Vakcína proti melanómu

Správy o jednoduchej liečbe bývajú podozrivé, tobôž, ak ide o rakovinu. Napriek tomu sa o jednej zmienim. V prvom rade preto, lebo vyšla v Science Immunology, čo je slušný časopis, a tiež preto, lebo hlavnú rolu v tomto prípade zohráva bezbolestné očkovanie formou náplasti. To, čo autori nazvali pojmom „priestorotemporálna fotoresponzívna protinádorová imunoterapia“, má všetky predpoklady čoskoro sa dostať aj do klinickej praxe.

Yanqi Ye, špecialistka na imunoterapiu, prvá autorka štúdie. University of North Carolina at Chapel Hill
Výsledky štúdie boli zverejnené v časopise Science Immunology minulý piatok. Prvou podpísanou osobou je Yanqi Ye. Podarilo sa nám zistiť, že je to žena. V prípade ďalších spoluautorov si už takí istí nie sme: Xudong Zhang, Quanyin Hu, Yuqi Zhang, Qi Liu, Di Wen, Leaf Huang, Zhen Gu... I keď to tak nevyzerá, vo všetkých prípadoch ide o zamestnancov štyroch oddelení a ústavov spadajúcich pod Univerzitu Severnej Karolíny v Chapel Hill. Novým poznatkom sa teda pýši a prestíž si vylepšuje americká inštitúcia. O čo v ňom ide? O ucelenú liečbu zahŕňajúcu prípravu imunizačnej látky, ako aj o špeciálny spôsob jej podania – a práve v ňom pravdepodobne spočíva tajomstvo úspechu.

Čo je melanóm?

Melanóm je nádorové ochorenie, ktorého incidencia na celom svete rýchlo rastie. V USA sa počet prípadov za dve desaťročia strojnásobil. V Česku si verdikt: „Máte zhubný melanóm“ každý rok vypočuje dvetisíc nešťastníkov. Polovica pacientov má mutáciu v géne BRAF a ich tumor nereaguje na chemoterapiu. Melanóm postihuje predovšetkým bielu populáciu. Bohužiaľ, napriek všetkému pokroku v medicíne, v prípade melanómu s metastázami už zhruba tridsať rokov platí, že pravdepodobnosť celkového prežitia sa až príliš často počíta len v mesiacoch. Melanóm je typ rakoviny, ktorý začína v pigmentových bunkách nazývaných melanocyty. Tie sa nenachádzajú len v koži, ako sa väčšina z nás domnieva, ale aj v očiach, črevách... A i keď sa traduje, že melanóm je rakovina kože, môže vzniknúť aj inde. Napriek tomu, že nepatrí medzi časté formy rakoviny (uvádza sa, že tvorí približne len päť percent nádorov), vynahrádza si to svojou agresivitou. Uvádza sa, že len jeden pacient zo štyroch prežije dlhšie než rok od stanovenia diagnózy.

Melanóm nie je najčastejší druh rakoviny kože, no rozhodne je tým najzávažnejším. Materské znamienka sú kožné útvary rôznych veľkostí vzniknuté miestnym nahromadením melanocytov a odborne sa nazývajú „pigmentové névy“. Sú nezhubné, ale svojim nositeľom zvyšujú riziko rakoviny kože až štyrikrát. (Kredit: University of Melbourne)
Jednou z nádejí pre tých, ktorí už majú metastázujúci melanóm, je liečba zameraná na proteín nazývaný PD-1. Ten je súčasťou membrány celého radu buniek, ale chorým s melanómom neprináša úžitok. Jeho pričinením sa zhubným bunkám darí unikať nášmu imunitnému systému. Aby sme pochopili, pre koho sa tento prirodzene sa vyskytujúci proteín stane príťažou, treba začať už v našej útlej mladosti. Je to neuveriteľné, ale už krátko po počatí v nás začne vyčíňať smrť. Bezprostredne po narodení v našom tele umiera dvadsať až tridsať miliárd buniek denne. V dospelosti tento počet stúpa na 50 až 70 miliárd buniek. Všetky tieto prípady možno pripísať na vrub riadenej bunkovej smrti. Bunkám ju ordinuje kaskáda enzymatických dejov a odborníci tento proces nazývajú apoptóza. Ak zlyhá, máme do činenia s rakovinou.

Plánovaná smrť je teda dôležitou súčasťou života a chráni nás pred tou neplánovanou. Zmieňovaný proteín PD-1 je skratka anglického „programmed cell death protein 1”. V preklade to znamená, že ide o proteín, ktorý v programovanej bunkovej smrti hrá prvé husle. I keď sa o ňom hovorí ako o proteíne bunkovej membrány, má dlhé prsty. Alebo by sa skôr hodilo povedať, že „chvostík“. Z povrchu membrány, kde pracuje ako anténa (receptor), siaha až do cytoplazmy.

Podľa pokynov zvonka sprostredkúva v bunke celý rad dejov, vrátane naordinovania zmieňovanej bunkovej smrti. A práve v tom je „pes zakopaný“. V prípade agresívneho melanómu sa na našich bielych krvinkách, nazývaných T bunky, tvorí veľké množstvo proteínu PD-1 a ten utlmuje ich množenie. A nielen to: zvýši sa u nich aj početnosť spúšťania bunkovej smrti. Tým ale počet našich obrancov v krvi klesá, a klesá tak i naša odolnosť proti rakovine. To je ten prípad, keď je pre nás aktivácia proteínu PD-1 škodlivá.

Na zmieňovaný proteín sa zameriavajú nové lieky. Tvorí ich protilátka, ktorá je pripravená tak, aby sa naviazala na receptor molekuly PD-1. Tým, že ho „obalí“, ho vyradí z hry. V príbalovom letáku majú takéto lieky slovo „blokátor“. Ich použitie v humánnej medicíne je už schválené (príkladom je liek Keytruda). Prečo sa o tomto úspechu imunológov, ktorý nie je predmetom nového objavu, o ktorom chceme písať, zmieňujeme? Pretože nezaberá u väčšiny pacientov, takzvaných neodpovedačov (ich počet sa uvádza medzi 60 – 80 %).

Schéma vakcinácie proti melanómu s použitím lyzátu pripraveného z nádoru a prídavku melanómu. Kredit: Ye et al., Sci. Immunol. (2017)

Aktuálna novinka v liečbe melanómu sa líši od uvedenej a o niečo staršej novinky prakticky vo všetkom. Je pravda, že výsledky sa týkajú len myší a liečba na ľuďoch zatiaľ odskúšaná nebola. To ale odborníkom neprekáža, pretože úspech na hlodavcoch s rakovinovým bunkovým kmeňom B16-F10 by mal poskytovať dostatočnú záruku, že metóda bude zaberať aj pri melanóme primátov.

Len čo znamienko prestane byť ohraničené a začne sa rozrastať do okolia, je to charakteristická známka melanómu.
Zatiaľ čo sa väčšina pracovísk pachtí za úzko smerovanou liečbou a za prípravkami zameranými na špecifické receptory, nová metóda sa nehrá na nejaké jednotlivosti ani na čistenie prípravku. Liečba spočíva v jednoduchom podaní niečoho, čomu výstižne zodpovedá laický termín „rozomleté nádorové bunky“. Prakticky sa tak pokus metodologicky vracia do doby začiatkov imunogenetiky, niekedy pred štyridsiatimi rokmi. Výskumníckemu tímu tiež muselo byť známe, že veľmi podobné pokusy na myšiach pred časom robili ich kolegovia, onkológovia v nemocnici Svätého Juraja v Londýne, a že to s účinnosťou ich autológnej vakcíny nedopadlo dobre.

Ako to, že Američania teraz hlásia úspech?

Zdá sa, že tajomstvo úspechu tkvie v spôsobe podania vakcinačnej látky. Pri jej príprave sa totiž nič zaujímavého neudialo. Ako sme už sarkasticky naznačili, s jej prípravou si výskumníci tentoraz hlavu príliš nelámali. Jednoducho vzali bunky nádoru a len ich mechanicky rozrušili. Ako sami hovoria, „urobili sme z nádoru pyré“. To ďalšie je už zaujímavejšie. Pyré z nádoru zapracovali do mikroihiel. Do stoviek mikroihličiek, ktoré sa ako náplasť pritlačia na kožu. Také riešenie poskytlo celý rad výhod. Dopravilo imunizačnú dávku tesne pod kožu a teda do miest, kde biele krvinky tvoria prvú líniu obrany. Z hľadiska vyvolávania odozvy je taká aplikácia účinnejšia, než keď sa látka pichne kamkoľvek inde. Navyše je „votrelec“ naraz na mnohých miestach – ihličiek sú stovky a tým sa vpravovaný antigén dostáva k množstvu typov bielych krviniek súčasne. To im uľahčuje komunikáciu a spoluprácu.

Myši pred melanómom ochráni „náplasť s ihličkami“. Čoskoro by mala i nás. Kredit: Ye et al., Sci. Immunol. 2, eaan5692 (2017)
Ye, prvá autorka, je imunologička, ale veľmi múdro sa spojila s expertmi na polyméry. Tí vyrobili mikroihly na báze polymérovanej kyseliny hyalurónovej, aby sa hroty rozpúšťali pomaly a dávkovali mikronizovanú imunizačnú látku postupne. To imunitný systém takisto nemá rád. Ani to ale ešte nie je všetko. Výskumníkom ešte napadlo pridať ožarovanie. Nie však to, ktoré teraz asi máte na mysli a ktorým sa nádorové bunky usmrcujú. Naopak. Do miesta liečby prisvecovali svetlom úplne neškodným (blízkym infračervenému spektru). A to malo svoj dôvod. Imunizačnú suspenziu pripravovali z nádoru melanómu, čo znamená, že v imunizačnej dávke bolo pomerne dosť melanínu. No nebolo ho dostatok na ich zámer.

Melanín je prirodzený pigment a imunitný systém ho nevníma ako hrozbu. Jeho molekuly ale majú schopnosť efektívne premieňať absorbovanú energiu slnečného svitu na teplo. Do imunizačnej dávky preto pridali ešte o niečo viac melanínu. Keď na miesto vakcinácie následne posvietili laserom, tak v ňom zvýšili teplotu (na 42 stupňov Celzia). Vytvorili tým akúsi lokálnu horúčku. Tá na imunitné bunky pôsobí ako magnet. Dendritickým bunkám to uľahčilo rozhodovanie, či majú zakročiť (urobiť väzbu na antigén) a prezentovať ho ako „zloducha“ ďalším špecializovaným členom lymfocytárneho spolku. Správne informovaná spoločnosť sa dokáže brániť jednak tvorbou protilátok, ale takisto kontaktným bojom.

Záver

Radom drobných vylepšení imunizácie sa podarilo imunitný systém primäť k tomu, aby začal reagovať aj na miernu provokáciu melanómu, ktorá by ho inak nechala chladným. Partia zo Severnej Karolíny sa tak môže začať chváliť niečím, čo sa zatiaľ nikomu nepodarilo. Zatiaľ čo v prípade neimunizovaných myší v kontrolnej skupine melanóm rastie tak rýchlo, že sa všetky musia utratiť do 25. dňa, z tých imunizovaných v pokusnej skupine sa implantovaný nádor úplne vstrebal v 87 % a myši prežívali dlhodobo. Zvyšné vykazovali zmenšenie primárneho nádoru a spomalenie rastu metastáz.

Také výsledky sú pádnym dôvodom na oslavu a takisto na bezodkladné začatie klinických štúdií.


Literatúra

  1. Y. Ye el al., “A melanin-mediated cancer immunotherapy patch,” Science Immunology, 10 Nov 2017:Vol. 2, Issue 17, eaan5692 DOI: 10.1126/sciimmunol.aan5692, North Carolina State University.
Hodnotenie článku

inVitro 2/2018

Dermatovenerológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2018 Dermatovenerológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro