ZHUBNÉ NÁDORY V ENDOKRINOLÓGII

Article image

Problematika zhubných nádorov v endokrinológii je v porovnaní s nádormi iných orgánových systémov osobitá, špecifická a hlavne – nie je čiernobiela. Zásadnú Shakespearovskú otázku „byť či nebyť?“ by sme v onkoendokrinológii mohli parafrázovať ešte zásadnejším „malígny či benígny?“. Nie vždy totiž platí, že nezhubný nádor ním vo svojej podstate naozaj je. Naopak, zhubný nádor svojím benígnym priebehom často nie je hodný svojho mena. Vedecké poznatky a technológie napredujú a z 50 odtieňov šedej vystupujú obrysy endokrinných nádorov čoraz ostrejšie a pestrejšie. V konečnom dôsledku – je lepšie vidieť farebne ako čiernobielo. Ostáva však aj miesto pre šedú. Kôru mozgovú. 

Úvod do problematiky

Endokrinné žľazy, tak ako aj iné orgány, môžu byť miestom vzniku primárnych zhubných nádorov, či miestom postihnutia sekundárnymi nádormi. Väčšina endokrinných zhubných nádorov sa v porovnaní s „klasickými“ nádormi (napríklad kolorektálny karcinóm, karcinóm prsníka) správa indolentne, a necháva tak dostatok času na diagnostickú rozvahu a priestor na menej agresívnu liečbu s nižším potenciálom nežiadúcej iatrogenizácie. Na druhej strane, existujú aj nádory (a ochorenia s nimi spôsobené), ktoré vyžadujú rýchlo a správne zvolené diagnostické a liečebné postupy, inak povedané klinickú skúsenosť a pripravenosť, respektíve sú nádory, ktoré sa mortalitou radia medzi najagresívnejšie onkologické ochorenia vôbec (napríklad anaplastický karcinóm štítnej žľazy s 5-ročným prežívaním 7 – 14 % pacientov). 

Aj keď benígne nádory (ako to vyplýva z ich definície) nemetastázujú, respektíve lokálne neinvadujú, môžu byť príčinou závažných zdravotných problémov. Rast benígneho nádoru môže spôsobiť poškodenie nervov, zníženie prietoku krvi v určitej oblasti tela (ischémiu), tkanivovú nekrózu a orgánové poškodenie. Takzvaný „mass effect“ je viac vyjadrený, ak nádor rastie v uzavretom priestore (napríklad v intrakrániu). Nádory endokrinných tkanív (najmä dobre diferencované) môžu v nadbytku produkovať určité hormóny, čo v konečnom dôsledku vedie k multiorgánovému postihnutiu so zvýšenou morbiditou a mortalitou. Nezriedkavo sa vyskytujú kosekrečné nádory (napríklad PRL, STHprodukujúce adenómy hypofýzy), respektíve hormonálny exces viacerých hormónov ako výsledok hypersekrécie v rámci určitého syndromologického fenotypu (Tabuľka č. 1).

Neliečený pacient s neidentifikovaným, histopatologicky benígnym ACTH produkujúcim adenómom hypofýzy s veľkosťou 1 mm je tak v dôsledku multiorgánových dôsledkov v dramaticky väčšom ohrození života v porovnaní s pacientom s 2-centimetrovým papilárnym karcinómom štítnej žľazy metastázujúcim do lokálnych lymfatických uzlín. Uvedené porovnanie je príkladom, prečo je delenie v zmysle MKCH klasifikácie na zhubné „céčkové“ a nezhubné „déčkové“ nádory v endokrinológii iba relatívne. Solitárny „benígny“ nádor endokrinnej žľazy dokonca často disponuje „malígnym potenciálom“ na viacerých úrovniach (Tabuľka č. 2). Napokon, viaceré typy benígnych nádorov majú potenciál prejsť procesom nádorovej progresie a stať sa malígnymi. Z týchto dôvodov sú aj benígne endokrinné nádory často indikované na chirurgickú liečbu. Tým sa problematika onkoendokrinológie rozširuje o ďalšiu nemenej dôležitú súčasť, ktorou je endokrinochirurgia

Rozlíšenie benígnych (najmä atypických) a malígnych endokrinných nádorov na základe histopatologických kritérií je často veľmi ťažké. Zvýšená mitotická aktivita, čiastočná kapsulárna invázia a cievna invázia môžu byť prítomné napríklad pri atypických adenómoch prištítnych teliesok. V súčasnosti stále nie je možné s istotou povedať, či primárny feochromocytóm alebo paraganglióm je benígny alebo malígny. 


Malígnosť je definovaná výskytom metastáz, ktoré sú zriedkavé, a môžu byť diagnostikované s latenciou niekoľkých rokov. S podobnými problémami je spojené rozhodnutie o dignite neuroendokrinných nádorov, respektíve adrenokortikálnych lézií. Aj pri nich v súčasnosti chýbajú jednoznačné histologické alebo molekulárne nádorové markery, na základe ktorých by bolo možné spoľahlivo rozlíšiť benígne a malígne adrenokortikálne lézie. Z týchto dôvodov sú pre spracovanie vzoriek nadobličiek a ich makroskopické a mikroskopické histopatologické popisy vypracované špecifické odporučenia a na definovanie malignity sú vyvinuté viaceré skórovacie systémy. Pomocnými kritériami sú aj imunohistochemické metodiky hodnotiace proliferačnú aktivitu (Ki-67/MIB) a expresiu proteínov (P53, IGF-2, cyklín E, β-katenín).

Vzhľadom na to, že nadobličky sú častým miestom výskytu metastáz, zásadnou úlohou patológa je aj odlíšenie primárnych nádorov od iných zameniteľných malígnych lézií. Z vyššie uvedeného jasne vyplýva, že erudovaný patológ sledujúci trendy a používajúci metodiky vyšetrení na úrovni aktuálnych poznatkov má v onkoendokrinológii nezastupiteľnú úlohu, jeho závery však treba vždy hodnotiť v klinickom kontexte. 

Väčšine pacientov s malígnymi nádormi postačuje manažment pod vedením endokrinológa, bez spoluúčasti onkológa. Zhubné nádory endokrinných žliaz nie sú „štandardnou“ oblasťou záujmu a pôsobenia onkológov. Z tohto vyplývajú viaceré „neštandardné“ situácie, napríklad požiadavka revízneho lekára na vyjadrenie onkológa k liečbe, indikácia paliatívnej modality liečby (často bez teoretického predpodkladu na terapeutický úspech), v horšom prípade aj s iatrogénnymi následkami. Naopak, endokrinológ by mal poznať situácie a hranice, keď môže byť prizvanie onkológa do tímu manažujúceho liečbu pacienta s progredujúcim onkologickým ochorením endokrinného orgánu prínosom. 

Problematika onkoendokrinológie je rozsiahla, epidemiologické dáta o najčastejších zhubných nádoroch endokrinných žliaz (papilárny karcinóm štítnej žľazy – PTC, medulárny karcinóm – MTC) sú všeobecne známe a dostupné, navyše, detailný prehľad nádorov endokrinných žliaz bol predostrený recentne (pozri Málincová, M.: Nádory v endokrinológii. inVitro 2014; 4 (2): 116 – 127). Preto sa v nasledujúcom texte zameriame na vybrané zhubné nádory endokrinných žliaz a najmä menej známe asociácie a nádorové syndrómy s výskytom nádorov endokrinných žliaz. Vedomosť o nich môže v konečnom dôsledku viesť k ozrejmeniu nádorového ochorenia s väčším potenciálom morbidity/mortality. 

Vrodené formy non-medulárneho karcinómu štítnej žľazy a ich syndrómové formy 

Zhubné nádory štítnej žľazy vychádzajú z C-buniek alebo folikulárnych buniek, podľa čoho vrodené formy zhubných nádorov štítnej žľazy rozdeľujeme na vrodené formy medulárneho karcinómu (FMTC) a vrodené formy non-medulárneho karcinómu (FNMTC). Na rozdiel od FMTC vyskytujúceho sa v rámci všeobecne známych syndrómov mnohopočetnej endokrinnej neoplázie (MEN) typu 2A a MEN2B sa o FNMTC vie pomerne málo. Odhaduje sa, že FNMTC tvoria 5 – 15 % prípadov a rozdeľujú sa do dvoch skupín. Prvá zahŕňa vrodené syndrómy s dominanciou non-tyreoideálnych nádorov, druhú skupinu tvoria syndrómy s predominantným výskytom PTC (Tabuľka č. 3). Udáva sa, že štatisticky je možný náhodný výskyt zhubných nádorov u dvoch členov rodiny. Výskyt zhubného nádoru vychádzajúceho z folikulárnych buniek u troch a viac členov rodiny bez prítomnosti iných známych asociovaných syndrómov však už musí vzbudiť podozrenie na FNMTC. Sporadické formy PTC sú v 40 – 50 % prípadoch podmienené bodovými mutáciami v géne BRAF, tieto však neboli nájdené u pacientov spĺňajúcich vyššie uvedené kritériá FNMTC. 

Familiárna adenomatózna polypóza (FAP)

FAP je vrodeným ochorením, ktoré sa typicky manifestuje polypmi hrubého čreva vyúsťujúcimi do rakoviny. Podkladom ochorenia sú mutácie génu APC, ktoré majú za následok skrátený a/alebo nefunkčný proteín APC. Postihnuté sú výrazne častejšie ženy a majú zvýšené riziko vzniku nádorov ďalších orgánov, najmä pankreasu, štítnej žľazy a nadobličiek. Riziko vzniku zhubných nádorov štítnej žľazy je u nositeliek FAP syndrómu v porovnaní s bežnou populáciou zvýšené 160-násobne a vyskytuje sa 10-násobne častejšie. Molekulárne mechanizmy tumorigenézy vyplývajúcej z mutácií génu APC sú charakterizované pomerne dobre. Bielkovinový produkt APC génu pôsobí ako tumor supresor, hlavne reguláciou stability β-katenínu. Inaktivačné mutácie APC vedú k zvýšenej expresii cieľových génov β-katenínu, k nekontrolovanému rastu a napokon k vzniku nádoru.

Syndrómy s PTEN-hamartómami (PHTS)

Termín PHTS zastrešuje viaceré nozologické jednotky (Tabuľka č. 3), ktorých podkladom sú zárodočné mutácie v tumor supresorovom géne PTEN. Vo všeobecnosti platí, že prítomnosť viacerých uzlov v teréne lymfocytárnej tyreoiditídy u mladších pacientov by mala vzbudiť podozrenie na PHTS. Typickým histologickým nálezom PHTS je prítomnosť viacerých adenomatóznych uzlov, folikulárnych adenómov a folikulárneho karcinómu. Nádory rastú často bilaterálnemultifokálne. Fenotypy Cowdenovho syndrómu, Wermerovho syndrómu a Carneyho komplexu sú uvedené v Tabuľke č. 4, syndróm Bannayan-Riley-Ruvalcaba charakterizujú makrocefália, oneskorený motorický a intelektuálny vývoj v detstve, tyreoideálne adenómy, lymfocytárna tyreoiditída, hemangiómy, lymfangiómy, gotické podnebie, skolióza, lipoidná myopatia, lipomatóza, hyperextenzibilita kĺbov, makuly penisu.

Vrodené formy zhubných nádorov kôry nadobličky a ich syndrómové formy

Adrenokortikálny karcinóm nadobličky

Adrenokortikálny karcinóm (ACC) je vyslovene vzácnym ochorením, s ktorým sa väčšina endokrinológov počas svojej praxe nestretne. Mimoriadne nepriaznivá prognóza (prežívanie pacientov v horizonte 5 rokov sa pohybuje medzi 15 % až 45 %) však vyžaduje, aby endokrinológ na ACC myslel a pri podozrení naň odoslal pacienta na špecializované pracovisko, ktoré sa problematikou ACC zaoberá. V dôsledku častejšieho vyšetrovania a zlepšenia zobrazovacích metód sa zvyšuje počet prípadov ACC zachytených náhodne. Priemerná veľkosť nádoru v čase diagnózy je 12 – 15 cm, hlavnou výzvou je preto včasná identifikácia ACC v štádiu malých, perspektívne kurabilných, adrenálnych nádorov (< 5 cm). 

Incidencia ACC v dospelosti sa odhaduje na 1 – 2/milión. Ochorenie postihuje o čosi častejšie ženy (1,5 : 1) a má bimodálnu vekovú distribúciu s prvým vrcholom v detstve a druhým v dospelosti medzi 4. a  5. dekádou. ACC tvorí iba 6 % všetkých nádorov nadobličiek a s celosvetovou incidenciou 0,3/milión predstavuje iba 0,2 % všetkých zhubných nádorov u detí. Na druhej strane treba podotknúť, že ACC tvorí 80 – 90 % prípadov nádorov kôry v detskom veku.

U 50 – 60 % pacientov sa ACC prejaví známkami a príznakmi nadbytku hormónov adrenokortexu. Najčastejšie ide o rýchlo progredujúci Cushingov syndróm s alebo bez virilizácie. ACC produkujúce androgény sa u žien manifestujú hirzutizmom, plešatosťou mužského typu a neskoro nastupujúcou oligomenoreou. Estrogény produkujúce nádory sú zriedkavé (5 – 10 % mužských pacientov), ale prakticky patognomické pre ACC. U mužov sa prejavujú gynekomastiou, u postmenopauzálnych žien metrorágiami. Aldosterón produkujúce ACC môžu spôsobovať závažnú hypertenziu s výraznou hypokaliémiou, tá však omnoho častejšie vzniká pri hyperkortizolizme. Nefunkčné ACC sa u pacientov prejavia príznakmi abdominálneho diskomfortu (nauzea, vracanie, plnosť v bruchu), bolesťami chrbta alebo príznakmi útlakového syndrómu (kompresia dolnej dutej žily, príznaky ľavostrannej portálnej hypertenzie). Klinickou manifestáciou pokročilých ACC sú príznaky vyplývajúce z veľkosti nádoru (bolesť, palpačná rezistencia) či vzdialené metastázy (najčastejšie do pečene, pľúc a kostí). Nešpecifické príznaky ako teplota, chudnutie, nechutenstvo sú pre pacientov s ACC skôr netypické.

Pri použití kombinovanej metodiky plynovej chromatografie a hmotnostnej spektrometrie (GC a MS) je hormonálna aktivita dokázateľná v takmer všetkých prípadoch ACC (t. j. aj pri navonok nefunkčných nádoroch). Pacienti s ACC vykazujú zvýšené hladiny pregnenolónu, 17-OH-pregnenolónu, progesterónu a metabolitov androgénov. Na odlíšenie ACC od adrenokortikálneho adenómu sú najšpecifickejšími androsterónetiocholanolón.

Vznik ACC v detskom veku vo väčšine prípadov podmieňuje genetická predispozícia v rámci Li-Fraumeniho syndrómu a Beckwithovho-Wiedema-nnovho syndrómu. Vrodenou predispozíciou na vznik ACC v dospelosti je syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu 1 a familiárna adenomatózna polypóza (Tabuľka č. 5).

Li-Fraumeniho syndróm (LFS)

Nositelia tohto ochorenia s autozomálne dominantnou dedičnosťou majú predispozíciu na karcinóm prsníka, sarkómy mäkkých tkanív, nádory mozgu, osteosarkómy, leukémie a ACC. Ďalšími možnými nádorovými súčasťami syndrómu sú melanóm, nádory zo zárodočných gonadálnych buniek, karcinómy pľúc, pankreasu a prostaty. Nádory majú skorý nástup, postihujú väčšinou deti a mladých dospelých. Zárodočné mutácie TP53 sa podarí identifikovať u 70 % rodín s LFS a u 50 – 80 % európskych a amerických detí so zdanlivo sporadickým ACC (Tabuľka č. 6). 

Beckwithov-Wiedemannov syndróm (BWS)

BWS je ochorením s nadmerným rastom v embryonálnom období. Incidencia ochorenia sa odhaduje na 1 : 14 000, pričom 10 – 15 % prípadov je familiárnych. Syndróm sa vyskytuje v rámci viacerých etník, s rovnakou frekvenciou u oboch pohlaví. Ochorenie sa manifestuje pri pôrode charakteristickými príznakmi (Tabuľka č. 7). Pre  WS je typický zvýšený výskyt detských zhubných nádorov. Ide najmä o Wilmsov nádor (nefroblastóm), hepatoblastóm, neuroblastóm a rabdomyosarkóm. ACC je druhým najčastejším nádorom (15 – 20 % pacientov) vyskytujúcim sa v rámci syndrómu. U väčšiny (> 80 %) detí s BWS sa nádory nevyvinú, riziko ich vzniku je však výrazne vyššie (asi 600-násobne) než u detí bez BWS. Riziko vzniku nádorov je zvýšené iba v detstve (najviac do veku štyroch rokov), v dospelosti sa vyrovnáva zdravej populácii. 

 

Vrodené formy zhubných nádorov drene nadobličiek a ich syndrómové formy

V poslednom čase sa rozšírili najmä poznatky týkajúce sa syndrómov s výskytom paragangliómov (PGL) a/alebo feochromocytómov (FEO). Pribúdajú kandidátne gény podmieňujúce vrodené/familiárne formy nádorov (t. j. v rámci PGL-FEO syndrómu) (Tabuľka č. 8), ubúdajú počty pacientov so zdanlivo sporadickými formami ochorenia, a preto už neplatí klasické „pravidlo 10“. Podiel vrodených nádorov sa dnes odhaduje na asi 40% všetkých prípadov FEO, čo znamená, že nádory adrenomedulárneho a extraadrenálneho chromafinného tkaniva sú dnes endokrinnými nádormi s najviac objasnenou tumorigenézou. Pri splnení minimálne jedného z kritérií podľa algoritmu uvedeného na Obrázku č. 2 je indikované genetické vyšetrenie kandidátnych génov SDHx (gény kódujúce podjednotky sukcinyldehydrogenázy), RET (RET proto-onkogén) a VHL (gén von Hippel-Lindauovej choroby) Pri bilaterálnych a familiárnych adrenálnych FEO sa mutácie génov SDHx vyskytujú menej často ako mutácie génov RET a VHL. Naopak, prevalencia SDHx mutácií je vyššia pri sporadických extraadrenálnych nádoroch, malígnych nádoroch a pri nádoroch manifestovaných v detskom veku. Vo všetkých týchto prípadoch je vysoká pravdepodobnosť nálezu mutácií SDHB génu. Problematika histopatologického hodnotenia dignity FEO/PGL bola načrtnutá vo všeobecnej časti textu. Malígny potenciál PGL/FEO stúpa v rade HNPGL < FEO <  PGL (HNPGL = PGL hlavy a krku). 

Zaujímavá je spojitosť germinatívnych mutácií SDH s inými nádormi. Najznámejšou je dyáda PGL a gastrointestinálneho stromálneho nádoru (GIST) – Carneyho-Stratakisov syndróm (Carneyho-Stratakisova dyáda), respektíve Carneyho triáda, pri ktorej sú u pacientov navyše prítomné benígne pľúcne chondrómy. Na rozdiel od sporadických GIST je pri GIST manifestovaných v rámci Carneyho triády častá generalizácia lymfatickými cievami. 

Syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu 4 (MEN4)

Syndróm MEN4 je novým syndrómom s autozomálne dominantným typom dedičnosti a prekrývajúcim sa fenotypom MEN1 a MEN2 syndrómov (Tabuľky č. 1 a 4). U pacientov s MEN4 boli identifikované germinatívne mutácie génov kódujúcich inhibítory cyklín dependentných kináz (CDKi) s predpokladanou tumor supresorovou aktivitou. Bilaterálna hyperplázia drene a/alebo bilaterálne FEO sú súčasťou fenotypu iba na zvieracom modeli s mutáciami génu Cdkn1b (kódujúceho proteín p27Kip1), u doteraz identifikovaných pacientov s mutáciami CDKi sa nádory vychádzajúce z chromafinných buniek zatiaľ nedokázali. Je zaujímavé, že regulátormi expresie p27Kip1 sú menín (podmieňujúci syndróm MEN1), ako aj AIP (predisponujúci na familiárny výskyt adenómov hypofýzy, navyše s novo ozrejmenou úlohou v tumorigenéze adrenokortikálnych nádorov).

Iné nádory vychádzajúce z drene nadobličiek 

Z nervového tkaniva môžu okrem feochromocytómu a/alebo paragangliómu vzniknúť aj neuroblastóm, ganglioneuroblastóm, ganglioneuróm, respektíve zmiešané nádory. Adrenálne ganglioneurómy sú vzácne, väčšinou ide o sporadické prípady, boli však publikované aj popisy familiárnych nádorov. V rámci syndrómu MEN2 boli popísané zmiešané nádory, ale aj čisté ganglioneurómy. Preto je možné, že za určitých okolností môžu u pacientov s MEN2 aktivačné mutácie RET-protoonkogénu postihnúť okrem chromafinných aj iné bunky odvodené od neurálnej lišty. Adrenálne neuroblastómy predstavujú nádory vzniknuté z hniezd neurálnych buniek v dreni nadobličky. Vrodená predispozícia podmieňuje menej než 5 % prípadov neuroblastómov a je heterogénna. Výskyt neuroblastómov v spojitosti s kongenitálnym centrálnym hypoventilačným syndrómom a s Hirschprungovou chorobou nasvedčuje tomu, že by mohlo ísť o poruchu génov angažovaných vo vývoji buniek odvodených od neurálnej lišty. Prvým identifikovaným génom predisponujúcim na vrodené neuroblastické nádory je gén PHOX2B (16p12-13). Podarilo sa lokalizovať ďalšie dva lokusy predisponujúce na familiárny výskyt neuroblastómov, konkrétne gény však zatiaľ nie sú identifikované. 

Záver

Prichádza doba, keď o množstve endokrinných nádorov, o ktorých sme si v minulosti mysleli, že sú sporadické, zisťujeme, že sú podmienené zárodočnými mutáciami. Štúdie kohort pacientov s genetickými ochoreniami na okraji endokrinológie viedli k popisu spektra endokrinných nádorov a odhalili nám nové molekulárne dráhy v ich tumorigenéze a mutácie génov, o ktorých sme nepredpokladali, že by mohli viesť k vzniku sporadických či vrodených nádorov endokrinných žliaz. Endokrinológovi vykonávajúcemu klinickú prax sa tak otvára nový svet. Vždy, keď vstúpi do našej ambulancie pacient s endokrinným nádorom, musíme rozmýšľať inak ako v minulosti. Musíme ovládať asociácie (a vytušiť tie, ktoré budú ešte len opísané) a byť schopní ich zakomponovať do našej dennej klinickej práce.

 

 

 

 


Literatúra

1. Nosé, V.: Familial thyroid cancer: a review. Modern Pathology 2011; 24: S19 – 233 
2. Pura, M.: Genetika nádorov nadobličiek. pp. 13 – 75. In: Pacák, K., Lazúrová, I. (eds.): Endokrinní nádory nadledvin v současné klinické praxi, Galén, Praha, 2011, 240 pp.
3. Pura, M.: Adrenokortikálny karcinóm. pp. 174–199. In: Pacák, K., Lazúrová, I. (eds.): Endokrinní nádory nadledvin v současné klinické praxi, Galén, Praha, 2011, 240 pp.
4. Stenman, A.: Genetic and molecular background of pheochromocytoma and paraganglioma. Doctoral Thesis, Karolinska Institute, Stockholm, 2016, 86 pp.
5. Stratakis, C. A.: Endocrine tumor syndromes and their genetics. Karger, Basel, 2013; 200 pp.

invitro image
Tento článok sa nachádza v čísle invitro 01/2016

Onkológia

Prinášame vám jubilejné, desiate číslo časopisu inVitro s hlavnou témou Onkológia. Opäť v ňom môžete nájsť množstvo praktických a zaujímavých informácií. Dočítate sa napríklad o zhubných…

MUDr. Mikuláš Pura, PhD.

Všetky články autora