodinu optimálne nastavenie vyšetrení a dispenzarizácie, cielená liečba a prekoncepčná, preimplantačná a prenatálna diagnostika. Perspektívou by mohla byť preventívna starostlivosť zabraňujúca vzniku malignít u týchto pacientov.


Literatúra:

  1. Hampel et al.: „A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment.“, Genetics in Medicine, volume 17, number 1, January 2015.

 

Hodnotenie článku

inVitro 1/2016

Onkológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2016 Onkológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro