Vrodená hypersenzitivita na warfarín

Warfarín je časom overené perorálne antikoagulans, ktoré na trhu máme približne 50 rokov. Jeho indikačným kritériami sú najmä prevencia a terapia tromboembolických komplikácií. 

Pôvodne sa využíval ako jed na hlodavce, terapeutické účinky boli odhalené – ako u mnohých iných liečiv – viac-menej náhodou. Zabránenie výskytu embólie do pľúc, mozgu, respektíve do akejkoľvek inej cievy v tele je často esenciálne pre zaistenie života pacienta, inokedy výrazne zlepší kvalitu prežívania. Jeho nespornou výhodou je veľmi nízka cena, dobrá dostupnosť, prepracované schémy terapie a veľmi dobré tolerovanie pacientami. Jeho hlavnou nevýhodou je, že napriek dodržiavaniu odporúčaných schém terapie sa časť pacientov (až pätinu) nedarí na liečbu „nastaviť“. Napriek zvyčajnému dávkovaniu javia známky predávkovania alebo naopak poddávkovania.

Tieňom antikoagulačnej liečby warfarínom je tiež jeho interakcia s potravinovými zložkami a liekmi, ktoré ovplyvňujú stabilné hodnoty INR. Preto je nevyhnutný monitoring pacienta v pravidelných intervaloch.

Nové orálne antikoagulanciá a ich plusy a mínusy

Tieto nedostatky warfarínu sa snažia eliminovať nové orálne antikoagulanciá (NOAK). Počiatočné nadšenie z ich zavedenia do terapie bolo vysoké. Pacienti nemusia dodržiavať žiadne špeciálne dietetické opatrenia, nevyhnutný monitoring je minimálny, a tak je liečba skutočne komfortná. Ale každá minca má svoj rub a svoje líce. Prvou nevýhodou NOAK je ich cena, ktorá prekračuje cenu adekvátnej dávky warfarínu viac než dvadsaťnásobne. Aj keď dáme za pravdu kritikom, ktorí vravia, že pri lepšej liečbe sa na cenu hľadieť nemá, dostávame sa k ďalšej položke, ktorá favorizuje warfarín.

Warfarín a antidotum

Od počiatkov terapie warfarínom je známe jeho antidotum – vitamín K dostupný v per os i vo venóznej forme. U NOAK sú antidotá zatiaľ len v štádiu výskumu, čo v preklade znamená, že liečba krvácania po predávkovaní je len symptomatická. Lekári, ktorí takéto prípady riešili, opisujú krvácanie ako silné, difúzne, prakticky nezastaviteľné. Internisti by taktiež vedeli pridať kazuistiku o útlme kostnej drene, neurológovia zas o intracerebrálnych hemorágiách. Mnohí z prvotných nadšencov NOAK sú teraz opatrnejší. V praxi sa čoraz častejšie stretávame s názorom, že aspoň do objavenia antidot pre NOAK treba radšej využívať liek, ktorého efekt sa dá kontrolovať.

Znalosť polymorfizmov – základ efektívnej farmakogenetiky

Tretím faktorom, ktorý warfarín vracia do hry, je objavenie nových polymorfizmov, ktoré individuálne určujú citlivosť a rýchlosť metabolizmu jeho molekuly u jedinca. Prítomnosť genetických polymorfizmov sa prejaví už pri zahájení antikoagulačnej liečby. Náklady na mesačnú liečbu NOAK sa pohybujú okolo 70 eur (závisí to od druhu indikovanej látky), ročné náklady pre poisťovňu sú približne 840 eur na jedného pacienta. Liečba warfarínom stojí ročne približne 40 eur (počítané na dávku 10 mg denne, čiže u nižšieho dávkovania sú náklady ešte nižšie). Cena farmakogentického testu je približne 100 eur, čo predstavuje asi jeden a pol mesačnú úhradu NOAK poisťovňou. Ak by sa podarilo nastavenie pacienta na warfarín, finančná návratnosť genetických testov je veľmi rýchla.

V modelovej situácii by mali byť stanovené genetické polymorfizmy ešte pred zahájením liečby warfarínom. Určite by však mali byť vyšetrené u pacientov s kolísavým INR po tom, čo sme vylúčili výraznejšie diétne chyby pacienta. Nemalo by sa stať, že pacient dostane drahšie lieky len kvôli tomu, že je nedisciplinovaný v stravovaní.

Genetické vyšetrenie

Za atypickú reakciu na warfarínu zodpovedajú takmer vždy mutácie v dvoch génoch podieľajúcich sa na jeho metabolizácii. Sú to VKORC1 (gén pre warfarín K reduktázu) a CYP2C9 (gén pre cytochróm P450). Mutované gény sú na warfarín senzitívnejšie a dávku lieku treba znižovať, pričom rozdiel od odporúčanej dávky môže byť veľmi výrazný – až päťnásobný. Uvedené gény sú mutované približne u 20 % pacientov.

Výsledky získané genetickým vyšetrením sú najlepšie interpretovateľné pomocou programu www.WarfarinDosing.com, ktorý je voľne prístupný na internete. Podľa údajov autorov je tento program pracujúci s relevantnými genetickými vyšetreniami schopný nastaviť až 95 % rizikových pacientov. 

Záver

Ak sa stanovenie genetických polymorfizmov stane rutinou, liečba warfarínom môže ešte dlhé roky úspešne súťažiť s terapiou novými antikoagulanciami.


Krátka inštruktáž na použitie programu WarfarinDosing

www.WarfarinDosing.com

Nižšie uvedené riadky vám umožnia rýchlo sa v programe zorientovať. (Kliknutím myšou na šípky sa objavia skutočné možnosti vkladania údajov.)

Prvá časť programu (Initial Information) vyžaduje iba vstupnú informáciu o tom, či je už pacient nastavený na warfarín a ak áno, koľko dní liečbu podstupuje. Výzvu, aby ste sa zapojili do štúdie (Click here to go to Clinical Trial Home), ktorá zdokonalí program, netreba k dosiahnutiu výsledku akceptovať. Takisto nemusíte odkliknúť Patient CodeClinical email. Do ďalšej časti programu sa dostaneme cez Continue.

Druhá časť programu (Required Patient Information) sa vás opýta na anamnestické informácie o pacientovi: vek, pohlavie, rasu (existujú rasové rozdiely v metabolizácii warfarínu), hmotnosť, výšku, fajčenie, užívanie liečiv, prítomnosť ochorení pečene. Riadok Indication nám umožňuje definovať ochorenia, ktoré sú príčinou warfarinizácie pacienta. Nezabudnite vyplniť okamžité (Baseline 0.75 – 1.4) a požadované (Target) INR (spravidla 2.5). Program akceptuje oddeľovanie desatinných miest len bodkou, nie desatinnou čiarkou.

Tretia časť programu (Genetic Information) vyžaduje vloženie genetických výsledkov. Táto časť pozostáva zo siedmych riadkov. Praktický význam majú výsledky v riadkoch označených šípkami 1 (VKORC1), 4 (CYP2C9*2), 5 (CYP2C9*3), ktoré zodpovedajú za viac než 95 % variability v metabolizácii warfarínu. Do týchto kolóniek vložte informácie dodané laboratóriami Alpha medical (pozri Tabuľku č. 1).

Výsledky dodané naším laboratóriom sa zhodujú s možnosťami uvedenými v tabuľke. V riadkoch 2, 3, 6 a 7 (mutácie, ktoré sa zatiaľ bežne nevyšetrujú), ktoré nie sú označené šípkami, ponechajte možnosť Not available/pending. Nezabudnite odkliknúť okienko vľavo pod tabuľkou (Accept Terms of Use) a potom kliknite na červený riadok Estimate warfarin dose.

Tabuľka č. 1: Návod na prácu s genetickými výsledkami dodávanými spoločnosťou Alpha medical a programom Warfarin Dosing

Otvorí sa nám ďalšia strana. Tu nám už program vypočíta počiatočnú minimálnu iniciálnu dávku, ako aj udržiavaciu dávku. Uvedie tiež „rýchlu“ iniciálnu dávku, ak chceme cieľové INR dosiahnuť expresne – do dvoch dní. Ďalšie kolónky programu, kde nás autori vyzývajú ku komunikácii so serverom a k poskytnutiu informácií o úspešnosti nášho nastavenia, môžeme, ale nemusíme akceptovať. Na ľavej strane programu sú makrá, ktoré nám pomôžu zorientovať sa v programe a poskytnú vysvetlenia ku každej vypĺňanej kolónke. 

Hodnotenie článku

inVitro 3/2015

Genetika

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2015 Genetika. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro