Wilsonova choroba, cystická fibróza, deficit alfa-1-antitrypsínu. Čo ich spája?

Metabolické ochorenia pečene sú skupinou veľmi rôznotvárnych ochorení, ktoré spôsobujú postihnutie pečene ako dôsledok sekundárneho systémového efektu určitého ochorenia. Patria tu aj ochorenia ako napríklad steatóza pečene, steatohepatitída pri obezite, diabetes mellitus, ďalej genetické poruchy ako deficit alfa-1-antitrypsínu, cystická fibróza, Wilsonova choroba, hemochromatóza a pod.

Vďaka pokroku v diagnostike a terapii v posledných rokoch sa dnes pacienti dožívajú dospelosti aj s takými metabolickými poruchami, ktoré boli v minulosti viazané na detský vek. Vyzdvihujeme obrovský význam skorej diagnostiky a následne terapie Wilsonovej choroby po objavení sa počiatočných neurologických príznakov. Pacienti, u ktorých prebehla správna diagnostika Wilsonovej choroby do jedného mesiaca od objavenia sa prvých neurologických príznakov, vykazovali výbornú odpoveď na liečbu s tým, že počiatočné neurologické príznaky ustúpili.

WILSONOVA CHOROBA
(hepatolentikulárna degenerácia)

Podstata ochorenie a zopár čísel na úvod

Wilsonova choroba (WCH) je geneticky podmienené metabolické ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, pri ktorom dochádza k hromadeniu medi v tkanivách, najmä v mozgu a pečeni. Predominantne postihuje mladšie vekové kategórie s rozmanitou klinickou extrapyramídovou, mozočkovou a psychiatrickou symptomatikou spojenou s poškodením pečene. Včasne diagnostikované a adekvátne liečené ochorenie má dobrú prognózu, neliečené končí pre ireverzibilné poškodenie mozgu a pečene fatálne. Celosvetová prevalencia WCH je 1 : 30 000 a v oblastiach s častými príbuzenskými sobášmi sa zvyšuje až 5-násobne.

Ku klinickej manifestácii dochádza len v homozygotnom stave, heterozygotní nositelia patologického génu sú klinicky zdraví. Výskyt génu je vzácny, jeho frekvencia je odhadovaná na 1 : 100 – 200 obyvateľov. Prevalencia ochorenia je 1 : 30 000. Zlepšením diagnostiky a zavedením hlásenia tohto ochorenia je frekvencia výskytu podstatne vyššia.

Patogenéza

WCH je relatívne vzácne genetické ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, gén pre WCH je lokalizovaný na dlhom ramienku 13. chromozómu do oblasti 13q 14.3-q21.1. Genetický defekt je lokalizovaný v géne ATP7B, ktorý kóduje meď transportujúcu ATP-ázu typu P zúčastňujúcu sa na posttranslačnej modifikácii apoceruloplazmínu. Defekt ATP spôsobuje, že meď prijatá potravou nemôže byť inkorporovaná do ceruloplazmínu, ani sa vylúčiť z organizmu exkréciou do žlče a postupne sa hromadí najmä v pečeni, mozgu, rohovke a v obličkách, ktoré toxicky poškodzuje.

Klinický obraz

Klinické prejavy WCH sa najčastejšie manifestujú medzi 15. a 25. rokom, výnimočne ochorenie začína pred 5. rokom a po 50. roku života. Klinický obraz je veľmi variabilný, podľa prevládajúcich symptómov sa rozlišuje forma hepatálna, neurologická, psychiatrická (neurologicko-psychiatrická) a iné formy manifestácie. Ukladaním medi sú postihnuté viaceré orgány, hlavne obličky, srdce, oči a žľazy s vnútorným vylučovaním.

Očné príznaky

Najvýznamnejším očným nálezom u pacientov s WCH je prítomnosť Kayser-Fleischerovho prstenca. Jedná sa o olivovozelený až hnedý prstenec na okraji rohovky, kde sa ukladá meď v descendentnej membráne. Patrí medzi príznaky, ktoré sa pri neurologickej forme ochorenia vyskytujú v 71 – 100 % prípadov.

Neurologické príznaky

Neurologická forma predstavuje viac než 50 % prípadov, začína medzi 20. – 30. rokom. Najčastejším príznakom sú nenápadný tras – môže byť pokojový, statický aj intenčný – a dysartria. V rozvinutej forme je tremor typicky pokojový, flekčno-extenčný, nepravidelný, pomalý, s veľkou amplitúdou, niekedy až trepotavý v zápästiach (flapping tremor), má mozočkovú aj extrapyramídovú zložku, zvýrazňuje sa pri pohyboch a pod vplyvom emócií, v spánku mizne. Tremor môže pripomínať pohyby krídiel („wing bearing" tremor). Časté sú prejavy parkinsonského syndrómu (akinéza, rigidita), dystónia, mozočkové príznaky a porucha chôdze. Epileptické záchvaty postihujú okolo 6 % pacientov, objavujú sa obyčajne v úvode chelátovej liečby. Neurologická symptomatika je takmer vždy sprevádzaná rôzne vyjadrenými psychiatrickými príznakmi.

Hepatálne príznaky

Hepatálna forma postihuje predovšetkým deti a adolescentov a začína ňou 20 – 30 % prípadov WCH. Približne v dvoch tretinách prípadov sa prejaví ako akútna hepatitída, ktorá spontánne regreduje, no môže o niekoľko rokov predchádzať manifestáciu WCH. Steatóza pečene je často náhodný nález pri biopsii pečene pre nejasnú dlhotrvajúcu eleváciu pečeňových testov, klinický obraz je väčšinou nemý. Neurologické symptómy sa objavujú s odstupom 2 – 5 rokov. Hepatálna cirhóza sa klinicky manifestuje spolu so splenomegáliou, prítomné sú pavúčikovité névy, ascites, portálna hypertenzia, ikterus, ťažká koagulačná porucha, niekedy sa môže vyvíjať ako latentná cirhóza. Mladí pacienti s chronickým ochorením pečene, s včasným rozvojom ascitu alebo intravaskulárnou hemolýzou, s pozitívnou rodinnou anamnézou cirhózy, tremorom, dysartriou a psychickými zmenami by mali byť skríningovo vyšetrení na WCH.

Hemolytická anémia

Je spojená s chronickou hemolýzou, často akútne vystupňovanou, ako výsledok vysokej koncentrácie medi neviazanej na ceruloplazmín. Meď neviazaná na ceruloplazmín produkuje voľné radikály, čo je považované za príčinu akútnej hemolýzy spojenej s ťažkým poškodením pečene u pacientov s Wilsonovou chorobou. Preto aj hepatálne testy, konkrétne ALT a AST a bilirubín, bývajú zvýšené. Diagnosticky prínosné sú vysoké hladiny medi v sére, v moči aj v erytrocytoch. Hemolytické ataky sú časté v detskom veku, môžu sa objaviť pri zahájení liečby alebo pri akútnom zlyhaní pečene.

Iné formy klinickej manifestácie

Renálne poškodenie nastáva v dôsledku ukladania medi do proximálnych tubulov obličiek, čo sa prejaví aminoacidúriou, hyperkalciúriou, hyperfosfatúriou, hyperurikosúriou, fosfatúriou a poruchou vylučovania cukrov. Častým príznakom je nefrolitiáza spôsobená hyperkalciúriou a hyperurikosúriou, menej častá je proteinúria a glomerulárne poškodenie.

Kostné zmeny majú charakter osteomalácie, osteoporózy, osteoartrózy a objavujú sa predčasné degeneratívne zmeny na kĺboch. Prevažne je postihnutý kolenný kĺb.

Endokrinologické zmeny sa manifestujú poruchami menštruačného cyklu, amenoreou, spontánnymi potratmi.

Dermatologické príznaky. Najviac vyskytujúcou sa dermatologickou diagnózou u pacientov s Wilsonovou chorobou sa v tomto súbore stala xeróza.

Všetky tieto uvedené formy manifestácie WCH patria z pohľadu percentuálneho výskytu (viď. nižšie) skôr k tým vzácnejším, v diferenciálno-diagnostickom procese je však potrebné myslieť aj na ne:

–   fulminantná forma Wilsonovej choroby: 0,2 – 4,0 %,
–   renálna manifestácia: 11 %,
–   kostná a kĺbová manifestácia: 5 %,
–   endokrinologická forma: 5 %,
–   kardiálna forma manifestácie: 0,3 %.

Časový priebeh Wilsonovej choroby

Ochorenie sa rozdeľuje do dvoch období: asymptomatickej a symptomatickej (manifestnej) fázy. Po krátkom období asymptomatickej fázy (prejavujúcej sa väčšinou len biochemickými abnormalitami bez ekvivalentu v klinickom obraze), ktorá trvá v rannom detskom veku, dochádza následne k manifestnej symptomatológii typicky s predominantne hepatálnou formou (hepatálne príznaky nastupujú najčastejšie medzi 8. až 18. rokom života). Manifestácia hepatálnej formy ochorenia je tak o niekoľko rokov skôr ako pri forme neurologickej, ktorá sa najčastejšie prejavuje až v rannej dospelosti postihnutého.

Diagnostika

Diagnostika WCH sa opiera o klinický obraz, biochemické nálezy, zobrazovacie vyšetrenie (magnetická rezonancia mozgu, MRI), oftalmologické vyšetrenie, genetické a histologické vyšetrenie pečene. Prítomnosť akejkoľvek nejasnej extrapyramídovej, mozočkovej a psychiatrickej symptomatiky – predovšetkým u mladých dospelých – by mala vzbudzovať podozrenie na WCH (viď. Tabuľka č. 1).

Tabuľka č. 1: Diagnostické testy

Laboratórne vyšetrenie

Dôležité sú zmeny pečeňových testov (zvýšené pečeňové enzýmy ALT, AST, zvýšený bilirubín), nízka hladina ceruloplazmínu v krvi, vysoká koncentrácia medi v krvi a v moči. Diagnóza Wilsonovej choroby môže byť potvrdená histologickým vyšetrením vzorky pečene.

Diagnózu WCH podporuje znížená hladina ceruloplazmínu v sére (pod 0,1 g/l), ktorú nachádzame u 80 – 90 % pacientov, 5 až 15 % pacientov má len ľahko zníženú alebo aj normálnu hladinu ceruloplazmínu. Ceruloplazmín môže byť znížený aj pri hepatítíde, podvýžive, hypokuprémii a vzácnej aceruloplazminémii. Zvýšené hladiny ceruloplazmínu sa môžu vyskytnúť v tehotenstve, po aplikácii estrogénov a pri zápaloch. Meď v sére je z 90 až 95 % viazaná na ceruloplazmín, a preto s jeho poklesom klesá aj hladina medi, zvyšuje sa hladina tzv. voľnej neceruloplazmínovej medi (> 2,0 µmol/l). Odpad medi močom za 24 hodín je zvýšený nad 1 – 1,6 µmol/24 h, pričom pacient má pred zberom moču dodržiavať diétu s nízkym obsahom medi. Odpad medi v moči sa pri WCH po podaní penicilamínu niekoľkonásobne zvýši – tzv. penicilamínový test je validovaný iba v detskej populácii.

Tabuľka č. 2: Bodovací systém pre diagnózu Wilsonovej choroby

Tabuľka č. 3: Diferenciálna diagnostika
Tabuľka č. 4: Biochemické kritéria diagnózy
Tabuľka č. 5: Biochemické nálezy – ostatné
Tabuľka č. 6: Falošná pozitivita/negativita laboratórnych vyšetrení
Najpresnejším diagnostickým testom je pečeňová biopsia a stanovenie obsahu medi v pečeňovej sušine. Hladina medi u presymptomatických jedincov presahuje hodnotu 250 µg/g, u chorých s WCH sa hodnoty pohybujú medzi 450 až 1200 µgCu/g sušiny. Z hemokoagulačných vyšetrení nachádzame predĺžený protrombínový čas, zvýšené riziko krvácania nereagujúce na podanie vitamínu K, Coombsov test negatívny pri hemolytickej anémii.

Genetické vyšetrenie

V súčasnosti je známych okolo 500 mutácií ATP7B. Najčastejšou mutáciou v strednej Európe je mutácia H1069Q v 14. exóne. Vykonávajú sa vyšetrenia len na najčastejšie sa vyskytujúce mutácie, negatívny výsledok nás informuje len o neprítomnosti detegovaných mutácií a nevylučuje WCH, pozitívny výsledok genetického vyšetrenia WCH potvrdzuje.

Magnetická rezonancia mozgu

Typickým nálezom sú hyperintenzívne zmeny v T2 vážených obrazoch v oblasti putamen, ncl. caudatus, talamu, ponsu, mezencefala, mozočka a v globus pallidus, kde sú niekedy sprevádzané hypointenzívnymi zmenami.

Oftalmologické vyšetrenie

Pátrame cielene po náleze Kayser-Fleischerovho prstenca; na jeho dôkaz je potrebné vyšetrenie štrbinovou lampou, niekedy je viditeľný aj voľným okom.

Diagnostické kritériá fulminantnej formy Wilsonovej choroby:

  1. ženy, 75 %,
  2. hemolytická neautoimunitná anémia, 95 %,
  3. bilirubín v sére, 350 – 700 µmol/l,
  4. nízka ALP v sére – ALP/bilirubín < 2,
  5. nízke sérové aminotransferázy, pomer AST/ALT > 4,
  6. nízky haptoglobín,
  7. INR > 2,5,
  8. normálna alebo zvýšená sérová meď,
  9. ľahko znížený ceruloplazmín v sére,
  10. vysoká exkrécia medi v moči,
  11. vysoká koncentrácia medi v pečeni > 600 µg/g,
  12. Kayser-Fleischerov prstenec, 60 %.

 

Tabuľka č. 7: Komplikácie a príčiny cirhózy
Tabuľka č. 8: Možnosti liečby Wilsonovej choroby

Liečba

Nutná je redukcia potravín s vysokým obsahom medi. Nevhodné sú vnútornosti, pečeň, morské plody, čokoláda, orechy, strukoviny, huby, kuracie mäso, ovsené vločky. Medzi zakázané potraviny patria čokoláda a kakao. A práve z týchto surovín je vyrobená väčšina obľúbených sladkostí. Deťom je potrebné ponúkať sladkosti bez týchto prísad. Maximálny denný prívod medi do 1 mg (± 10 %) s tým, že v tomto množstve nie je započítaný prívod medi pitnou vodou. Najvyššia akceptovateľná medza Cu je 1mg na liter vody, Pre pacientov s WCH je však táto hodnota veľmi vysoká, a preto je nutná chemická analýza každého zdroja pitnej vody. Dôležite je zistiť si stav vodovodného potrubia, pretože v starých vodovodných potrubiach je korózia a meď sa z neho uvoľňuje do vody. Dôležitá je aj teplota vody (čím vyššia teplota, tým rýchlejšia reakcia vody s meďou).

Chirurgická liečba

Kauzálna liečba – transplantácie pečene – je indikovaná u všetkých prípadov fulminantného zlyhania pečene a využívaná je hlavne v detskom veku. Ak nie je ochorenie včas a správne diagnostikované a transplantácia pečene prevedená ako urgentný výkon, je ochorenie vo všetkých prípadoch smrteľné.

Vo všeobecnosti spôsobuje nadbytok medi viaceré zdravotné problémy. (zdroj: http://www.fpv.umb.sk/~melicher/chemprvky/Cu_more.html).

Príznaky pri prebytku

K prebytku dochádza pri pití vody vedenej medeným potrubím, varením v medených nádobách, fajčením, dýchaním výfukových splodín, používaním niektorých antikoncepčných prípravkov. Vysokú hladinu medi znižuje zinok. Prebytok medi môže poškodiť črevnú flóru, dráždiť sliznice hltanu, žalúdka a čriev. Môže sa hromadiť v tele, najmä v pečeni a v obličkách a viesť k príznakom imitujúcim Wilsonovu chorobu. Nadbytok medi je spojený aj s takými mentálnymi poruchami ako autizmus, detská hyperaktivita, depresia, halucinačná a paranoidná schizofrénia, nespavosť a senilná demencia.

Tehotenstvo

Tehotenstvo u WCH je možné. Zdravé dieťa donosilo 60 % žien, ale sú časté aj spontánne potraty (40 %) v porovnaní so zdravou populáciou žien. Všetky novonarodené deti boli zdravé a u liečenej skupiny sa nepreukázal teratogénny účinok penicilamínu a zinku.

Prognóza a centrá pre „wilsonikov“

V súčasnosti máme na Slovensku dostupné centrá, ktoré sa profilujú na pracoviská s celoslovenskou pôsobnosťou a poskytujú vysokošpecializované výkony. Príkladom je Centrum dedičných metabolických porúch v DFNsP v Bratislave. Pomoc v podobe podpory, užitočných rád či pocitu spolupatričnosti nájdu pacienti so zriedkavými ochoreniami, ale aj ich blízki v dobrovoľných občianskych a pacientskych združeniach, ktoré sa venujú práve pacientom so zriedkavými chorobami. Transplantácia pečene je na Slovensku možná v Rooseveltovej nemocnici v Banskej Bystrici a vo Fakultnej nemocnici v Bratislave.

Ďalšie informácie o týchto zriedkavých ochoreniach môžete nájsť na nasledujúcich webových stránkach: www.sazch.sk, www.eurordis.org, www.zriedkave-choroby.sk, www.orpha.net, www.zogo.sk/2012/01/01/wilsonova-choroba/, www.rarediseaseday.org/country/sk/slovakia.

 

CYSTICKÁ FIBRÓZA

Cystická fibróza (CF) alebo mukoviscidóza je multisystémové geneticky podmienené ochorenie, ktoré sa v klasickej forme prejavuje chronickým ochorením dýchacích ciest, insuficienciou vonkajšej sekrécie pankreasu, vysokou koncentráciou elektrolytov v pote a obštruktívnou azoospermiou.

Prevalencia

U bielej rasy, a teda aj u nás, sa ochorenie vyskytuje pomerne často, frekvencia výskytu je 1 : 2500 – 1 : 3500, to znamená, že ním trpí 1 z 2500 – 3500 živonarodených detí. Na Slovensku sa ročne narodí 15 – 20 detí s CF. Incidencia je 1 : 2736 novorodencov. Nosičov chybného génu je na Slovensku okolo 250 000. Predpokladá sa, že každý 20. človek je nosičom poškodeného génu. Ročne sa narodí 35 – 45 detí s CF (všetky prípady ale nie sú diagnostikované).

Patogenéza

Ide o autozomálne recesívnu (AR) dedičnosť. Defektný gén je CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Nachádza sa na 7. chromozóme. Tento gén kóduje tvorbu bielkoviny, ktorá pôsobí vo funkcii chloridového kanálika v membráne buniek. Doteraz bolo rozpoznaných asi 1 000 rôznych mutácií génu pre cystickú fibrózu (u 68 % je mutácia ΔF508). Jednotlivé mutácie obmieňajú obraz ochorenia, preto je raz v popredí postihnutie pľúc, inokedy prevažuje pankreas a pod. Základný fyziologický defekt pri tomto ochorení je porucha v transporte iónov chlóru, sodíka a vody cez apikálnu membránu špecializovaných epiteliálnych buniek. Tento transport reguluje CFTR-proteín. CFTR-proteín je kódovaný génom CFTR, ktorý je lokalizovaný na chromozóme 7 (7q31), je 250 kb dlhý a má 27 exónov. Najčastejšia CF mutácia je F508del, ktorá sa vyskytuje na asi 70 % CF patologických alel. Ďalšie časté mutácie sú: CFTRdele2,3(21kb), G542X, G551D, N1303K a R553X. Tieto mutácie sú pre svoju vyššiu frekvenciu v populácii zahrnuté do základnej mutačnej analýzy génu CFTR.

MBL-manózu viažuci lektín

Je to dôležitý proteín vrodeného imunitného systému, patrí do skupiny proteínov podieľajúcich sa na špecifickej väzbe na rôzne cieľové molekuly a je schopný sa efektívne viazať na polysacharidové štruktúry na povrchu mikróbov. MBL buď baktériu neutralizuje, alebo ju opsonizuje aktiváciou komplementu pomocou nedávno objavenej tzv. lektínovej cesty. MBL patrí do skupiny plazmatických kolektínov. Syntetizuje sa v pečeni. Deficit MBL je dôležitý rizikový faktor u kojeneckých infekcií a u ľudí liečených chemoterapiou alebo po transplantácii. Znížená aktivita MBL ovplyvňuje priebeh ochorenia, ako je meningokoková sepsa, reumatoidná artritída, pečeňová cirhóza a i.

Varianty endoteliálnej NO-syntázy

Oxid dusnatý má dôležitú úlohu v pľúcnych regulačných procesoch zahrňujúcich obranné mechanizmy zápalu a kontrolu bronchomotoriky.

Antigény HLA 2. triedy

Prítomnosť alergických prejavov u CF je častá a dá sa dokázať kožnými testami, zvýšeným celkovým IgE alebo prítomnosťou precipitujúcich protilátok. U atopikov prebieha CF závažnejšie. Existuje vzťah medzi HLA antigénom 2. triedy a odpoveďou v IgE vrátane silnej asociácie niektorých alel hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) 2. triedy k alergickým ochoreniam. To viedlo k predpokladu, že HLA antigény 2. triedy môžu pôsobiť ako modifikujúce gény aj u CF. HLA-DR7, HLA-DR4 a HLA-DQA0201 sú u dospelých chorých s CF signifikantne častejšie ako u kontrolnej populácie.

Esenciálne MK a ich účinok u CF

Hlavnou úlohou esenciálnych mastných kyselín (EFA) je zvyšovať fluiditu bunkovej membrány. Okrem toho sú dôležité v prevencii koronárnych ochorení, preto ich podávanie znižuje koncentráciu cholesterolu. K nutrične dôležitým EFA patria kyselina linolová a kyselina linolenová, ktoré sú prekurzory vyšších polyenových kyselín. Deficit EFA u CF sa definuje ako znížená koncentrácia kyseliny linolovej a alfa-linolénovej. Viac na http://www.molekulara.cz/co vyšetrejeme/cystická fibróza/.

Klinický obraz

Tabuľka č. 9: Klinické prejavy

Postihnutie GIT-u

To sa manifestuje hlavne ako neprospievanie, ktoré následne nepriaznivo ovplyvňuje priebeh respiračných infekcií. Hlavnou príčinou je insuficiencia vonkajšej sekrécie pankreasu, potrava teda nie je dostatočne štiepená. Deti majú balónovito zdvihnuté bruško, ktoré kontrastuje s paličkovitými končatinami. Stolice sú objemné, mastné a nápadne zapáchajú. Deti majú dobrú chuť do jedla, ale nepriberajú (neúmerne tomu, čo zjedia). Najčastejšie sa to objaví pri prechode na umelú výživu, ale pankreatická insuficiencia nemusí byť vtedy zjavne prítomná a prejaví sa až neskôr, respektíve pri veľkej chuti do jedla môže byť neprospievanie dlho kompenzované. Upchávanie vývodov hustým sekrétom má ešte ďalší nepriaznivý dopad na pankreas – „zátka", ktorá vznikne vo vývode zo zahustenej hmoty štiav, bráni odtoku tráviacich enzýmov, ktoré sa naďalej tvoria. Uzatvorený priestor vývodu sa potom rozširuje a vzniká cysta. Táto môže prasknúť a keď tráviaca šťava podráždi tkanivo žľazy pankreasu, vznikne zápal pankreasu – pankreatitída. Epizódy pankreatitídy sa pritom môžu opakovať. Prejavujú sa intenzívnou bolesťou v oblasti okolo pupku a s vystreľovaním do chrbta a koža môže mať svetložltý nádych. Opakované zápaly pankreasu sú niekedy jediným prejavom CF. Na pankrease sa v dôsledku nich vytvoria jazvy, čo žľazu postupne transformuje na nefunkčné tkanivo a vzniká tzv. fibróza pankreasu alebo cystická fibróza pankreasu. V čreve sa uskutočňuje vstrebávanie živín prijatých v potrave. Pri CF je hlien pokrývajúci vnútorný povrch čreva (pre poruchu vstrebávania a sekrécie iónov a vody) príliš zahustený. Cez lepkavý hlien sa živiny k bunkám čreva nedostanú. Nadmerné vstrebávanie vody z čreva spôsobí poruchu pasáže prijatej potravy a následnú poruchu vyprázdňovania. Ďalej sú prítomné deficity vitamínov A, D, E, K, minerálov a stopových prvkov.

Prolaps rekta môže byť niekedy prvým prejavom choroby. Neskôr je prítomný hlavne u detí so zlou liečbou alebo pri úpornom kašli. Časté bolesti brucha môžu mať mnoho príčin ako napríklad roztiahnutie kľučiek obsahom alebo plynatosťou, svalové bolesti od úporného kašľa a pod.

Syndróm distálnej intestinálnej obštrukcie, teda upchatie čreva zahusteným obsahom, tzv. ekvivalent mekoniového ilea, môže prebiehať ako náhla príhoda brušná – na nej sa podieľa dehydratácia. Asi 10 – 15 % pacientov s CF sa už s mekoniovým ileom narodí (črevná nepriechodnosť v prvých hodinách života).

Hepatobiliárne komplikácie sa prejavia rôzne závažne. Sú spôsobené obštrukciou žlčových kanálov, ktorá môže vyústiť v cirhózu a portálnu hypertenziu. Niekedy sa manifestuje ako cholestatická žltačka, častá je cholestáza a gastroezofageálny reflux.

Potné žľazy

Množstvo vylučovaného potu u chorých s CF je porovnateľné s ľuďmi bez CF. Porucha absorpcie solí však spôsobuje, že vylúčený NaCl sa spätne nevstrebáva pri prechode potným kanálikom, a preto sa na povrch kože vylúči viac chloridov ako u zdravých jedincov. Iba 1 – 2 % chorých s CF má normálnu funkciu potných kanálikov – pre väčšinu je typická slaná chuť kože z dôvodu nadmerného vylučovania solí potnými žľazami.

Ďalšie prejavy

Diabetes mellitus spojený s CF je asi v 10 %. Vyskytuje sa aj dilatačná kardiomyopatia a častejšie bývajú chronické infekcie, ktoré sa pokladajú za príčinu vzniku mnohých autoimunitných prejavov. Osteoporózu možno nájsť skoro u štvrtiny dospelých chorých. Pohlavné dozrievanie je u detí s CF pomalšie, puberta prichádza neskôr. Až 98 % mužov s CF je neplodných pre obštrukciu vas deferens (obstrukčná azoospermia).

Diagnóza a diferenciálna diagnóza

Tabuľka č. 10: Diagnostika

Klinické podozrenie vzniká na základe prítomnosti hlavných príznakov CF, ktoré musia vzbudiť podozrenie.

Princípom potného testu je stimulácia potenia pilokarpínovou ionoforézou, zber potu a kvantitatívne stanovenie chloridov. Normálne hodnoty chloridov v pote sú 10 – 30 mmol/l, u CF sú hodnoty nad 60 mmol/l. U všetkých chorých s pozitívnym testom je potrebné urobiť analýzu genotypu. Diferenciálne diagnosticky zvažujeme recidivujúce zápaly dýchacích ciest, sinobronchiálny syndróm, eventuálne astmu bronchiale. Pri gastrointestinálnych prejavoch je potrebné vyšetriť parametre na celiakiu.

Tabuľka č. 11: Vyšetrenia pri podozrení na CF

Liečba

U pacientov s trvalou hyposaturáciou sa využíva domáca kyslíková terapia.

Transplantácia pľúc

Transplantácia pľúc je krajným riešením u pacientov, ktorí nemajú nádej, že budú žiť viac ako 2 roky. Indikovaná je pri nemožnosti ovplyvniť priebeh klasickou liečbou, pri poklese FEV1 pod 30 a na prianie chorého. Na základe pridružených komplikácií prichádza do úvahy aj transplantácia srdca a pľúc, respektíve transplantácia pečene a pankreasu.

Diéta

Dôležitá je starostlivosť o dobrý stav výživy, a to už od prvých dní od stanovenia diagnózy. Chorí potrebujú o cca 40 % viac energie (z toho 35 – 45 % majú nahradiť tuky, hlavne rastlinné). Dôraz je kladený na výdatné raňajky a desiatu, druhé večere, dostatočný prívod tekutín a solí. Pokiaľ sa stav neupravuje perorálne, volíme nazogastrickú sondu alebo perkutánnu gastrostómiu. Dopĺňame vitamíny rozpustné v tukoch (vitamín K – do jedného roku veku podávame 2 – 5 mg týždenne). Pankreatická substitúcia sa realizuje v podobe mikrotabliet obalených acidorezistentnou vrstvou, ktoré sa rozpúšťajú až v distálnom duodene – obsahujú rôzne koncentrácie pankreatických enzýmov (hlavne lipázu). Lieky podávame pred každým jedlom (s výnimkou ovocia).

Tabuľka č. 12: Mikrobiologické nálezy najčastejšie prítomné vo výteroch a v spúte

Tehotenstvo

Problémy s otehotnením sa často riešia aj v centrách asistovanej reprodukcie.

Prevencia (skríning)

Od februára 2009 je na území Slovenskej republiky zavedený celoplošný skríning (vyšetrenie) novorodencov na zistenie alebo vylúčenie CF. Ide o metódu včasnej diagnostiky ochorenia: vykonáva sa rozbor suchej kvapky krvi na prítomnosť imunoreaktívneho trypsínu – látky, ktorá u novorodencov s CF vykazuje zvýšené hodnoty (zvýšenie hladiny nad 75 ng/ml svedčí pre možnú CF). V prípade, že je test pozitívny, uskutoční sa genetické vyšetrenie (na potvrdenie mutácií v géne pre CF). Liečba takto môže začať krátko po narodení, čo je veľmi výhodné, lebo platí zásada, že čím skôr sa začne, tým lepšia je prognóza. V laboratóriu sa vykonáva vyšetrenie 10 najčastejších mutácií pre cystickú fibrózu vyskytujúcich sa v rámci týchto PGT testov. PGT test je vyšetrenie DNA zamerané na odhalenie prenášačstva dedičných vlôh k najčastejšie sa vyskytujúcim geneticky podmieneným ochoreniam u ľudí, ktorí plánujú založenie rodiny alebo na odhalenie mutácií, ktoré môžu zapríčiniť vznik a rozvoj závažných ochorení (napr. trombóza, ateroskleróza, infarkt myokardu, cukrovka, karcinóm pečene, cievna mozgová príhoda a ďalšie). Má význam aj pri plánovaní rodičovstva – umožňuje zistiť, či nie ste prenášačmi veľmi závažného ochorenia, a teda či existuje riziko ochorenia budúceho dieťaťa.

Prognóza

Prognóza sa v posledných desiatich rokoch výrazne zlepšila. Dĺžku prežitia určuje včasnosť stanovenia diagnózy a rýchlosť progresie pľúcneho postihnutia. Dnes majú novorodenci nádej dožiť sa viac než 40 rokov. Pri niektorých mutáciách je možná aj liečba zameraná na zlepšenie funkcie postihnutej bielkoviny CFTR. Skúša sa liečba chaperónmi. Novšie sa skúša imunomodulačná liečba rekombinantnými cytokínmi a génová liečba. Na Slovensku sú tri špecializované centrá pre deti a tri pre dospelých, ktoré sa zaoberajú diagnostikou a liečbou CF. Nachádzajú sa v Bratislave, Banskej Bystrici a Košiciach. Pacientov s týmto ochorením združuje Klub cystickej fibrózy. Pacienti sa vzájomne stretávajú v centrách a existuje aj občianske združenie Priatelia slaných detí. Informácie o týchto organizáciách nájdete na stránkach www.slanedeti.sk, www.klubcf.sk, www.genomac.cz.

Typickým miestom rehabilitácie a liečebných pobytov je Šrobárov ústav detskej TBC a RCH, n. o. – je to aj celoslovenské centrum fyzioterapie pre detských pacientov s cystickou fibrózou. Liečebný pobyt pre pacientov s cystickou fibrózou sa zaviedol v tomto zariadení vo februári 1998. Cieľom bola pravidelná kontrola a manažovanie fyzioterapie. Dodnes sa dieťa s cystickou fibrózou učí v priebehu pobytu o seba postarať, naučí sa správne inhalovať, zdokonalí sa v respiračnej fyzioterapii, vďaka čomu si dokáže kontrolovať svoj zdravotný stav.

Tabuľka č. 13: Doplnková liečba

Záver

Ešte pred niekoľkými rokmi sa o CF vedelo len málo. Dnes sú príznaky ochorenia dôkladne prebádané, a včasne zahájenou liečbou je možné docieliť predĺženie života a jeho dobrú kvalitu. Život pacientov s CF sa v súčasnosti predĺžil na 40 – 45 rokov. Odkedy sa ale zistila genetická podstata choroby (a našiel sa gén, na ktorom mutácie vznikajú), skúmajú sa možnosti tzv. génovej terapie: ide o náhradu chorého génu „opraveným“ zdravým génom. Naráža to však na rôzne problémy. Hľadá sa optimálny spôsob prenosu opraveného génu do buniek postihnutých orgánov. Veríme však, že už čoskoro budú k dispozícii nové možnosti liečby, ktoré prinesú všetkým ľuďom s CF ešte dlhší a kvalitnejší život.

 

DEFICIT ALFA-1-ANTITRYPSÍNU

Úvod

Alfa-1-antitrypsín (A1AT) je inhibítor sérových proteáz, inhibuje trypsín, elastín a ďalšie proteázy. Hlavnou funkciou alfa-1-antitrypsínu je potláčanie neutrofilovej elastázy. Produkuje sa v pečeni. Bežne sa vyskytuje v sére a extravaskulárnych polohách vrátane alveolárnej výstelkovej tekutiny. Chráni povrch tkanív pred ich deštrukciou vlastnými proteázami, ktoré sú produkované počas zápalu. Najvýraznejšie zvýšené hodnoty A1AT v sére bývajú pri akútnych zápaloch vedúcich k rozpadu leukocytov, nekróze tkanív a fagocytóze, ďalej pri reumatických ochoreniach, infekčných ochoreniach, u pooperačných stavov a i. Znížené hodnoty sa v sére najčastejšie vyskytujú pri cirhóze pečene, primárnom pľúcnom emfyzéme, vrodenom deficite A1AT, ale aj cystickej fibróze. V pľúcach je viac ako 90 % antielastázovej ochrany normálne poskytnutej alfa-1-antitrypsínom. Stav nedostatku môže byť taktiež spojený so zvýšenou prevalenciou problémov dýchacích ciest ako je astma, chronická bronchitída a bronchiektázie.

Patogenéza

Nedostatok alfa-1-antitrypsínu je dedičná porucha charakterizovaná nízkymi sérovými a alveolárnymi úrovňami alfa-1-antitrypsínu. Nedostatok tohto inhibítora spôsobí uvoľnenie proteolytických enzýmov z plazmy na povrchy orgánov a do tkanivových priestorov a dôjde k poškodeniu tkanív. Kongenitálny deficit alfa-1-antitrypsínu je spojený s vývojom emfyzému v neobvykle mladom veku a zvýšenou incidenciou neonatálnej hepatitídy, ktorá obvykle progreduje do cirhózy.

Ak je množstvo alebo funkčná aktivita alfa-1-antitrypsínu významne znížená, výsledná nerovnováha zanecháva alveolárne steny poddajné proteolytickým škodám, ktoré vyústia do emfyzému. Narastajúce dôkazy naznačujú, že poruchy dýchacích ciest (napr. astma, hyperaktivita, chronická bronchitída, bronchiektázie, atď.) sa môžu viac vyskytovať u jednotlivcov s ťažkým nedostatkom alfa-1-antitrypsínu. To naznačuje, že dôležitosť adekvátnej antiproteázovej aktivity nie je obmedzená iba na pľúcny parenchým. Domnelý prah ochrannej sérovej úrovne 11 µmol/l alebo 80 mg/dl (35 % normálu) je založený na pozorovaní, že heterozygoti so sérovou alfa-1-antitrypsínovou úrovňou (obyčajne v rozpätí 8 – 19  µmol/l, t. j. 37 % normálu), len zriedka rozvinú emfyzém. Navyše je známe, že heterozygoti (sérové alfa-1-antitrypsínové úrovne 12 – 35 µmol/l, t. j. 57 % normálu) nepredstavujú zvýšené riziko s ohľadom na možné rozvinutie sa chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia z týchto príčin.

Klinický obraz

Hlavné klinické prejavy nedostatku alfa-1-antitrypsínu sa vzťahujú na tri oddelené systémy orgánov: pľúca, pečeň (neonatálna hepatitída, cirhóza – obe u detí i dospelých a hepatóm) a menej bežne koža (panikulitída, ktorá sa objavuje približne v 1 z 1 000 prípadov). Pľúcne prejavy u pacientov s nedostatkom alfa-1-antitrypsínu sú často v podobe kašľa, produkcie hlienu, chrčania a sú buď chronické, alebo v spolupráci s infekciami horného dýchacieho traktu. Heterozygoti môžu mať zvýšenú frekvenciu nešpecifickej hyperaktivity dýchacích ciest. Hoci panacinárny emfyzém bol prvou spoznanou pľúcnou komplikáciou nedostatku alfa-1-antitrypsínu, pribúdajúce dôkazy naznačujú, že pľúcne poruchy ako chronická bronchitída, astma a bronchiektáza môžu tiež súvisieť so stavom nedostatku. Ťažký nedostatok alfa-1-antitrypsínu vo všeobecnosti nespôsobuje abnormálny vývoj pľúc alebo skoré ochorenie až do veku 16 rokov.

Diagnostika

Vyšetrenie na nedostatok alfa-1-antitrypsínu (indikácie navrhnuté Americkou hrudnou spoločnosťou):

  • chronická bronchitída s obštrukciou dýchacieho prúdenia, chronická obštrukčná pľúcna choroba,
  • bronchiektázie, hlavne pri absencii jasných rizikových faktorov ochorenia,
  • predominancia emfyzému,
  • rozvoj nestabilnej astmy (vyšetrenie alfa-1-antitrypsínu je indikované dokonca aj v prítomnosti atopie),
  • rodinná anamnéza nedostatku alfa-1-antitrypsínu alebo nábehu na chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu v skorom veku,
  • cirhóza pečene bez zjavných rizikových faktorov.

Výber pacientov pre intravenóznu terapiu za účelom zvýšenia hodnôt alfa-1-antitrypsínu:

  • vysoko rizikový fenotyp,
  • sérová hladina alfa-1-antitrypsínu menej ako 11 µmol/l,
  • vek 18 rokov a viac*,
  • obštrukcia dýchacieho prúdenia podľa spirometrie,
  • pravdepodobná harmónia s protokolom.

* Pacienti mladší ako 18 rokov sa môžu zúčastniť terapie len vtedy, keď je prítomná obštrukcia dýchacieho prúdenia.

Liečba a prognóza

V niekoľkých posledných rokoch sa stala dostupnou intravenózna podporná terapia využívajúca čistý ľudský alfa-1-antitrypsín. Táto terapia zvyšuje sérové a alveolárne úrovne alfa-1-antitrypsínu nad dokázané ochranné prahové hodnoty, ale klinická účinnosť je stále očakávaná.

Podľa dostupných informácií podporila Americká hrudná spoločnosť používanie intravenóznej terapie u jednotlivcov, ktorí majú v sére jeho nízke hodnoty (sérová úroveň ≤ 11 µmol/l) a tiež u tých pacientov, u ktorých je prítomná abnormálna pľúcna funkcia (typu pevnej obštrukcie dýchacieho prúdenia). Budúce terapeutické pokusy môžu zahŕňať použitie aerosolovej donášky a/alebo techniky génovej terapie.

 

Hodnotenie článku

inVitro 2/2014

Gastroenterológia a hepatológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 2/2014 Gastroenterológia a hepatológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro