Úloha muža v reprodukcii – iba komparz alebo 50 % úspechu?

Infertilita alebo neplodnosť je neschopnosť dosiahnuť otehotnenie do jedného roku u sexuálne aktívneho páru, ktorý nepoužíva žiadnu formu antikoncepcie. U takmer polovice infertilných párov je príčinou infertility páru muž. Potenciálnych príčin vzniku mužskej infertility je veľa a presná identifikácia si vyžaduje dôkladné vyšetrenie. Kompletná lekárska anamnéza spolu s cieleným vyšetrením umožní vhodný výber laboratórnych a zobrazovacích vyšetrení.

Epidemiológia

Kvalita spermií klesla za posledných 50 rokov tak výrazne, že Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) musela niekoľkokrát upravovať normy, podľa ktorých sa zdravé spermie posudzujú. Asi v pätine prípadov je neplodnosť zapríčinená výlučne mužským faktorom, ďalších 30 – 40 % poruchou u oboch pohlaví. Z toho vyplýva, že mužský faktor je významný u polovice neplodných párov. Asi štvrtine párov sa nepodarí dosiahnuť otehotnenie počas jedného roku pokusov o počatie, asi 15 % z nich vyhľadá lekársku pomoc a asi 10 % zostáva bezdetných. Najvyššiu mieru plodnosti dosahujú obe pohlavia do veku 25 rokov, potom plodnosť mužov (i žien) postupne klesá. Z neplodných párov, ktoré nepodstúpia žiadnu terapiu, tretina časom dosiahne počatie iba pohlavným stykom. Podľa niektorých výskumov sa priemerný počet spermií v ejakuláte znižuje ročne o 1,5 %. Iné štúdie uvádzajú priemerný pokles až o 3 % ročne, čo by (pri zachovaní tempa poklesu) mohlo znamenať, že zakrátko bude plodný muž kuriozitou.

Etiopatogenéza

Najčastejšie príčiny mužskej neplodnosti sú:

  • na úrovni hypotalamu a hypofýzy (pretestikulárne príčiny): oneskorená puberta, hypogonadotropný hypogonadizmus, hypopituitarizmus, Kallmanov syndróm, hyperprolaktinémia,
  • na úrovni semenníkov (testikulárne príčiny): vrodená alebo získaná anorchia, nezostúpené semenníky, zástava spermiogenézy, Sertoli-cell-only syndróm, varikokéla, Klinefelterov syndróm, gonadálna dysgenéza, hypoplázia Leydigových buniek, pravý hermafroditizmus, nádory semenníkov,
  • na úrovni semenných ciest a vonkajšieho genitálu (posttestikulárne príčiny): infekcie, obštrukcie, cystická fibróza, vrodená bilaterálna aplázia vas deferens, fimóza, hypospádia, deformácie penisu, poruchy erekcie a ejakulácie.

Ďalšími možnými príčinami infertility môžu byť civilizačné faktory (stres, životné prostredie znečistené chemickými látkami, zníženie pohybovej aktivity, zneužívanie návykových látok), onkologické ochorenia (nádory a ich liečba – chemoterapia, rádioterapia a chirurgická liečba).

Reprodukčný vek, nielen ženy ale aj muža, patrí medzi zásadné faktory, ktoré by páry mali zohľadniť pri plánovaní rodiny. Na rozdiel od žien, ktorých pokles fertility v závislosti od veku je vec známa a dobre zdokumentovaná, nie je horná veková hranica plodnosti mužov obmedzená. Napriek tomu, prakticky všetky štúdie dokazujú u starnúcich mužov nielen pokles ich plodnosti, ale i nezanedbateľné riziká spojené s reprodukciou v pokročilom veku. V súvislosti s nárastom počtu párov, ktorých sa problematika týka, je otázka reprodukčných rizík starnúcich mužov stále aktuálnejšia. Predpokladom neporušenej plodnosti muža je zachované libido, schopnosť erekcie, primeraná koitálna aktivita a normálny fertilizačný potenciál spermií.

Starnutie, libido a testosterón

Predpokladom pre zachovanie libida u muža je adekvátna hladina testosterónu. Pre starnutie spojené s postupným poklesom jeho hladín je typický pokles sexuálnej aktivity a záujmu o túto oblasť. Pokles hladín testosterónu je zreteľný od vekovej hranice 50 – 55 rokov a ročne sa znižuje asi o 0,8 %. Napriek tomu, približne 80 % mužov po šesťdesiatke zostáva sexuálne aktívnych a korelácia medzi libidom a hladinou testosterónu nie je príliš zreteľná.

Koitálna frekvencia sa s vekom znižuje takmer lineárne: 4× týždenne vo vekovej skupine 20 – 25 rokov, 1× týždenne vo veku 55 – 60, 3× mesačne v 70 rokoch a 1,7× mesačne u mužov vo veku 75 – 79 rokov. Súčasne s vekom dramaticky stúpa percento mužov s erektilnou dysfunkciou. Pred tridsiatkou je táto situácia vzácna, vo veku 55 udáva erektilnú dysfunkciu 8 % mužov, 20 % mužov v 65 rokoch, 40 % mužov v 70 rokoch a 57 % mužov vo veku 70 – 79 rokov. Aj keď je predpokladom potencie adekvátna hodnota celkového testosterónu, korelácia medzi jeho hladinou a erektilnou dysfunkciou je najskôr veľmi slabá a hlavné príčiny v súvislosti s vekom sú nehormonálne:

  • celkový zdravotný stav partnerov (hlavne diabetes mellitus),
  • strata atraktivity a únava zo (stále rovnakého) sexuálneho partnera,
  • vysoká korelácia medzi intenzitou sexuálnych aktivít v mladosti a v neskoršom veku,
  • medikácia je príčinou až 25 % erektilných dysfunkcií (psychotropné látky, antihypertenzíva, závislosť od alkoholu a iných návykových látok),
  • psychopatológia (depresívne stavy, stres),
  • ateroskleróza a kardiovaskulárne ochorenia (príčinou až v 50 %),
  • neurologické faktory.

Spermatogenéza starnúcich mužov

Prevažná väčšina prác uverejnených v posledných rokoch preukázala zníženie objemu ejakulátu v súvislosti s vekom (o 20 – 30 %), a to predovšetkým u mužov starších ako 50 rokov. Rovnaké práce však dokázali závislosť celkového počtu spermií v ejakuláte od veku. Spermie starších mužov však majú zníženú motilitu (o 3 – 37 %) a nižšie percento morfologicky normálnych foriem (o 4 – 22 %).

Tieto zmeny môžu mať celý rad príčin. Znížený objem ejakulátu môže byť podmienený nedostatočnosťou semenných vačkov, zmeny prostaty (atrofia hladkého svalstva so zmenou sekrécie proteínu) môžu (spolu so zmenami na nadsemenníkoch) ovplyvniť motilitu spermií. Morfológia spermií je naproti tomu odrazom integrity procesu spermiogenézy v semenníkoch. U starších mužov možno dokázať sklerotizáciu tubulov, zníženie spermatogénnej aktivity a zníženie počtov Leydigových i Sertoliho buniek. S vekom sa zvyšuje i percento geneticky abnormálnych spermií i s de novo vzniknutými mutáciami.

Na poklese fertility starnúcich mužov sa podieľa pokles libida a sexuálnej aktivity, ktorý je minimálne z časti androgén-dependentný, rovnako ako vekom podmienený nárast erektilnej dysfunkcie. Postupný pokles spermatogenézy, ktorý je skôr kvalitatívny ako kvantitatívny, sa naproti tomu nezdá byť zásadným faktorom vekom podmienenej subfertility.

Diagnostika

Diagnostický algoritmus začína dôkladnou anamnézou so zameraním na všetko, čo môže plodnosť ovplyvňovať vrátane užívaných liekov, abúzu alkoholu, cigariet a drog. Ďalšia dôležitá informácia anamnézy zahrňuje dobu a frekvenciu pohlavného styku, anamnézu infekcií pohlavných ciest v minulosti a užívanie lubrikantov počas pohlavného styku, čo môže narušiť motilitu spermií (aj krémy na ruky, vazelína a sliny). Nasleduje fyzikálne vyšetrenie a neoddeliteľnou súčasťou vyšetrenia je spermiogram. V odôvodnených prípadoch využívame rádiodiagnostické vyšetrovacie metódy. Diagnostika by mala byť čo najmenej invazívna a mala by zistiť:
a)    liečiteľné ochorenia,
b)    príčiny, ktoré sú už nezvratné a je ich možné riešiť metódami asistovanej reprodukcie za použitia ejakulátu muža z infertilného páru,
c)    príčiny, ktoré sú nezvratné a nie je ich možné riešiť metódami asistovanej reprodukcie pomocou použitia ejakulátu muža z infertilného páru – do úvahy potom prichádza oplodnenie spermiami od darcu alebo adopcia,
d)    závažné zdravotné príčiny u muža z infertilného páru,
e)    genetické a/alebo chromozomálne abnormality, ktoré môžu ovplyvniť muža alebo jeho potomka.

Fyzikálne vyšetrenie

Pri celkovom fyzikálnom vyšetrení sa zameriavame predovšetkým na močopohlavné orgány a sekundárne pohlavné znaky (celkový habitus, distribúcia ochlpenia, gynekomastia), pátrame po objektívnych známkach vývojových abnormalít. Zvláštnu pozornosť venujeme vyšetreniu vonkajšieho genitálu a digitálnemu rektálnemu vyšetreniu, ktoré odhaľuje možné postihnutie prostaty a semenných vačkov. Niektorí pacienti udávajú bolesti hlavy, vzácne s vypadávaním zorného poľa (nádory hypofýzy).

Vyšetrenie semenníkov by malo posúdiť taktiež ich veľkosť a konzistenciu. Normálna veľkosť semenníkov sa pohybuje medzi 18 a 20 ml a malé semenníky pravdepodobne poukazujú na narušenú spermatogenézu. Vzhľadom na to, že semenotvorné kanáliky a germinálne elementy tvoria až 80 % objemu semenníka, redukcia počtu týchto buniek sa typicky manifestuje redukciou objemu alebo atrofiou semenníka. Treba zaznamenať penilné abnormality, akými sú mikropenis, hypospádia, zakrivenie, fimóza. Asi 2 % infertilných mužov majú kongenitálnu agenézu semenných vývodov a vačkov.

Nakoniec sa dá dôkladnou palpáciou semenovodu zistiť najčastejšia liečiteľná príčina mužskej infertility – varikokéla, a to bez prevedenia i pri prevedení Valsalvovho manévru. Varikokéla je tvorená dilatovanými vnútornými spermatickými žilami, ktoré spolu s kremasterickými žilami a žilami semenovodu odvádzajú krv zo semenníkov. Tieto dilatované žily sa nachádzajú najčastejšie na ľavej strane a sú považované za dôsledok nedostatočnosti žilových chlopní. Varikokéla sa vyskytuje často a nachádzame ju asi u 15 % populácie mužov, avšak u mužov s primárnou infertilitou sa incidencia zvyšuje až na 40 % a na 45 – 81 % u mužov so sekundárnou infertilitou. Operácia varikokély je indikovaná u pacientov, u ktorých je varikokéla spojená s bolestivosťou, testikulárnou atrofiou alebo infertilitou, ktorú nie je možné pripísať inej príčine. V štúdii Pryora a Howardsa zlepšila operácia varikokély kvalitu spermií u 51 – 78 % pacientov a 24 – 53 % pacientov bolo po operácii schopných spontánne oplodniť partnerku.

Vyšetrenie a hodnotenie spermiogramu

Základným vyšetrením muža s poruchou plodnosti je vyšetrenie ejakulátu. Súbor makroskopicky i mikroskopicky hodnotených parametrov natívnej vzorky ejakulátu sa nazýva spermiogram (SPG). Posudzujeme objem, vzhľad a pH ejakulátu, ďalej počet spermií, ich vitalitu, pohyblivosť a kvalitu. Metodika spracovania a vyšetrenia ejakulátu sa riadi štandardami WHO, ktoré sú často aktualizované. V roku 2010 bola vydaná 5., zatiaľ posledná edícia referenčných hodnôt SPG, získaná vyšetrením 4 500 ejakulátov plodných mužov. V Tabuľke č. 1 sú uvedené jej hodnoty.

Tabuľka č. 1: 5. edícia referenčných hodnôt SPG (WHO, 2010)

Ejakulát na vyšetrenie SPG je získaný masturbáciou po odporúčanej dvoj- až maximálne šesťdennej pohlavnej abstinencii v odberovej miestnosti, ktorá by mala zaisťovať psychické i fyzické pohodlie pre odber vzorky. Dlhá abstinencia vedie k zníženiu motility a kratšia abstinencia vedie k menšiemu objemu a koncentrácii spermií. Pri odbere mimo odberovej miestnosti treba vzorku za priaznivých prepravných podmienok dopraviť do 1 hodiny na spracovanie do laboratória. Odber vzorky ejakulátu sa vykonáva do sterilnej skúmavky, v prípade retrográdnej ejakulácie je centrifugovaný moč, získaný bezprostredne po ejakulácii. Odporúčaný je opakovaný odber (až 4×) s odstupom 2 – 3 týždňov až 1 mesiaca, aby získané dáta SPG boli klinicky objektívne. Závery hodnotení vyšetrení natívneho SPG sa riadia štandardmi WHO z roku 2010 a sú uvedené v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Štandardy v hodnotení vyšetrení natívneho SPG (WHO, 2010)

Hormonálne vyšetrenie

U takmer 20 % infertilných mužov boli zistené endokrinné poruchy. Cieľom hormonálneho vyšetrenia je objaviť možné endokrinologické poruchy, ktoré ovplyvňujú mužskú plodnosť. Vyšetrenie môže pomôcť odlíšiť primárne hormonálne dysfunkcie od porúch sekundárnych. Ide predovšetkým o stanovenie koncentrácií hormónov hypotalamo-hypofýzového komplexu, gonadálnych hormónov nadobličiek a štítnej žľazy. Vyšetrujeme hladiny FSH (folikulostimulačný hormón), LH (luteinizačný hormón), testosterónu, prolaktínu, kortizolu, ACTH, fT3, fT4 a TSH. Primárne hormonálne dysfunkcie zahŕňajú pomerne malú časť pacientov (< 3 %). Najčastejšou hormonálnou poruchou je elevácia sérovej koncentrácie FSH. Sekundárne príčiny bývajú zrejmé už z anamnézy (kryptorchizmus, prekonaná torzia semenníka, epididymitída).

Genetické vyšetrenie

Genetické abnormality môžu spôsobiť hormonálnu dysfunkciu, dysfunkciu rastového faktoru a dysfunkciu receptorov pre hormóny hypotalamo-hypofýzovo-gonadálnej osi. Vyšetrenie indikuje klinický lekár, gynekológ alebo urológ a vyšetrujú sa zásadne oba partneri. Medzi genetické vyšetrenia patrí cytogenetické vyšetrenie karyotypu (stanovenie počtu a morfológie chromozómov), molekulárno-genetické vyšetrenia mikrodelécie Y chromozómu a CFTR génu a patrí sem aj preimplantačná genetická diagnostika. Odporúčané indikácie ku genetickému vyšetreniu muža s poruchou plodnosti sú koncentrácia spermií v ejakuláte pod 106/ml, neobštrukčná azoospermia a pár s dokázaným genetickým rizikom.

Zobrazovacie vyšetrenia

Hlavným účelom týchto vyšetrení je odhaliť možnú príčinu neplodnosti (prípadne celkovú alebo čiastočnú nepriechodnosť vývodných ciest). Medzi tieto vyšetrenia patrí ultrasonografia skróta (porucha plodnosti môže byť klinickým príznakom germinálneho nádoru semenníkov), prostaty a semenných vačkov (najčastejšie transrektálnym prístupom), vazografia alebo vezikulografia a venografia. Najčastejšie sa u infertilných mužov preukáže dynamicky významná varikokéla, ktorej závažnosť posúdi dopplerovská ultrasonografia.

Terapia

Väčšina porúch mužskej plodnosti je klasifikovaná ako idiopatická. Pokiaľ je to možné, liečime vždy konkrétnu príčinu. V ostatných prípadoch využívame empirickú terapiu alebo techniky asistovanej reprodukcie, ako sú oplodnenie in utero (IUI) a oplodnenie in vitro (IVF) alebo ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermie).

Empirická liečba

U idiopatických porúch plodnosti nie je možné stanoviť kauzálnu liečbu, a preto treba využiť empirické metódy, ktoré nemusia byť vždy účinné:

  • tamoxifén (antiestrogén) – v súčasnosti je testovaná kombinovaná liečba s androgénom, ktorej prvé štúdie preukázali vyššie účinky v porovnaní s terapiou samostatným antiestrogénom; denná dávka tamoxifénu je 20 mg,
  • antioxidanty (vitamín E, vitamín C, acetylcysteín, L-karnitín, zinok) – viac než 40 % sterilných mužov má zvýšené koncentrácie voľných kyslíkových radikálov a liečba antioxidantmi môže znížiť oxidačné poškodenie a tak zvýšiť oplodňovaciu schopnosť spermií,
  • inhibítory aromatáz testosterónu, FSH, inhibítory fosfodiesterázy (sildenafil).

Liečba zápalov

Chronický postupne progredujúci zápal semenníkov a mužského genitálu môže byť hlavnou príčinou závažného zhoršenia kvality spermií. Pomocou antibiotík liečime akútne či chronické zápaly, nesteroidná liečba sa odporúča ako prevencia lokálnych nepriechodností alebo lokálnych imunologických procesov (najúčinnejšie sú diklofenak a indometacín).

Tabuľka č. 3: Klasifikácia andrologicky podmienenej sterility a voľba vhodného terapeutického postupu

Chirurgická liečba

Chirurgickú terapiu možno rozdeliť na dve veľké skupiny, v závislosti od príčiny poruchy infertility:

  1. výkony zaisťujúce trvalú priechodnosť spermií semenovodom: epididymo-vazoanostomóza – mikrochirurgický výkon, pri ktorom je napojený semenovod na kanálik nadsemenníka; vazo-vazoanastomóza – napojenie oboch koncov semenovodu end-to-end; transuretrálna resekcia ejakulatórnych vývodov (TURED),
  2. výkony, pri ktorých sú odobraté spermie z nadsemenníka alebo semenníka: kryoprezervácia ejakulátu – najjednoduchšia metóda odberu spermií, masturbáciou; odber z moču po intravezikálnej aplikácii kultivačného roztoku a po následnej ejakulácii – v prípade retrográdnej ejakulácie; vibrostimulácia – výkon na vyvolanie ejakulačného reflexu vibračnou stimuláciou penisu; elektrostimulácia – ejakulačný reflex vyvolaný rektálnou sondou; SPAS (spermatocele aspiration) – perkutánna aspirácia spermií zo spermatokély; RETA (rete testis aspiration) – perkutánna aspirácia spermií z oblasti rete testis; PESA (percutaneous epididymal aspiration) – aspirácia z nadsemenníka; MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration) – otvorený chirurgický výkon, pri ktorom sa punktujú dilatované kanáliky nadsemenníka a aspirujú sa spermie; TESE (testicular sperm extraction) – ďalší otvorený výkon, pri ktorom sa odoberá priamo tkanivo zo semenníka; po odbere odporučí embryológ možné použitie spermií na konkrétnu metódu umelého oplodnenia.

Andrologicky podmienená porucha plodnosti (subfertilita muža)

Celosvetovo možno sledovať nárast počtu párov s andrologicky podmienenou poruchou plodnosti. Pri stredne závažnom postihnutí spermiogenézy štandardnou fertilizáciou in vitro (IVF) umožní kontakt oocytu s ešte dostatočným počtom spermií pre fertilizáciu in vitro v tých prípadoch, keď oligospermia neumožňuje koncepciu in vivo. Vďaka mimotelovému oplodneniu boli vypracované funkčné testy umožňujúce vyšetrovať fertilizačný potenciál spermií (CASA – počítačom asistovaná analýza spermií, HOS – hypoosmotický test, HZA – hemizóna assay, ARIC – vyšetrenie akrozomálnej reakcie) a oveľa presnejšie morfologické hodnotenia spermií pomocou tzv. striktných kritérií. Zásadný obrat v terapii andrologicky podmienenej poruchy plodnosti priniesla intracytoplazmatická injekcia spermie (ICSI). Pomocou tejto metodiky je možná i liečba veľkej časti mužov s azoospermiou či už obštrukčnej, ale aj neobštrukčnej (testikulárnej) etiológie, kde sú spermie pre ICSI získané buď z nadsemenníka (MESA – mikrochirurgická epididymálna aspirácia spermií), alebo priamo zo semenníka (TESE – testikulárna extrakcia spermií). Voľba optimálneho liečebného postupu musí vždy vychádzať z presného diagnostického typu a zo závažnosti poruchy. Tabuľka č. 3 uvádza klasifikáciu andrologicky podmienenej sterility založenej na patofyziologických aspektoch, ktorá umožňuje voľbu najvhodnejšieho terapeutického postupu.

Záver

Neplodných mužov v populácii stále pribúda, preto o tomto probléme treba diskutovať a dostatočne informovať pacientov. Treba odstrániť kauzálne faktory infertility a je dôležité vyhýbať sa zlým životným návykom, akým je napríklad strava s vysokým obsahom živočíšnych tukov a sedavý spôsob života. Pre rozsiahlu skupinu pacientov s poruchami plodnosti možno odporučiť liečbu tamoxifénom, potenciálne v kombinácii s androgénmi a ako doplnok možno navyše odporučiť liečbu antioxidantmi. Pacientom so závažnejšími poruchami plodnosti by sme mali ponúknuť metódy asistovanej reprodukcie.


Literatúra

  1. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction, 3th ed. Cambridge: Cambridge University Press, 1992.
  2. Sobotka, Heráček: Úloha urologa v IVF programu při diagnostice a léčbe neplodného páru. Urol. List., 2006, 1: 20 – 25.
  3. ZINAMAN M. J., KATS D. F.: Incidence and implications of altered semen quality on family planning, Adv- contracept. 1997, 13 (2-3):123-8.
  4. ADAMOPOULOS D. A., PAPPA A., NICOPOULON S., ANDREON E., KARAMERTSANIS M., MICHOPOULOS J., DELIGIANNI V., SIMOU M.: Seminal volume and total sperm number trends in men attending subfertility clinics in the greater Athens area during the period 1977 – 1993. Hum- Reprod. 1996, (9): 1936-41.
  5. ADAMS N. R. Journal of Reproduction and Fertility. Suppl. 30, 1981, 223 – 230.
  6. SHARPE R. M.: Declining sperm counts in men- is there an endocrine cause? Journal of Endocrinology. 1993, 136, 357 – 360.
  7. JUNGWIRTH, A., DIEMER, T., GDOHLE, G. R., Z. KOPA, C. KRAUSZ, H. TOURNAYE: EAU Guidelines on Male Infertility, 2016
  8. BRUGH, V. M., LIPSHULTZ, L. I.: Male factor infertility: evaluation and management. Med. Clin. North Am., 88, 2004, 367 – 385.
  9. FEKI, N. C., ABID, N., REBAI, A. et al.: Semen quality decline among men in infertile relationships: experience over 12 years in the South of Tunisia. J. Androl., 30, 2009, 541 – 547.
  10. MOLINA, R. I., MARTINI, A. C., TISSERA, A. et al.: Semen quality and aging: analysis of 9.168 samples in Cordoba. Argentina. Arch. españoles Urol., 63, 2010, 214 – 222.
  11. JORGENSEN, N., VIERULA, M., JACOBSEN, R. et al.: Recent adverse trends in semen quality and testis cancer incidence among Finnish men. Int. J. Androl., 34, 2011, e37 – 48.
  12. GEOFFROY-SIRAUDIN, C., LOUNDOU, A. D., ROMAIN, F. et al.: Decline of semen quality among 10 932 males consulting for couple infertility over a 20-year period in Marseille, France. Asian J. Androl., 14, 2012, s. 584 – 590.
  13. VAN DER STEEG, J. W., STEURES, P., EIJKEMANS, M. J. C. et al.: Role of semen analysis in subfertile couples. Fertil. Steril., 95, 2011, 1013 – 1019.
  14. BUTT, F., AKRAM, N.: Semen analysis parameters: experiences and insight into male infertility at a tertiary care hospital in Punjab. J. Pak. Med. Assoc., 63, 2013, 558 – 562.
  15. SAKKAS, D., MANICARDI, G. C., BIZZARO, D.: Sperm nuclear DNA damage in the human. In: Advances in male mediated developmental toxicity. Springer; 2003. 73 – 84.
  16. ZÁMEČNÍK, L. a kol.: Praktická andrologie dospělých, 2010.

Hodnotenie článku

inVitro 2/2017

Reprodukčná medicína

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2017 Reprodukčná medicína. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro