Ako v každom klinickom odbore medicíny, aj v pneumológii existujú ochorenia, ktorých hlavnou príčinou je chyba v genetickej výbave jedinca, prípadne ochorenie zapríčiní vonkajší faktor pôsobiaci prenatálne. V diagnostike a čiastočne aj v liečbe pomáha prudký rozvoj lekárskej genetiky. Touto skupinou ochorení sa bude zaoberať predložený článok.

Úvod

Z anatomického hľadiska delíme dýchaciu sústavu na dýchacie cesty a pľúca. Dýchacie cesty sa rozdeľujú na horné a dolné. K horným patria nos s dutinou nosnou, prínosové dutiny a hltan (pharynx), k dolným patria hrtan (larynx), trachea a bronchi. V prvej časti článku sú vrodené ochorenia opísané podľa anatomickej lokalizácie, ochorenia so širším dopadom sú opísané v druhej časti článku.

Horné dýchacie cesty

Najčastejšou vrodenou anomáliou v oblasti nosa je choanálna atrézia. Frekvencia výsky­tu je približne 1 na 7 000 živonarodených detí. Choanálna atrézia môže byť jednostranná alebo obojstranná, tvorená kostnými alebo membranóznymi štruktúrami. Viac než polovica prípadov je súčasťou genetických diagnóz typu CHARGE syndróm, Treacherov-Collinsov syndróm, VACTERL syndróm a Pfeifferov syndróm. Jednotlivé ochorenia sú bližšie opísané v tabuľke, cielená diagnostika je možná prostredníctvom molekulárno-genetického vyšetrenia v spolupráci s ambulanciou lekárskej genetiky (2).

Klinické príznaky choanálnej atrézie závisia od typu ochorenia, pri obojstrannej má novorodenec dyspnoe s atakmi cyanózy, pri jednostrannej môže byť dieťa dlhší čas asymptomatické, diagnózu môžu naznačiť častejšie respiračné infekty a jednostranný výtok z nosa. Liečba je operačná. S hornými dýchacími cestami sú spojené aj gene­tické diagnózy prejavujúce sa v oblasti tváre ako napríklad rôzne varianty hemi­faciálnej mikrozómie (Goldenharov syndróm), diagnózy spojené s makroglosiou (Beckwithov-Wiedemannov syndróm) a iné. Obštrukcia dýchacích ciest v novorode­neckom období môže byť súčasťou klinických prejavov.

Dolné dýchacie cesty a pľúca

Najčastejšou vrodenou anomáliou laryngu je laryngomalácia, ktorá je najčastejšou príčinou stridoru v kojeneckom veku. Objavuje sa v 1. – 2. týždni po narodení, môže sa zhoršovať až 6 mesiacov, potom sa postupne upraví. Veľké percento detí s laryngomaláciou má ďalšiu anomáliu dýchacieho traktu, po ktorej je vhodné pátrať. Liečba je väčšinou formou observácie, stav sa spontánne upraví. Pri komplikáciách (dyspnoe, cyanóza, neprospievanie) je liečba operačná. Ďalšou anomáliou je vrodená membrána laryngu. Nález je spojený s DiGeorgeovým syndrómom alebo s vrodenými kardiovaskulárnymi anomáliami. DiGeorgeov syndróm je možné diagnostikovať niektorým z genetických laboratórnych vyšetrení, podozrenie na VCC rieši detský kardiológ. Zadný rázštep laryngu je zriedkavou anomáliou. Z gene­tických diagnóz môže byť súčasťou Opitzovho G/BBB syndrómu a Pallisterovho-Hallovej syndrómu.

K častým vrodeným chybám trachey patrí tracheoezofageálna fistula spájaná s ezofageálnou atréziou. Ochorenie sa prejaví krátko po narodení, k známym genetickým príčinám patria chromozómové anomálie, najmä trizómie 13, 18, 21, mikrodelečné syndrómy, už spomínané syndrómy CHARGE, VACTERL a DiGeorgeov syndróm. Častý je súbežný výskyt vrodených srdcových chýb a rôznych anomálií dýchacieho traktu (2, 3).

Zaujímavou skupinou vrodených anomálií bronchov sú ochorenia súvisiace s poruchou laterality. Rozlišujeme situs inversus so zrkadlovou výmenou orgánov, bez vplyvu na fungovanie orgánov, a situs ambiguous (heterotaxiu), v rámci ktorej majú pacienti pri pravostrannom izomerizme aspleniu, vrodené srdcové chyby, obojstranne trilobárne pľúca, pri ľavostrannom izomerizme polyspleniu, obojstranne ľavé pľúca. Pri heterotaxii sa objavujú aj abnormality iných orgánov (CNS, skelet, močovo-pohlavný systém). Všetky uvedené varianty môžu byť súčasťou primárnej ciliárnej dyskinézy, prípadne iných genetických ochorení (2, 4).

Z vrodených pľúcnych anomálií môžeme uviesť pľúcne arteriovenózne malformácie, ktoré sú súčasťou genetickej diagnózy hereditárne hemoragické teleangiektázie (morbus Rendu-Osler-Weber). Ochorenie je spôsobené mutáciou v niektorom z troch známych génov – ACVRL1, ENG, SMAD4. Ku klinickým prejavom patria recidivujúce epistaxy, teleangiektázie kože a slizníc, prejavy AV malformácií v pľúcach, v pečeni a v mozgu (2, 4).

K vrodeným chybám, ktoré sa prejavujú v dýchacom systéme, môžeme zaradiť aj vrodenú bráničnú herniu. Uvedená diagnóza je spájaná s vysokou mortalitou, hlavným dôvodom je pľúcna hypoplázia, prípadne pridružené anomálie. Príčina ochorenia nie je vždy jasná, sú však známe gény, ktorých mutácie túto diagnózu spôsobujú. Hernia býva súčasťou chromozómových anomálií a rôznych genetických syndrómov. Vyskytujú sa pri nej aj iné vrodené vývinové chyby. Diagnóza sa často stanoví už prenatálne. Ide o jednu z mála diagnóz, pri ktorých je možné použiť fetálnu terapiu. V indikovaných prípadoch sa použije metóda FETO (Fetoscopic EndoTracheal balloon Occlusion), okolo 26. gestačného týždňa sa do trachey plodu vloží balónik, ktorý stimuluje rast pľúc (4).

Genetické ochorenia s komplexnejším prejavom

Cystická fibróza

Cystická fibróza je dedičné multisystémové ochorenie. Je to najčastejšie autozómovo recesívne ochorenie so závažným vplyvom v bielej populácii. Najväčší výskyt ochorenia v tejto populácii je v severnej Amerike, severnej Európe, v Austrálii a na Novom Zélande. Predstavuje približne 1 na 3 500 živonarodených detí. Podľa novorodeneckého skríningu na Slovensku v nerómskej populácii hovoria štatistiky o prevalencii 1 : 7 668 za posledné roky (1). Ochorenie je spôsobené 2 mutáciami CFTR génu v polohe trans – každá mutácia sa zdedí od jedného z rodičov, ktorí sú prenášačmi uvedenej mutácie a nemajú žiadne zásadné klinické ťažkosti. Naopak, vysoký výskyt nosičstva CFTR mutácií je uvádzaný v súvislosti s evolučnou výhodou, s menšou mortalitou pri expozícii cholerovým toxínom. K hlavným klinickým príznakom ochorenia patria chronické ochorenie dýchacieho traktu (hlavne pľúc a prínosových dutín, prejavujúce sa chronickým kašľom s produkciou spúta), postihnutie pľúc (prejavujúce sa pri funkčných testoch), patologické nálezy na pľúcach pri RTG hrudníka, nosové polypy a pansínusitída. K príznakom mimo dýchacieho traktu patria abnormality GIT-u ako mekóniový ileus, prolaps rekta, malabsorpcia s pankreatickou insuficienciou, steatorea, akútna aj chronická pankreatitída, neprospievanie, hepatopatia. Mimo GIT-u sú to metabolické abnormality ako chronická metabolická alkalóza, hyponatremická hypochloremická dehydratácia, u mužov obštrukčná azoospermia. V prípade podozrenia na cystickú fibrózu je diagnostickou metódou stanovenie chloridov v pote, opakovaný výsledok s hodnotou nad 60 mmol/l je vysoko suspektný pre diagnózu. Jednoznačným potvrdením je nález 2 patogénnych mutácií CFTR génu v rámci molekulárno-genetického vyšetrenia v polohe trans. Samotné molekulárno-genetické vyšetrenie sa skladá z dvoch častí, v prvom kroku ide o takzvaný skríning mutácií. Vyšetruje sa najčastejších 64 mutácií CFTR génu, ktoré pokrývajú väčšinu prípadov v slovenskej populácii. Pokiaľ je klinické podozrenie dostatočne vysoké a nemáme 2 potvrdené mutácie, prikročí sa k sekvenovaniu CFTR génu a k analýze delécií/duplikácií (2, 5). Táto časť je omnoho náročnejšia a trvá dlhšie než prvá časť. Najčastejšou mutáciou je F508del, ktorej výskyt medzi pacientami s cystickou fibrózou dosahuje v niektorých krajinách až 80 %. Niektoré mutácie sú špecifické pre konkrétne národnosti alebo etniká, v ktorých sa nachádzajú častejšie. Bližšie o tom hovorí Schéma č. 1, udáva prevalenciu cystickej fibrózy a najčastejšie mutácie v populácii (prevzaté z Nelson Textbook of Pediatrics, Twentieth Edition, 2016, Elsevier).

V mnohých krajinách je diagnostika cystickej fibrózy (CF) súčasťou novorodeneckého skríningu. Platí to aj o Slovensku, skríning CF prebieha od roku 2009. Stanovuje sa imunoreaktívny trypsinogén v suchej kvapke krvi, pozitívny výsledok sa potvrdzuje opakovaným odberom. Ďalšia diagnostika prebieha prostredníctvom centier pre cystickú fibrózu, stanovujú sa chloridy v pote a prebieha genetické vyšetrenie. Ďalšia starostlivosť prebieha v centrách – starostlivosť o pacienta vyžaduje komplexný prístup. V posledných rokoch boli do liečby pacientov zaradené lieky z kategórie „orphan drugs“, čiastočne spadajúce pod kategóriu individuálnej farmakoterapie. Tieto lieky sú nasadzované u pacientov s konkrétnymi mutáciami, ivakaftor pre pacientov s mutáciou p.Gly551Asp a kombinácia ivakaftor/lumakaftor pre homozygotných pacientov F508del. Aj vďaka novým liekom a centralizovanej starostlivosti sa dĺžka života pacientov neustále predlžuje, pričom medián presahuje 40 rokov.

Primárna ciliárna dyskinéza

Ide o skupinu ochorení spôsobenú mutáciami mnohých génov. Príčinou klinických ťažkostí je abnormálna ciliárna štruktúra a funkcia v dýchacom trakte, ktorá vedie k otosinopulmonálnej chorobe. Nástup a závažnosť príznakov sú variabilné, ochorenie začína často už v detstve, chronický priebeh vedie k bronchiektáziám. Infekcie stredného ucha a prínosových dutín sú časté. V skutočnosti u všetkých mužov býva sterilita následkom abnormálnej motility spermií. Častým sprievodným nálezom je situs inversus totalis alebo heterotaxia. V diagnostike sa využíva vyšetrenie respiračného epitelu pod elektrónovým mikroskopom. Ďalšou metódou je molekulárno-genetické vyšetrenie. Aktuálne je známych 32 génov, ktoré sa podieľajú na ochorení. Ochorenie je autozómovo recesívne ako cystická fibróza – na potvrdenie diagnózy potrebujeme 2 mutácie, každú od jedného z rodičov. Udáva sa, že existuje asi tretina pacientov s klinickou diagnózou primárnej ciliárnej dyskinézy, u ktorých sú negatívne genetické vyšetrenia alebo vyšetrenia elektrónovým mikroskopom. Vzhľadom na veľký počet génov dáva zmysel panelové testovanie NGS, ktoré v jednom slede vyhodnotí väčší počet génov. Terapia je symptomatická, nie je vhodné podávať antitusiká, dôraz sa kladie na očkovanie. U mužov, ktorí plánujú potomstvo, sa využívajú metódy asistovanej reprodukcie (5).

Deficit alfa-1-antitrypsínu

Ide o autozómovo recesívne ochorenie, pri ktorom majú pacienti nízku sérovú hladinu alfa-1-antitrypsínu, ktorá spôsobuje neschopnosť inaktivovať enzým elastázu, ktorý odbúrava bunky a tkanivá. Klinickými príznakmi ochorenia sú hlavne chronické postihnutie pľúc prejavujúce sa často ako emfyzém, hepatopatia a kožná panikulitída. Postihnutie pľúc sa prejaví až v dospelosti. Fajčenie a iné environmentálne faktory sa výraznou mierou podieľajú na progresii ochorenia. Hepatopatia sa môže objaviť už v novorodeneckom období, postupne môže prejsť do cirhózy, u pacienta je prítomné vyššie riziko hepatocelulárneho karcinómu. Na diagnostiku ochorenia sa využíva stanovenie nízkej sérovej koncentrácie alfa-1-antitrypsínu a stanovenie patogénnych variantov SERPINA1 génu. Varianty sa označujú skratkou PI* a následným označením variantu. Najčastejšia patogénna alela má označenie PI*Z, jedinec so závažnou formou deficitu je homozygot PI*ZZ. Ďalšími patogénnymi variantmi sú PI*S a null alely. Vysoká prevalencia ochorenia je hlavne v severnej a v strednej Európe a v severnej Amerike, pričom škandinávske štatistiky hovoria o číslach v rozmedzí 1 : 1 500 – 1 : 3 000. V terapii sa okrem symptomatickej liečby využíva aj substitučná liečba alfa-1-antitrypsínom (5).

Záver

Tento prehľad vrodených vývojových chýb a genetických ochorení dýchacieho traktu nie je v žiadnom prípade úplný. Zamerali sme sa na ochorenia, pri ktorých moderná diagnostika dokáže pomôcť v stanovení ich príčiny a podieľa sa aj na ich liečbe

Literatúra

1. prof. MUDr. Dluholucký, Svetozár, CSc., RNDr. Knapková, Mária, PhD.: Ročná správa novorodeneckého skríningu za rok 2014. Skríningové centrum novorodencov SR, Detská fakultná nemocnica s poliklinikou, Banská Bystrica, 2015.
2. Kliegman, Robert M., MD, Stanton, Bonita F., MD, St Geme, Joseph W., MD, Schor, Nina F., MD, PhD: Nelson Textbook of Pediatrics, Twentieth Edition. Elsevier, 2016: 2006-2008e1, 2036-2039e3, 2053-2053e1, 2057-2061e2, 2098-2113e2, 2113-2116e1.
3. McIntosh, Neil, DSc(Med) FRCP (Edin) FRCP (Lond) FRCPCH, Helms, Peter J., MB BS PhD FRCP(Edin) FRCPCH, Smyth, Rosalind L., MA MB BS MD FRCPCH F Med Sci, Logan, Stuart, MB ChB MSc(Epidemiology) MSc(Politics) MRCP FRCPCH: Forfar and Arneil’s Textbook of Paediatrics, Seventh Edition, Elsevier, 2008: 657 – 742.
4. Wilmott, Robert W., MD, FRCP, Boat, Thomas F., MD, Bush, Andrew, MD, FRCP, FRCPCH, Chernick, Victor, MD, FRCPC, Deterding, Robin R., MD, Ratjen, Felix, MD, PhD, FRCPC: Kendig and Chernick’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, Eighth Edition. Saunders, 2012: 317 – 357.
5. Dostupné na: www.genereviews.org.