Syndróm lepivých doštičiek

Syndróm lepivých doštičiek – Sticky platelet syndrome (SPS)patrí medzi vrodené trombofilné stavy. V klinickom obraze je spojený najmä s artériovou trombózou, prezentovanou ako angina pectoris, akútny infarkt myokardu, tranzitórny ischemický atak, náhla cievna mozgová príhoda, retinálna trombóza a periférna artériová trombóza. U pacientov sa môže vyskytnúť okrem artériovej aj venózna trombóza. Po APC rezistencii spôsobenej mutáciou FV Leiden sa považuje za druhý najčastejší trombofilný stav a súčasne prvú najčastejšiu trombofíliu spojenú s artériovou trombózou. Vzhľadom na častý výskyt SPS je vyšetrenie vždy odporúčané u pacientov s nejasnou príčinou trombózy, najmä artériovej.

Úvod

Syndróm lepivých doštičiek je trombofilná trombocytopatia s autozómovo dominantnou dedičnosťou a familiárnym výskytom. Je charakterizovaný zvýšenou agregáciou trombocytov po nízkych koncentráciách adenozíndifosfátu (ADP) a adrenalínu (EPI) (typ I) alebo len adrenalínu (typ II) alebo len ADP (typ III). Najčastejší je SPS II. typu, najmenej častý je SPS III. typu (1).

Výskyt syndrómu lepivých doštičiek je pomerne častý, po APC rezistencii sa považuje za druhý najčastejší vrodený trombofilný stav v populácii. Podľa Bicka je prevalencia SPS u pacientov s prvou trombózou takmer 20,5 % a takmer dvojnásobná v porovnaní s mutáciou FV Leiden, ktorá vedie k APC rezistencii (3).

Trombózy sa môžu vyskytnúť v každom veku, ale väčšinou u mladých dospelých a u detí, napríklad v našom sledovaní na Hematologickej ambulancii DFN Košice je 10-ročné dieťa po náhlej cievnej mozgovej príhode a následnou hemiparézou s dokázaným SPS.

Etiopatogenéza

Predpokladá sa, že príčinou SPS je najskôr defekt jedného alebo viacerých membránových glykoproteínových receptorov, ktorý vedie k zvýšenej citlivosti na doštičkové induktory a následne k zvýšenej agregabilite trombocytov (6). Pre skutočnosť, že ide o poruchu membránových glykoproteínov (GPs) svedčí fakt, že aktivované doštičky boli nájdené u pacientov s asymptomatickým SPS. Zvýšená povrchová expresia CD62 (P-selektínu) a CD51 – doštičkového proteínu exprimovaného iba po aktivácii doštičiek – bola prietokovou cytometriou nameraná a nájdená u pacientov s SPS v porovnaní so zdravou populáciou aj v čase bez tromboembolickej príhody. Na druhej strane treba spomenúť, že doštičkový faktor 4 (PF4) a tromboglobulín majú v plazme pacientov s SPS normálne hodnoty, takže doštičky nie sú aktivované kontinuálne, ale len v čase vyplavenia ADP alebo adrenalínu, následne in vivo spôsobia oklúziu ciev a vedú ku klinickým príznakom (7).

Pri formácii doštičkového trombu je potrebných niekoľko glykoproteínov (GPs) (obr. 1), preto mutácie v génoch, ktoré ich kódujú, participujú na zhoršení agregácie. Z glykoproteínov sú to GPIa/IIa, GPIb/IX/V a GPVI, GP IIb/IIIa, prostaglandínové, trombínové a ADP receptory (P2Y, P2Y12) a Gas6 proteín (jeho polymorfizmus v exóne 8 má protektívnu úlohu pred vznikom trombózy) (1, 5).

Obrázok č. 1: Aktivácia trombocytu a jeho receptory
Obrázok č. 1: Aktivácia trombocytu a jeho receptory (podľa Lars Faxälv, www.haemostasis.se)

 

Klinický obraz

SPS predisponuje k vzniku trombózy. Spúšťačom je veľmi pravdepodobne stres a následné vyplavenie adrenalínu. U pacientov sa vyskytujú artériové aj venózne trombózy. Podľa práce Bicka z roku 2004 bolo z 599 pacientov vyšetrených pre prvý výskyt trombózy 20,5 % s diagnózou SPS a z týchto pacientov malo 60 % artériovú a 39% venóznu trombózu, 4 pacienti mali oba typy trombózy. Z hľadiska lokalizácie trombózy sa vyskytovala hlboká venózna trombóza (Deep venous thrombosis DVT) v 27,6 %, cerebrovaskulárna trombóza (CVT) v 19,5 %, tranzitórny ischemický atak (TIA) v 18,6 %, pľúcna embólia v 12,1 %, trombóza retinálnej artérie (RT) v 8,1 %, mezenteriálna arteriálna trombóza v 7,3 %, trombóza periférnych tepien v 7,3 %, trombóza koronárnych artérií v 3,2 %, trombóza popliteálnych artérií v 0,8 % (3)

Syndróm lepivých doštičiek môže byť aj jednou z príčin opakovaných spontánnych abortov – tzv. syndrómu straty plodu (fetal loss syndrome), ku ktorým dochádza následkom trombózy placentárnych ciev a zhoršenou vaskularizáciou placenty. V prácach slovenských autorov (2, 5) sa syndróm straty plodu vyskytol u 18,7 % vyšetrovaných žien s SPS. Preto sa u žien s tehotenskými komplikáciami alebo so stratou plodu odporúča testovanie na SPS.u v krátkom čase (do niekoľkých mesiacov).Príčinou je neschopnosť konvenčných antikoagulancií inhibovať doštičky (5) – pozri liečba SPS.

Závažným klinickým znakom je rekurentná trombóza pri adekvátnej antikoagulačnej liečbe s nízkomolekulovým heparínom (LMWH) alebo antagonistami vitamínu K (VKA), pričom pacient dostane ďalšiu trombóz

Niekoľko štúdií rodín s SPS poukázalo na skutočnosť, že pacienti s SPS môžu ostať asymptomatickí po celý život a až následne pri získaní ďalších rizikových faktorov (hormonálna antikoncepcia, tehotenstvo, závažný stres) môže dôjsť ku klinickej manifestácii syndrómu.

Tabuľka č. 1 (4): Špecifické klinické znaky pri syndróme lepivých doštičiek

Diagnostika syndrómu lepivých doštičiek

Stanovenie diagnózy SPS sa opiera o vyšetrenie agregácie trombocytov po ich aktivácii ADP a EPI. Agregácia trombocytov sa štandardne vyšetruje metódou podľa Mammena agregometrom na turbidimetrickom princípe tzv. LTA (Light-transmission aggregometry), kde sa sleduje zmena transmisie svetla vo vyšetrovanej vzorke v závislosti od percenta agregovaných trombocytov v čase. Používajú sa 3 podprahové koncentrácie každého z induktorov. Ako vzorka sa používa PRP (platelet rich plasma, plazma bohatá na trombocyty), ktorá je upravená na špecifickú koncentráciu trombocytov 250 ± 25 x 10⁹ pomocou bezdoštičkovej plazmy pacienta, ako pozadie sa používa PPP (platelet pour plasma, plazma chudobná na trombocyty) (6). Výsledná agregácia doštičiek v percentách sa porovná s normálnymi referenčnými hodnotami, ktoré sú uvedené v Tabuľke č. 2. Pred meraním agregácie treba vysadiť liečbu antitrombocytovými liekmi na minimálne 7 – 10 dní (5).

Najrozšírenejšími protidoštičkovými liekmi sú ASA a klopidogrel, avšak ako je uvedené pri liečbe SPS, niektorí pacienti neodpovedajú na liečbu. Tento fenomén sa nazýva aspirín/klopidogrel rezistencia. Na určenie tejto rezistencie sa v štúdiách použili rôzne testy na vyšetrenie doštičkovej funkcie (transmisná agregometria – LTA, agregometria s plnou krvou – WBA, VerifyNow – VN, Platelet Function Analyzer – PFA, thromboelastografia – TEG, VASP). Vyšetriť odpoveď na liečbu kyselinou acetylsalicylovou alebo klopidogrelom a potvrdiť, alebo vylúčiť rezistenciu na liečbu má benefit pre pacienta v následnom upravení liečby. Zlatým štandardom z uvedených testov ostáva transmisná agregometria (LTA).

Vyšetrenie LTA s kyselinou arachidónovou (LTA-AA) ako agonistom je vhodné vyšetrenie inhibície doštičiek prostredníctvom ASA. Pri liečbe ASA je agregácia doštičiek (LTA-AA) po kyseline arachidónovej (AA) znížená v prípade, že je liečba účinná. Cieľová hodnota pri adekvátnej liečbe by mala byť 20 – 30 % (10,1 – 37,4 % (6)) a súčasne pozorujeme normalizáciu hyperagregability po podprahových koncentráciách induktorov.

Diagnostický algoritmus SPS predstavuje (1):

  • klinický obraz artériovej alebo venóznej trombózy,
  • vyšetrenie agregácie trombocytov indukovanej ADP a EPI v 3 nízkych koncentráciách,
  • hemokoagulačné vyšetrenia a trombofilný skríning (mutácie pre faktor V Leiden a protrombín II, antigény a funkcia antitrombínu, proteínu C, proteínu S) – tieto vyšetrenia sú negatívne,
  • krvný obraz a morfologické vyšetrenie trombocytov, ktoré je v norme,
  • plazmatické koncentrácie proteínov uvoľňovaných z trombocytov (PF4, tromboxán, β-tromboglobín), ktoré sú v norme.

Liečba syndrómu lepivých doštičiek

 

Tabuľka č. 2: Referenčné hodnoty agregácie po ADP a EPI používané na Oddelení laboratórnej medicíny UN L. Pasteura Košice
 
Obrázok č. 2: Mechanizmus účinku ASA (inhibítor cyklooxygenázy COX) a tiklopidínu (antagonista ADP receptora) na funkciu doštičiek

Štúdie poukázali na to, že protidoštičkové lieky sú účinné v liečbe aj v profylaxii tromboembolizmu (TE) pri SPS, zatiaľ čo antitrombotiká sú účinné pri iných trombofilných ochoreniach (APC rezistencia, mutácia protrombínu), nedokážu zvrátiť rekurenciu trombózy. Liekom voľby pri SPS je kyselina acetylsalicylová (ASA). ASA inhibuje funkciu doštičiek cestou ireverzibilnej blokády cyklooxygenázy 1 (COX-1) (Obrázok č. 2). U väčšiny liečených pacientov sú účinné nízke dávky 80 – 100 mg/deň, ktoré normalizujú agregáciu doštičiek (5, 7). Prospektívna štúdia mexických autorov z roku 2015 analyzovala zmeny v hyperagregabilite trombocytov u pacientov s SPS, ktorí dostávali protidoštičkovú liečbu. Celkovo 55 pacientov s trombózou a SPS bolo sledovaných od 1 do 129 mesiacov. 40 z nich dostávalo v liečbe ASA, 13 pacienti dostávali ASA a klopidogrel a 2 pacienti iba klopidogrel. Agregácia trombocytov sa pri liečbe signifikantne znížila a len u 2 pacientov sa vyvinula retrombóza (8).

 

U pacientov, ktorí nedosiahli adekvátnu odpoveď na iniciálne nízke dávky ASA, je indikovaná eskalácia dávky do 325 mg/deň, väčšinou s dobrou odpoveďou (5). U malej skupiny pacientov, ktorí sú rezistentní na ASA sú účinné iné protidoštičkové lieky, najmä antagonisti ADP receptora (tiklopidín, klopidogrel) (Obrázok č. 2). Tiklopidín sa používa najmä pri kardiovaskulárnych ochoreniach, inhibuje ADP sprostredkovanú agregáciu doštičiek blokádou ADP receptora na ich membráne. Po vysadení tiklopidínu jeho účinok pretrváva 72 hodín. Jeho najzávažnejším nežiaducim účinkom je neutropénia. Nižšie riziko neutropénie je pri použití klopidogrelu (1).

Najúčinnejšími inhibítormi doštičkovej agregácie sa zdajú byť GP IIb/IIIa inhibítory, ktoré blokujú väzbu fibrinogénu na receptor. Blokátory GP IIb/IIIa môžu byť:

  • inhibítory na báze monoklonálnych protilátok: abciximab (nešpecificky blokuje receptor GP IIb/IIIa),
  • inhibítory napodobňujúce sekvenciu aminokyselín fibrinogénu, čím sa viažu na receptor GP IIb/IIIa špecificky (peptidové, nepeptidové).

Liečba pacientov s SPS kombinovaným s iným trombofilným stavom je problematická a vyžaduje kombináciu antitrombotickej liečby – najčastejšie VKA alebo LMWH – s protidoštičkovými liekmi. Odporúčanie takejto liečby nie je oficiálne a liečba musí byť individualizovaná vzhľadom na možný výskyt nežiaducich účinkov (krvácanie alebo rekurencia trombózy) (5).

Tabuľka č. 3 (1): Algoritmus liečby SPS

Stratégia liečby v rizikových situáciách (1):

  • invazívny výkon – pred plánovaným invazívnym výkonom treba ASA vysadiť aspoň na 3 dni, prejsť na tromboprofylaxiu LMWH a na 2. – 3. postoperačný deň začať opätovne užívať ASA,
  • tehotenstvo – pri tehotenstve bez trombotických komplikácií sa jednoznačne odporúča kontinuálne užívanie ASA, zvyčajne v dávke 100 mg denne, čo je bezpečné pre matku aj pre plod; zvyčajne až v peripartálnom období prechádzame na profylaktickú liečbu LMWH v jednej dennej dávke; asi 2 týždne po pôrode prechádzame opäť na liečbu ASA v redukovanej dávke a po ďalších 2 týždňoch v plnej dávke.

Záver

Syndróm lepivých doštičiek je relevantný pre klinickú prax, pretože má familiárny výskyt, predominantne postihuje mladých jedincov a ženy vo fertilnom veku. Má jednoduchú laboratórnu diagnostiku a liečbu. Z toho vyplýva odporúčanie skríningu tromboembólie u žien vo fertilnom veku a u pacientov do 40 rokov.


Literatúra

  1. BARTOŠOVÁ, L. a kol.: Syndróm lepivých doštičiek – jeho diagnostika a liečba. Lek Obr. 56, 2008, č. 7 – 8, 512 – 513
  2. BARTOŠOVÁ, L. a kol.: Vrodené trombofilné poruchy krvných doštičiek Vaskulárna medicína, 2001, 3(1)
  3. BICK, R., L.: Sticky Platelet Syndrome: The Clinical Spectrum of Thrombosis. Blood 2005, 106: 4138
  4. KUBISZ, P. a kol.: Hematológia a  transfúziológia. Martin: Grada Slovakia, 2006, s. 159 – 214
  5. KUBISZ, P., STASKO, J., HOLLY, P.: Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost 2013, 39(6): 674 – 683
  6. Le Quellec, S. et al.: Comparison of current platelet functional tests for the assessment of aspirin and clopidogrel response. Thrombosis and Haemostasis, 2016, 116 (4): 638 – 650
  7. MAMMEN, E. F.: Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost 1999, 25(4): 361 – 365
  8. VELAQUEZ-SANCHEZ, S. et al.: Primary Thrombophilia in México X: A Prospective Study of the Treatment of the Sticky Platelet Syndrome. Thrombosis/Hemostasis, 2015, Vol. 21(1), 91 – 95

 

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2016

Hematológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2016 Hematológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro