Whippleova choroba

Whippleova choroba je zriedkavé multisystémové ochorenie, ktoré ako prvý opísal George Hoyt Whipple v roku 1907. Predpokladal, že ním pozorovaná intestinálna lipodystrofia je dôsledkom poruchy metabolizmu tukov a nález „striebrom farbiteľných tyčinkových mikroorganizmov“ vo vakuolách makrofágov postihnutých pacientov nepokladal za príčinu ochorenia. Grampozitívna aktinomycéta Tropheryma whipplei bola identifikovaná elektrónovo­‑mikroskopickým vyšetrením s priamym dôkazom baktérií v makrofágoch i voľne v lamina propria črevnej sliznice v roku 1961 (autori Chears a Ashworth, Hendrix v r. 1961, Koďousek et al. v r. 1962).

Úvod

Whippleova choroba sa často diagnostikuje náhodne alebo nepriamo. Extraintestinálne symptómy sa manifestujú niekoľko rokov pred gastrointestinálnymi príznakmi. Ročná incidencia sa odhaduje na menej než 1 ochorenie na 1 milión obyvateľov v centrálnej Európe, podľa dostupných štatistík je 12 nových prípadov ročne celosvetovo. Postihnutí sú väčšinou muži – belosi z Európy (55 %) a zo Severnej Ameriky (38 %), s priemerným vekom 40 – 50 rokov. Pomer muži:ženy je 8:1. Najčastejšie sa vyskytuje medzi farmármi (35 %). Ochorenie sa vyskytuje zriedkavo u obyvateľov čiernej pleti, Ázie, hispáncov a indiánov (menej než 3 %).

Prvá laboratórna kultivácia T. whipplei bola zaznamenaná v roku 1997 kokultiváciou baktérií s deaktivovanými ľudskými makrofágmi, ale nedosiahla sa kontinuálna kultivácia. Až vytvorenie kontinuálnej bakteriálnej kultivácie umožnilo sekvenovanie celého genómu T. whipplei. Analýzy odhalili niekoľko unikátnych sekvenčných typov a dnes sa izolovalo a charakterizovalo množstvo rôznych stabilných kmeňov T. whipplei na základe ich genómovej štruktúry. Presný geografický alebo klinický obraz ochorenia, ktorý by koreloval s určitým typom bakteriálnej sekvencie však doteraz nebol objavený. Vhodný zvierací model stále chýba a tak nemožno vytvoriť príčinné súvislosti s ochorením.

T. whipplei má priemer 0,20 mikrónov a dĺžku 1,5 až 2,5 mikrónov. Nemá žiadne flagely. 20 nm hrubá bunková stena obsahuje peptidoglykán. Hoci vonkajšia membrána je typická pre gramnegatívne bacily, vzhľadom na symetrický vzhľad a nedostatok lipopolysacharidu vo vonkajšej membráne a hrúbku bunkovej steny je zaradená ako grampozitívna aktinomycéta.

Patogenéza

Existencia asymptomatického nosičstva, nízky výskyt klinicky aktívnych infekcií naznačuje, že postihnutí musia mať predispozíciu na klinickú manifestáciu ochorenia. Whippleova choroba môže korelovať s imunodeficienciou (nízka produkcia TGF-1 a vysoká produkcia IL-4a) a pozitivitou HLA DRB1*13, DQB1*06 a HLA B27.

Prvá infekcia (po prenose z človeka na človeka) sa môže objaviť v skorom štádiu života – môže byť asymptomatická alebo prebehnúť ako akútna gastroenteritída, horúčka, kašeľ. U veľkej väčšiny pacientov sa vyvinie ochranná humorálna a bunková imunitná odpoveď.

U predisponovaných osôb dochádza k systémovému rozšíreniu a pretrvávaniu patogénu a v priebehu niekoľkých rokov sa u nich vyvinie klasická Whippleova choroba. Pomocou infikovaných monocytov prechodom cez endotelovú bariéru vstupuje T. whipplei na imunologicky chránené miesta (napr. CNS). Zhoršuje sa aktivita dendritických buniek, klesá produkcia IL-12, podporuje sa vývoj makrofágov s alternatívnym aktivovaným fenotypom exprimujúcim IL-10. Interferón 1 udržuje infekciu T. whipplei v makrofágoch a IL-16 zabraňuje dozrievaniu fagozómov. Výsledkom je, že intestinálne makrofágy síce pohlcujú baktérie, ale nie sú schopné ich zabíjať alebo indukovať ochranné imunitné reakcie. Súčasne je znížený počet duodenálnych lymfocytov, znížená aktivita T­‑pomocných buniek typu 1, produkuje sa malé množstvo T. whipplei špecifických imunoglobulínov a hladina cytokínov v sére a v sliznici gastrointestinálneho traktu je nízka. Neprítomnosť zápalovej a Th1 odpovede proti T. whipplei a alternatívna aktivácia makrofágov umožňujú vytvorenie chronickej infekcie u predisponovaných pacientov. Tieto imunologické abnormality pretrvávajú aj po úspešnom preliečení, preto je pravdepodobná celoživotná náchylnosť k ochoreniu (relapsy ochorenia).

Klinické prejavy Whippleovej choroby sú polymorfné. Najčastejšie sa rozdeľujú do 4 typov:

  1. Klasický morbus Whipple
  2. Lokalizovaná chronická infekcia
  3. Akútna infekcia
  4. Nosičstvo

Klasická Whippleova choroba

Typickým pacientom je 40- až 50-ročný muž, beloch, ktorý má intermitentné artralgie (73 – 80 %) a chronické tráviace ťažkosti – bolesti brucha s hnačkou (72 – 81 %), môže mať stratu hmotnosti (79 – 93 %), má lymfadenopatiu, je anemický a hypoalbuminemický. Tieto ťažkosti trvajú 6 – 8 rokov. Vyvíjajú sa v 3 fázach – skorá, stredná a neskorá.

Skorá fáza (menej než 6 rokov) – prejavy akútnej infekcie – teploty, intermitentné bolesti a zápal kĺbov (séronegatívna artritída), elevácia zápalových markerov. Najčastejšou chybou je diagnostika „reumatoidnej artritídy“ a následná liečba kortikoidmi, imunosupresívami, výsledkom čoho je rozšírenie infekcie s fatálnym následkom.

Stredná fáza (6 – 8 rokov) – do popredia sa dostávajú tráviace ťažkosti, bolesti brucha, hnačky – steatorhea, pokles hmotnosti až kachexia, brušná lymfadenopatia. Môžu byť prítomné hepatosplenomegália, krvácanie z GIT­‑u, malabsorbcia či svalová atrofia.

Neskorá fáza (viac než 8 rokov) sa vyznačuje postihnutím orgánov (napr. CNS, srdce, oči, pľúca). Symptómy ochorenia CNS sú 3. najčastejšou manifestáciou Whippleovej choroby a závisia od lokalizácie lézie. Môžu byť centrálne alebo periferálne, izolované alebo multifokálne. Vyskytujú sa mimovoľné pohyby – okulomastikatórna myorytmia, okulo­‑facio­‑skeletálna myorytmia, intrakraniálna hypertenzia, hypersomnia, kóma, oftalmoplégia, kognitívne poruchy, syndróm frontálneho laloku, cerebelárna ataxia, extrapyramidálne symptómy. Popri CNS je možné aj postihnutie srdca – endokarditída a pleuroperikarditída s prechodom do fibrózy, hydrotorax, ascites, chronický kašeľ, nočné potenie, slabosť, únavnosť. Okrem toho sa vyskytuje aj postihnutie očí – kryštalická keratopatia.

Menej časté prejavy, najmä v skorej fáze, sú kožné a podkožné lézie (obsahujú PAS­‑pozitívne makrofágy), hyperpigmentácia ako pri M. Addison, trombocytopénia, pancytopénia a retroperitoneálna pseudotumorová masa.

Lokalizovaná chronická infekcia

T. whipplei môže spôsobiť lokalizovanú infekciu, ktorá sa nemusí vyvinúť do klasickej formy Whippleovej choroby, preto vzorky stolice alebo slín vyšetrované PCR (polymerázovou reťazovou reakciou) alebo PAS­‑reakciou farbené bioptické vzorky z duodena sú často negatívne.

Endokarditída – táto forma endokarditídy je spôsobená intracelulárnou infekciou. Mnohí pacienti nemajú iné prejavy Whippleovej choroby a klinické symptómy sú podobné ako pri endokarditíde s negatívnymi hemokultúrami. Asi 80 % pacientov má zvýšený C­‑reaktívny proteín a vegetácie sa vyskytujú v 79 %.

Encefalitída – pri izolovanej encefalitíde sú prítomné kognitívne poruchy, ataxia, supranukleárna oftalmoplégia. U mnohých pacientov, ktorí mali diagnostikovanú T. whipplei encefalitídu, sa vyskytovala progredujúca demencia s ataxiou a obezitou. Takíto pacienti sa veľmi rýchlo zotavovali po antibiotickej liečbe a dochádzalo u nich aj k rýchlemu schudnutiu. Diagnostika je však komplikovaná, lebo vyžaduje biopsiu mozgu.

Infekcia inej lokalizácie

  • intersticiárna pneumónia, pľúcna hypertenzia
    Pľúcne infekcie vznikajú pravdepodobne po aspirácii kontaminovanej vzorky. Respiračné symptómy zahŕňajú suchý kašeľ, bolesti hrudníka, dyspnoe.
  • uveitída, lymfadenopatia, osteoartikulárny systém

Akútna infekcia

T. whipplei spôsobuje aj akútne infekcie – gastroenteritídu, pneumóniu, bakterémiu. Prítomné sú vodnaté hnačky a kolikovité bolesti brucha, kašeľ a poruchy spánku.

Nosičstvo a prenos z človeka na človeka

Aj keď incidencia klasickej Whippleovej choroby je nízka, ide o rozšírenú baktériu. Prítomnosť T. whipplei vo vzorke stolice u asymptomatických pacientov je 1,4 až 4 % u bežnej populácie v Európe, ale až 12 – 25 % u HIV pozitívnych pacientov, u pacientov s cirhózou pečene, u bezdomovcov a u ľudí pracujúcich s odpadovými vodami (kanalizačné siete). Na základe realizovaných štúdií na populácii v Senegale a v Laose sa predpokladá, že až 48 – 75 % detí do 4 rokov sú nosičmi baktérií. Prenos je orálne­‑orálnou a fekálne­‑orálnou cestou, nevylučuje sa prenos aspiráciou. Keďže T. whipplei sú schopné vytvárať spóry, predpokladá sa ich dlhodobé prežívanie v prostredí (hlavne vo vode). Vysoká incidencia T. whipplei u pacientov a dôkaz cirkulácie rovnakých klonov naznačuje, že niektoré prípady gastroenteritídy spôsobuje alebo agravuje T. whipplei, ktorý sa môže spoluprenášať s inými črevnými patogénnmi.

Diagnostika

Pri podozrení na klasickú Whippleovu chorobu začíname neinvazívnym odberom vzorky zo stolice + vzorky slín, krvi (musia byť minimálne 2 druhy vzoriek!). Realizujeme qPCR. Ak je test pozitívny 2 a viackrát, pokračujeme v invazívnom odbere: vzorky zo sliznice duodena, ďalej odber vzorky podľa klinickej manifestácie (napr. pleurálny výpotok, lymfatická uzlina). Pokračujeme qPCR a histologickým, respektíve histochemickým vyšetrením. Pri pozitívnom výsledku treba vylúčiť postihnutie CNS.

Pri podozrení na lokalizovanú chronickú formu odoberáme vzorku z postihnutého orgánu (pleurálny výpotok, lymfatická uzlina, atď.), nasleduje histologické vyšetrenie (PAS) a qPCR. Ak sú oba testy pozitívne, Whippleova choroba je potvrdená. Ak je pozitívny len 1 test, vyšetrenie opakujeme!

Biopsia z duodena – duodenoskopia s biopsiou sliznice z oblasti descendentného duodena (minimálne 3 – 5 vzoriek, nakoľko baktérie nie sú rovnomerne rozložené) je jedným zo základných vyšetrení potrebných k presnej diagnóze. Typickým nálezom je zhrubnutie riasy s „bielymi granulkami na povrchu“ (obraz sliznice posypanej múkou). Odporúča sa odber vzoriek aj z antra žalúdka, jejuna a terminálneho ilea (počas kolonoskopie).

Histopatológia

Základným histologickým nálezom sú makrofágy (penovité polygonálne substancie) v lamina propria. Tieto makrofágy obsahujú veľa PAS­‑pozitívnych, Ziehl­‑Neelson­‑negatívnych a diastáza­‑rezistentných inklúzií. Prítomná je vilózna atrofia. PAS­‑pozitívne makrofágy sú však prítomné aj pri infekcii spôsobenej napr. Rhodococcus equi, Mycobacterium avium intracellulare, Corynebacterium, Bacillus cereus, Histoplasma, preto PAS pozitivita nie je špecifická metóda na diagnostiku Whippleovej choroby. Pri lokalizovanej forme môžu byť bioptické vzorky z duodena PAS­‑negatívne!

Farbenie podľa Ziehl­‑Neelsena je potrebné na odlíšenie acidorezistených T. whipplei od acidorezistených mykobaktérií.

PAS­‑pozitívne bunky môžu byť aj vo vzorkách získaných z cerebrospinálneho moku, zo srdcovej chlopne u pacientov s endokarditídou, z kostnej drene, z lymfatickej uzliny, kože, heparu, svalov či pľúc. PAS farbenie má veľni nízku špecificitu pri vzorkách získaných biopsiou mozgu.

Vyšetrenie elektrónovým mikroskopom – ide o vlastný dôkaz Tropheryma whipplei. Charakteristickým nálezom je trojvrstvová bakteriálna stena. Vnútorná denzná vrstva je tvorená polysacharidmi, ktoré su zodpovedné za PAS pozitivitu, prostredná vrstva je elektrotranslucentná a vonkajšia membrána je elektrodenzná.

PCR metóda umožňuje namnožiť určitý úsek molekuly DNA, je vysoko senzitívna a špecifická. PCR z intestinálnej biopsie sa realizuje v špecializovaných laboratóriách. K identifikácii mikroorganizmov sa využíva izolácia DNA z 10 µm rezov fixovaných formaldehydom, v tkanive zaliatom v parafíne. Hlavným rizikom PCR metódy je kontaminácia, ktorá sa môže vyskytnúť počas mnohých krokov PCR procesu. Aby sa minimalizovalo toto riziko, dnes sa využíva qPCR metóda (quantitative real­‑time PCR) a okrem vzorky z duodena sa vyšetrujú aj vzorky z iných biologických tekutín, mozgového tkaniva, lymfatických uzlín a heparu, hlavne v prípade, ak je enterobiopsia nepriekazná. Periférnu krv možno vyšetriť u pacientov s vysokým titrom cirkulujúcich mikroorganizmov po predchádzajúcej splenektomii.

Imunohistochémia – na diagnostiku sa využívajú protilátky špecificky detekujúce T. whipplei vo fixovanej vzorke (duodenum, lymfatická uzlina, atď.). U pacientov po antibiotickom preliečení s následným relapsom ochorenia však imunohistochemické vyšetrenie môže byť falošne negatívne.

Sérológia – po vývoji spoľahlivých metód kultivácie T. whipplei sa vyvinulo niekoľko sérologických metód na diagnostiku klasického typu M. Whipple. V praxi sa využívajú len ojedinele z dôvodu nedostupnosti komerčných antigénov.

Fluorescenčná in situ hybridizácia – je cytogenetická metóda na dôkaz a potvrdenie prítomnosti T. whipplei v extraintestinálnych tkanivách a v PAS­‑pozitívnych vzorkách z duodena. Cieľom tejto metódy sú ribozómy T. whipplei, ktoré po liečbe u mŕtvych buniek degradujú rýchlo v kontraste s pretrvávajúcou PAS pozitivitou počas liečby. Metóda je finančne náročná.

Kultivácia – pomalý rast v laboratórnych podmienkach bráni využívaniu kultivácie ako rutinného diagnostického vyšetrenia, pretože je obmedzená na špecializované výskumné laboratóriá. Avšak kultivácia môže byť užitočná na testovanie citlivosti na antibiotiká alebo životaschopnosti baktérií vo vybraných prípadoch s pretrvávajúcimi problémami po začatí liečby.

Ostatné
CT a MRI vyšetrenie mozgu, echokardiografické vyšetrenie, CT abdomenu – u pacientov s lokalizovanou alebo neskorou formou M. Whipple.

Liečba

Bez vhodnej liečby antibiotikami môže byť Whippleova choroba smrteľná, aj keď presné čísla o úmrtnosti nie sú známe. Kým antibiotická liečba obvykle vedie k rýchlemu zlepšeniu klinických stavov, eradikácia T. whipplei vyžaduje dlhodobú liečbu. Symptómy, ako je hnačka, bolesť kĺbov a horúčka zvyčajne zmiznú do týždňa, zatiaľ čo vymiznutie iných príznakov môže trvať niekoľko týždňov. Vyliečiť pacientov s neskorými, ale paradoxne aj so skorými príznakmi, je veľmi ťažké, keď na ochorenie nemyslíme.

Prvá úspešná liečba chloramfenikolom sa uskutočnila v roku 1952. Následne sa v liečbe používali: ampicilín, amoxicilín, ceftriaxon, gentamycín, tetracyklín, doxycyklín, sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoxazol (TMP­‑SMX), erytromycín, neomycín, rifampín.

Veľa rokov bol liekom voľby tetracyklín, ale po jeho liečbe sa opisoval veľký počet relapsov a slabá odpoveď na opakovanú liečbu pri relapse CNS. Lepšie výsledky sa dosiahli kombináciou penicilín + streptomycín alebo TMP­‑SMX.

V súčasnosti sa uprednostňuje indukčná intravenózna, 14 dní trvajúca liečba meropenemom (3-krát denne 1 g) a/alebo ceftriaxonom (1-krát denne 2 g) s pokračujúcou perorálnou liečbou TMP­‑SMX nasledujúcich 12 mesiacov. Na eradikáciu T. whipplei z CNS sa odporúčajú antibiotiká dosahujúce vysokú hladinu v CSF (v cerebrospinálnom moku) – ceftriaxon, penicilín G.

Keďže sa potvrdila rezistencia na trimetoprim, aj jeho signifikantná toxicita pri dlhodobom užívaní, z pokračujúcej liečby sa vynecháva a viac sa používa ako liek prvej voľby pri iniciálnej liečbe.

T. whipplei spôsobuje aj akútne infekcie – gastroenteritídu, pneumóniu, bakterémiu. Prítomné sú vodnaté hnačky a kolikovité bolesti brucha, kašeľ a poruchy spánku.

Najlepšie baktericídne účinky podľa najnovších štúdií dosahuje kombinovaná liečba doxycyklínom a hydroxychloroquinónom.

Klasická Whippleova choroba: Doxycyklín 2-krát denne 100 mg + hydroxychloroquinón 3-krát denne 200 mg, po dobu 12 mesiacov s následnou celoživotnou liečbou doxycyklínom 200 mg denne. Každé 3 mesiace sa vyšetruje stolica qPCR. Pri pozitivite sa stále pokračuje doxycyklínom.

Lokalizovaná chronická infekcia: Doxycyklín 2-krát denne 100 mg + hydroxychloroquinón 3-krát denne 200 mg, po dobu 12 – 18 mesiacov. Nasleduje celoživotné qPCR vyšetrovanie vzorky z infikovaného ložiska.

Tieto antibiotiká sú účinné na intracelulárne patogény. Majú však aj vedľajšie účinky pri dlhodobom užívaní – hydroxychloroquinón poškodzuje retinu, je kardio- a neurotoxický. Doxycyklín najčastejšie spôsobuje kožné zmeny (fototoxicita) a gastrointestinálne ťažkosti.

Alternatívnou liečbou je parenterálny (intramuskulárne podávaný) prokain penicilín 1 200 000 MU denne alebo penicilín G 6 – 24 milU intravenózne denne, po dobu 10 – 14 dní, s následne perorálne podávaným TMP­‑SMX 2-krát denne 2 tablety po dobu 12 mesiacov. Pri intolerancii TMP­‑SMX sa podáva doxycyklín 2-krát denne 100 mg v kombinácii s hydroxychloroqinónom alebo penicilínom V 4-krát denne 500 mg.

Prvá úspešná liečba chloramfenikolom sa uskutočnila v roku 1952.
Častou a ťažkou komplikáciou počas liečby Whippleovej choroby je nešpecifický zápalový proces – IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome), ktorý sa prejavuje ako dlhotrvajúca horúčka alebo iné opakujúce sa zápalové procesy (napríklad orbitopatia, artritída, perforácia čriev) po iniciácii antimikrobiálnej liečby u približne 10 % pacientov. Súčasné podávanie kortikosteroidov – prednizolon 1,5 mg/kg/denne rýchlo zmierňuje príznaky IRIS. Predispozíciu na IRIS majú pacienti s počiatočnou nízkou hladinou CD4 + T buniek. Z liečby kortikosteroidmi profitujú aj pacienti s ťažkými prejavmi poškodenia CNS.

Pri dlhodobej liečbe sa odporúča získavať vzorky duodenálnej biopsie v 6-mesačných intervaloch a liečba musí pokračovať, pokiaľ tieto biopsie zostávajú pozitívne. Toto odporúčanie však nemusí byť aktuálne z nasledujúcich dôvodov – získanie vzoriek je nákladné, vyšetrenie je stresujúce pre pacienta a nie je bez možného rizika komplikácií. Whippleova choroba je potenciálna celoživotná hrozba infekcie T. whipplei. V súčasnosti sa používa enzýmové rozrušenie biofilmu počas izolácie DNA pri PCR, keďže v minulosti sa opisovali falošne negatívne PCR vyšetrenia.

Keďže sa vyskytuje relaps aj mnoho rokov po preliečení, pacienti s Whippleovou chorobou musia byť monitorovaní celoživotne. Vakcinácia zatiaľ neexistuje.

Diferenciálna diagnostika

Primárny malabsorbčný syndróm:

  • celiakia,
  • tropické sprue,
  • selektívne malabsorbcie – deficit disacharidáz (deficit laktázy), poruchy transportu sacharidov (malabsorbcia glukózy a galaktózy, Fanconiho­‑Bickelov syndróm, malabsorbcia fruktózy), poruchy transportu aminokyselín (cystinúria, Hartnupova choroba, intolerancia bielkovín s lysinúriou), abetalipoproteinémia, malabsorbcia folátu, malabsorbcia kobalamínu.

Sekundárny malabsorbčný syndróm:

  • exsudatívna gastroenteropatia,
  • postradiačná enteritida a kolitída,
  • pankreatická maldigescia a malabsorbcia,
  • malabsorbcia pri AIDS,
  • malabsorbcia polieková,
  • primárna malabsorbcia žlčových kyselín,
  • sklerodermia,
  • amyloidóza.

Okrem toho lymfóm, atypická mykobakterióza, sarkoidóza, seronegatívna polyartritída, endokarditída, vaskulitída, cerebrovaskulárne ochorenia, demencia, histoplazmóza, IBD, hypertyreóza a Addisonova choroba.

Záver

Aj keď v posledných rokoch diagnostika Whippleovej choroby značne pokročila, stále zostávajú nezodpovedané otázky v oblasti patogenézy, klinickej manifestácie len u mála pacientov s predispozíciou k ochoreniu, v liečbe. Výskum sťažuje aj nízky počet pacientov. I keď toto ochorenie je zriedkavé, je zákerné. Keďže je liečiteľné, treba naň vždy myslieť v diferenciálnej diagnostike.


Literatúra:

  1. Ruben A. V. Dolmans, a C. H. Edwin Boel, a Miangela M. Lacle, b Johannes G. Kustersa. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whippleiInfections, Clinical Microbiology Rewiews, April 2017 Volume 30, :529–555.
  2. Moss V., Fredrick D.: Tropheryma whippelii (Whipple’s Disease), Infectious Disease, 2017.
  3. Marth T, Moos V, Muller C, Biagi F, Schneider T. 2016. Tropheryma whipplei
  4. infection and Whipple’s disease. Lancet Infect Dis 16:e13–22.
  5. Vysloužilová M, Vlk Z., Šindelářová D., Musilová K.: Interní Med. 2014; 16(6): 251–253.
  6. Buňatová M., Daum O., Nemcová J., Chudáček Z.: Whippleova chroba, Čes. a Slov. GAstroenet. A Hepatol. 2006, 60(4): 169-172.
  7. Silva MT, Macedo PM, Moura Nunes JF. Ultrastructure of bacilli and the bacillary origin of the macrophagic inclusions in Whipple’s disease. J Gen Microbiol 1985; 131: 1001-1013.
  8. Dobbins WO, 3rd. The diagnosis of Whipple’s disease. N Engl J Med 1995; 332: 390-392.
  9. von Herbay A, Ditton HJ,Maiwald M. Diagnostic application of a polymerase chain reaction assay for the Whipple’s disease bacterium to intestinal biopsies. Gastroenterology 1996; 110: 1735-1743.
  10. Fenollar F, Raoult D. Molecular techniques in Whipple’s disease. Expert Rev Mol Diagn 2001; 1: 299-309.
  11. Lowsky R, Archer GL, Fyles G, et al. Brief report: diagnosis of Whipple’s disease by molecular analysis of peripheral blood. N Engl J Med 1994; 331: 1343-1346.
  12. Al Moussawi K, Malou N, Mege JL, Raoult D, Desnues B. An experimental mouse model to establish Tropheryma whipplei as a diarrheal agent. The Journal of infectious diseases 2011;204:44-50. [PubMed].
  13. Al Moussawi K, Ghigo E, Kalinke U, Alexopoulou L, Mege JL, Desnues B. Type I interferon induction is detrimental during infection with the Whipple’s disease bacterium, Tropheryma whipplei. PLoS Pathog 2010;6:e1000722. [PubMed].
  14. Edouard S, Fenollar F, Raoult D. 2012. The rise of Tropheryma whipplei:
  15. a 12-year retrospective study of PCR diagnoses in our reference center.
  16. J Clin Microbiol 50:3917–3920.
Hodnotenie článku

inVitro 1/2019

Lymfatické uzliny

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 1/2019 Lymfatické uzliny. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro