Zriedkavé choroby v detskej reumatológii

PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organisation) je nezisková medzinárodná organizácia, ktorej cieľom je iniciovať vznik štúdií, ktoré analyzujú účinnosť a bezpečnosť liekov, kvalitu života a výsledky liečby u detí s reumatickými chorobami. Zabezpečuje pomoc a koordináciu pri ich uskutočňovaní, vyhodnocovaní a publikovaní. Aktivitou PRINTO je aj predstaviť detské reumatologické ochorenia odbornej i laickej verejnosti a uverejňovať aktuálne informácie a rady na svojom webe. Niektoré zo spomínaných chorôb uvediem v nasledujúcom príspevku, informácie o ďalších si je možné prečítať i na oficiálnej stránke PRINTO. (1,2)

Behçetova choroba (syndróm)

Behçetova choroba alebo Behçetov syndróm (BCH) je systémová vaskulitída neznámej etiológie. Je pomenovaná po tureckom lekárovi, profesorovi Hulusi Behçetovi, ktorý ju opísal v roku 1937. Geografická distribúcia ochorenia súvisí s historickou hodvábnou cestou. Najčastejšie sa vyskytuje v krajinách Ďalekého východu (Japonsko, Kórea, Čína), na strednom východe (Irán) a v oblasti Stredozemia (Turecko, Tunisko, Maroko). Prevalencia ochorenia v dospelej populácii je 100 – 300 prípadov/100-tisíc obyvateľov v Turecku, 0,1/100-tisíc obyvateľov v Japonsku a 0,3/100-tisíc obyvateľov v Severnej Európe. Niekoľko prípadov bolo opísaných aj v USA a Austrálii.

BCH u detí je zriedkavá choroba, a to aj vo vysoko rizikovej populácii. Diagnostické kritériá pred 18. rokom života spĺňa len asi 3 – 8 % všetkých prípadov. Vek nástupu ochorenia je prevažne 20 – 35 rokov. Je rovnomerne zastúpená medzi pohlaviami, ale prejavy bývajú závažnejšie u mužov.

Etiológia je neznáma, predpokladá sa vplyv genetickej predispozície (asociácia s HLA B51), hlavne v prípadoch skorého nástupu a u chorých zo Stredozemia alebo Ďalekého východu. Zaznamenaný bol už aj familiárny výskyt. (1, 3, 4)

Klinický obraz

Vredy v ústnej dutine: tieto lézie sú prítomné takmer vždy a sú začiatočným príznakom asi u 2/3 pacientov. U väčšiny detí vzniknú početné malé ulcerácie, ktoré sa nedajú odlíšiť od bežných aftóznych lézií. Veľké vredy sú zriedkavejšie a bývajú ťažšie liečiteľné. Môžu byť prítomné ako:

  1. malé afty – s priemerom menším než 10 mm, v skupinách po laterálnej a ventrálnej časti jazyka a ústnej spodiny,
  2. veľké afty – s priemerom nad 10 mm, ktoré sú hlbšie než malé afty a majú tendenciu hojiť sa jazvením,
  3. herpetiformné ulcerácie – s početným výskytom v skupinách a tendenciou splývať do väčších vredov s nepravidelným okrajom.

Vredy na pohlavných orgánoch: u chlapcov sa vredy vyskytujú hlavne na skróte a menej často na penise, u dievčat na labiách. U dospelých pacientov sa takmer vždy hoja jazvou. Tieto vredy sa podobajú na vredy v ústnej dutine. Pred pubertou sú zriedkavejšie. Chlapci zvyknú mať aj opakované orchitídy. Vredy sú pomerne hlboké a môžu vytvárať fistuly do uretry alebo do močového mechúra. Svojím vzhľadom imitujú vredy pri viacerých sexuálne prenosných ochoreniach. Asi u 3 % detí sú vredy lokalizované aj na dolných končatinách, krku a v interdigitálnych priestoroch – perzistujú týždne a sú veľmi bolestivé.

Postihnutie kože: udáva sa asociácia s HLA B12, opisujú sa lézie pripomínajúce akné, ktoré sa vyskytujú len po puberte. Prejavy erythema nodosum sú zasa častejšie u detí pred pubertou. Typickou je aj zápalová reakcia kože na drobné vpichy, ranky s vytvorením sterilných papúl až pustúl (Behçetove pustuly). U dievčat môžu byť prítomné lézie napodobňujúce erythema nodosum (ENLs = erythema-nodosum-like lessions) s výskytom na tvári a krku. K zriedkavejším nálezom patria lézie napodobňujúce erythema multiforme, tzv. Sweet´s syndróm a nekrotizujúca folikulitída.

Postihnutie oka: hypopyóniritída s možnou panoftalmiou až oslepnutím je najvážnejšou manifestáciou ochorenia. Prevalencia je približne 50 %, ale zvyšuje sa až do 70 % u chlapcov. U väčšiny pacientov sú poškodené obe oči, zvyčajne počas prvých troch rokov od vzniku choroby. Z typických nálezov možno spomenúť prednú a zadnú uveitídu, retinálnu vaskulitídu.

Postihnutie kĺbov: udáva sa asociácia s HLA B27, kĺby sú postihnuté približne u 30 – 50 % detí s BCH. Zvyčajne členky, kolená, zápästia a lakte, typicky menej ako 4 kĺby. Zápal spôsobí opúchanie kĺbov, stuhnutosť a obmedzenie hybnosti. Našťastie tieto ťažkosti trvajú len pár týždňov a spontánne ustúpia. Pri tomto type zápalového ochorenia je trvalé poškodenie kĺbov veľmi zriedkavé.

Neurologické postihnutie: zriedkavo môže dôjsť i k vzniku neurologických ťažkostí. Charakteristickými sú kŕče, prejavy intrakraniálnej hypertenzie. Závažnejšie formy sú prítomné u mužov. Niektorí pacienti môžu mať psychiatrické ťažkosti.

Postihnutie ciev: postihnutie ciev je možné vidieť asi u 12 – 30 % juvenilnej BCH a môže signalizovať zlú prognózu. Postihnuté sú predovšetkým vény, menej artérie rôznej veľkosti, preto sa v klasifikácii používa aj názov vaskulitída ciev rôznej veľkosti. (1, 3, 4) BCH sa prejavuje najmä ako subkutánna a superficiálna tromboflebitída.

Diagnostika

Diagnostika je klinická. Trvá to aj 1 – 5 rokov, kým dieťa splní kritériá pre vyslovenie diagnózy BCH. V súčasnosti sa akceptuje skórovací systém, súčet 3 a viac bodov poukazuje na BCH. 

Kritériá zahŕňajú:

  1. rekurentné ústne ulcerácie (1 bod) s výskytom najmenej 3-krát počas 12 mesiacov, ktoré sú zvyčajne prvotným prejavom ochorenia + 2 z ďalších charakteristík:

  2. rekurentné hlboké vredy na genitáliách (2 body),

  3. typické kožné lézie (1 bod),

  4. poškodenie oka (2 body),

  5. pozitívna patergia (1 bod),

  6. vaskulárne postihnutie (1 bod). 

Špecifické laboratórne nálezy neexistujú. Pre diagnózu je dôležitý tzv. test patergie (je pozitívny u 60 – 70 % pacientov). Na vnútornú plochu predlaktia sa sterilnou ihlou urobia tri vpichy a reakcia (tvorba papuly až pustuly) sa hodnotí po 24 – 48 hodinách. Zvýšená hyperaktivita kože môže byť viditeľná aj po odberoch krvi a po chirurgických výkonoch. Preto by sa pacienti s BCH nemali podrobovať výkonom, ktoré nie sú nevyhnutné. (4)

Liečba

Špecifická terapia neexistuje, symptomatická závisí od jednotlivých klinických prejavov. Na jednej strane spektra pacientov s BCH sú tí, ktorí nevyžadujú žiadnu liečbu, na druhej strane sú pacienti s poškodením očí, nervového systému a s vaskulitídou, ktorí môžu vyžadovať kombinovanú terapiu. Takmer všetky dostupné dáta k terapii BCH sú zo štúdií dospelých pacientov.

Kolchicín je liek, ktorý sa predpisuje pri takmer všetkých klinických manifestáciách. Dostupné štúdie ukazujú, že je viac efektívny pri liečbe kĺbových prejavov a erythema nodosum než pri tvorbe vredov v ústnej dutine.

Kortikosteroidy sú veľmi účinné antiinflamatórne lieky. Primárne sa podávajú deťom s postihnutím očí, CNS a s vaskulitídou, a to vo vysokých dávkach (1 – 2 mg/kg/deň). Ak je to nutné, dajú sa podávať aj bolusovo intravenózne vo vysokých dávkach – 30 mg/kg/deň (tri dni po sebe). Kortikoidy sa dajú aplikovať aj topicky na ústne ulcerácie a do očí.

Imunosupresíva sa aplikujú deťom so závažnou formou ochorenia, prevažne pri poškodení oka, ciev a dôležitých vnútorných orgánov. Patrí tam azatioprín, cyklosporín A a cyklofosfamid. (1)

Blauova choroba (syndróm) – juvenilná sarkoidóza

Blauova choroba alebo Blauov syndróm je dedičné ochorenie. Pacient trpí kombináciou dermatitídy, artritídy a uveitídy. Môžu byť poškodené aj iné orgány, rovnako sa môžu objavovať aj občasné epizódy horúčky. Blauov syndróm je termín, ktorý sa používa pri familiárnych formách ochorenia, ale takisto sa môžu objaviť aj sporadické formy, ktoré sú známe ako Early Onset Sarcoidosis (EOS) – včasná sarkoidóza.

Frekvencia výskytu je neznáma. Je to veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje pacientov vo včasnom detstve (prevažne pred 5. rokom života) so zlou prognózou pri neliečení. Odkedy je známy gén zodpovedný za ochorenie, je diagnostikované omnoho častejšie.

Zodpovedným génom je gén NOD2 (synonymom je CARD15) kódujúci bielkovinu, ktorá má úlohu v zápalovej odpovedi. Mutácia sa prejavuje chronickým zápalom s tvorbou granulómov v rozličných tkanivách a orgánoch tela, ktoré môžu narušiť ich normálnu štruktúru a funkciu.

Dedí sa autozómovo dominantne. V sporadickej forme choroby – EOS – sa objaví mutácia génu len u dieťaťa, rodičia sú zdraví.

Klinický obraz

Hlavným príznakom ochorenia je klinická triáda – artritída, dermatitída a uveitída. Prvým príznakom je typický exantém s malými okrúhlymi léziami, ktoré sú farebne svetloružové, hnedasté až intenzívne červené. Artritída je najčastejšou manifestáciou, ktorá začína v prvej dekáde života. Pri nástupe ťažkostí je kĺb opuchnutý so zachovaním hybnosti. Časom sa obmedzením hybnosti môžu vyvinúť deformácie a erózie. Uveitída je najzávažnejšou manifestáciou, často spojenou s komplikáciami (kataraktou, zvýšeným vnútroočným tlakom). (5)

Diagnostika

Klinické podozrenie: pri typickej triáde – kĺb, koža, oko. Je nutná aj podrobná rodinná anamnéza, pretože ochorenie je veľmi zriedkavé a dedí sa prevažne autozómovo dominantne.

Dôkaz granulómov: na diagnostiku Blauovho syndrómu/EOS je nevyhnutná prítomnosť typických granulómov v postihnutom tkanive. Granulómy možno vidieť vo vzorke z kožnej biopsie alebo zapáleného kĺbu. Je nevyhnutné vylúčiť ďalšie príčiny granulomatóznych zápalov ako tuberkulóza, imunodeficiencia a iné autoinflamatórne choroby, napríklad niektoré vaskulitídy.

Genetické vyšetrenie: v ostatných rokoch je možné realizovať genetickú analýzu so zameraním na prítomnosť mutácie, ktorá je zodpovedná za rozvoj Blauovho syndrómu/EOS. (5)

Liečba

Kĺbové prejavy bývajú často liečené nesteroidnými antiflogistikami a metotrexátom, hoci jeho efektivita je u Blauovho syndrómu menej markantná než u JIA. Uveitídu je veľmi ťažké ovplyvniť, lokálna terapia (steroidné očné kvapky alebo lokálne injekcie kortikoidov) nemusí byť u mnohých pacientov dostatočná. Efekt metotrexátu na ovplyvnenie uveitídy nie je vždy dostatočný a na to, aby nedošlo k ťažkému očnému zápalu, potrebujú pacienti užívať aj orálne kortikosteroidy. U pacientov s ťažko kontrolovateľným zápalom očí a/alebo kĺbov a u pacientov s postihnutím vnútorných orgánov môže byť efektívne podávanie cytokínových inhibítorov, ako sú TNF-α inhibítory (infliximab, adalimumab). (1, 5)

Deficiencia atagonistu IL-1 receptora (DIRA)

Ide o zriedkavé genetické ochorenie. Prvýkrát bolo opísané v roku 2009, v súčasnosti je na celom svete identifikovaných asi 10 pacientov. Zodpovedným génom je IL1RN. Produkuje proteín, antagonistu IL-1 receptora (IL1-RA), ktorý hrá úlohu v zápalovej odpovedi. IL-1RA neutralizuje proteín – interleukín 1, ktorý je silným zápalovým mediátorom ľudského tela. Ochorenie sa dedí autozómovo recesívne. 

DIRA poznáme len u detí. V minulosti, kým nebola dostupná liečba, deti umierali pred dosiahnutím veku dospelosti. Preto sú prejavy DIRA v dospelosti zatiaľ neznáme. (5)

Klinický obraz

Hlavným symptómom ochorenia je zápal kože a kostí. Kožný zápal je charakterizovaný začervenaním dermy, tvorbou pustúl a olupovaním. Zmeny môžu byť viditeľné na každej časti tela. Chorobné kožné zmeny sa môžu objaviť spontánne, ale môžu byť exacerbované aj poranením. Už len zavedené intravenózne kanyly vedú k lokálnym zápalovým zmenám. Postihnuté môžu byť mnohé kosti, nevylučujúc končatiny a rebrá. Zápalové zmeny sú prevažne v perioste, ktorý je veľmi citlivý na bolesť. Zápal v oblasti kĺbnych spojení nebýva typickým obrazom DIRA, typickými sú však napríklad deformované nechty.

Liečba

DIRA sa nedá liečiť podávaním protizápalových liekov. Vysoké dávky kortikosteroidov môžu parciálne stlmiť prejavy choroby, ale zvyčajne za cenu nežiaducich účinkov. Na ovplyvnenie bolestí kostí býva nutná analgetická liečba, aspoň do chvíle, kým začne byť účinná liečba anakinrou. Anakinra je priemyselnou verziou IL-1RA, proteínu, ktorý pacientom s DIRA chýba. Každodenná injekcia je jedinou efektívnou terapiou DIRA. Takto sa vykompenzuje nedostatok prirodzeného IL-1RA a choroba sa stáva kontrolovateľnou. (1, 5)

Tabuľka č. 1: Prehľad základných charakteristík niektorých zriedkavých ochorení v detskej reumatológii1
ChorobaEtiológiaKlinický obrazDiagnostikaMožnosti liečby
Behçetova choroba (Behçetov syndróm)neznámaulcerácie v ústnej dutine, čreve a v genitáliách, zápalové zmeny kože, očí, cievklinická, test patergiekolchicín, kortikosteroidy, imunosupresíva
Blauova choroba (Blauov syndróm, juvenilná sarkoidóza)gén NOD2/CARD15artritída, dermatitída, uveitídaklinická, biopsia kože, genetická analýzaNSA, kortikosteroidy, metotrexát, anti-TNF-α
DIRA (deficiencia antagonistu IL-1 receptora )gén IL1RNzápalové zmeny kože (pustuly, začervenanie, olupovanie), osteitídy a osteomyelitídy, deformácie nechtovklinická, genetická analýzabiologická – anakinra
CAPS (s kryopyrínom asociovaný periodický syndróm) formy: MWS, FCASgén CIAS1migrujúca makulo-papulózna vyrážka bez pruritu, chladová urtika, bolesti svalov, kĺbov, konjunktivitída, recidivujúce teploty, možná strata sluchu a amyloidóza klinická, genetická analýzabiologická liečba (anakinra, rilonacept, kanakinumab)
CRMO (chronická rekurentná multifokálna osteomyelitída)neznámabolesti kostí a kĺbovvylučovacia (vylúčenie bakteriálnej osteomyelitídy, špecifického ochorenia, malignity, JIA a osteoporózy)NSA, kortikoisteroidy, sulfasalazín, bisfosfonáty
MAJEED syndrómgén LPIN243chronická rekurentná multifokálna osteomyelitída, dyserytropoetická anémia, zápalová dermatózaklinická, genetická analýzakortikosteroidy, NSA, anti-IL1, opakované transfúzie erytrocytov
NALP-12 (rekurentná horúčka spojená s NALP-12)gén NALP-12rekurentná horúčka opakujúca sa týždne až mesiace, v trvaní 5 – 10 dní s bolesťou hlavy, svalov, kĺbov, exantémomklinická, genetická analýzakortikosteroidy, biologická liečba, NSA
MKD (deficit mevalonátkinázy, hyper IgD syndróm)gén MKDrekurentná horúčka opakujúca sa týždne až mesiace, v trvaní 3 – 6 dní, začína triaškou s bolesťou hlavy, svalov, kĺbov, exantémom, dyspepsiou a s tvorbou vredov v ústachgenetická analýza, kyselina mevalónová v moči, aktivita mevalonátkinázy v krvi alebo v bunkách kožekortikosteroidy, biologická liečba, NSA
PAPAgén PSTPIP1artritída, gangrenózna pyodermia a cystické akné, prejavy vyprovokované drobným poranením kĺbu alebo kožeklinická, genetická analýzakortikosteroidy, biologická liečba – anti-IL1 alebo anti-TNF-α

Záver

Zriedkavé ochorenia v detskej reumatológii patria do skupiny chorôb, ktorých príčina je neznáma, alebo bola objavená relatívne nedávno vďaka pokrokom v genetike či imunológii (Tabuľka č. 1). Existuje celý rad týchto ochorení, v súčasnosti sú však pravdepodobne poddiagnostikované práve kvôli variabilite klinických prejavov, ktoré zvádzajú lekárov myslieť na iné, častejšie sa vyskytujúce ochorenia.

Literatúra

  1. http://www.printo.it/pediatric-rheumatology/
  2. http://www.printo.it/pediatric-rheumatology/pediatricrheumatology/index.asp?Lingua=Slovacchia&Paese=Slovakia
  3. Kosztyuová, T.: Recidivujúce afty a Behçetova choroba, Dermatológia pre prax, 2010, č. 4 (2), s.  57 – 59
  4. Davatchi, F.: Diagnosis/Classification Criteria for Behcet's Disease, Patholog Res Int. 2012; Epub 2011 Sep 27.
  5. Ahmadinejad, Z., Mansouri, S., Ziaee, V., Aghighi, Y., Moradinejad, M. H., Fereshteh-Mehregan, F.: Periodic Fever: A Review on Clinical, Management and Guideline for Iranian Patients – Part II, Iran J Pediatr. 2014, č. 24(3), s. 229 – 240
     
Hodnotenie článku

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro