Gynekologický manažment v perimenopauze a postmenopauze

Ženy predstavujú 55 % svetovej populácie a toto percento v budúcich troch desaťročiach ešte narastie. V EÚ predstavujú ženy v každej krajine viac než 50 % obyvateľstva. Európa má tiež vo svete najvyššie zastúpenie starých žien. Na 2 mužov vo veku 65 až 79 rokov pripadajú 3 ženy a vo veku nad 80 rokov je počet žien dvojnásobný. Obdobia perimenopauzy a postmenopauzy prinášajú týmto ženám mnohé nepríjemné subjektívne ťažkosti, no aj zdravotné riziká a vyššiu pravdepodobnosť výskytu závažných ochorení. 

Perimenopauza, postmenopauza

V priebehu 20. storočia sa zdvojnásobila stredná dĺžka života ženy. Toto výrazné predĺženie veku však nemalo žiadny vplyv na dĺžku reprodukčného obdobia. Vek menopauzy zostal nemenný, čoho dôsledkom je stále sa predlžujúca časť života žien, ktorú prežijú v období po menopauze. Súčasná žena prežije v postmenopauzálnom období priemerne asi jednu tretinu života.

Priemerný vek menopauzy je prekvapivo veľmi stabilný a ovplyvňuje ho len veľmi málo faktorov. Medián veku, v ktorom sa dnes ženy dožívajú menopauzy, je okolo 51 rokov. Vplyv na zmenu nástupu menopauzy má mnoho faktorov, no v každom prípade je ich preukázateľný efekt okolo jedného až dvoch rokov. 

Klimaktérium je termín pre nie celkom jasne ohraničené obdobie charakterizované manifestáciou klinických ťažkostí, ktorých hlavnou príčinou sú hormonálne zmeny reprodukčného systému. Hlavnou endokrinologickou charakteristikou perimenopauzálneho obdobia je kolísanie produkcie ovariálnych steroidov, teda kolísanie ich periférnych koncentrácií. Vývoj hladín steroidov aj gonádotropínov je až do menopauzy individuálny, preto nie je možné hovoriť o štandardnej schéme. Najčastejším obrazom hladín gonádotropínov v perimenopauze je zvýšená koncentrácia folikulostimulačného hormónu (FSH) pri normálnej koncentrácii luteinizačného hormónu (LH). Laboratórne vyšetrenie týchto hodnôt môže byť považované za potvrdenie diagnózy perminenopauzy s indikáciou na adekvátnu liečbu, pričom vzostup hladín FSH odzrkadľuje zníženú kvalitu a schopnosť dozrievania folikulov vo vaječníkoch. Hladiny estradiolu ostávajú v norme 6 až 12 mesiacov pred zastavením rastu a vývoja folikulov. Počas tohto obdobia folikuly podliehajú akcelerovanej atrézii, až kým sa ich zásoba v ováriu definitívne nevyčerpá. Hlavným mechanizmom je v tomto prípade absencia negatívnej spätnej väzby estrogénu. Pokles sekrécie inhibínu folikulmi ovária začína približne vo veku 35 rokov a zvýrazňuje sa po 40. roku života. Po menopauze sú trvalo zvýšené hladiny oboch gonadotropínov (FSH > 20 IU/l a LH > 30 IU/l).

Klinické príznaky deficitu estrogénov

Vazomotorické príznaky sú klasickým symptómom perimenopauzálneho obdobia. Ich štúdium komplikuje veľká variabilita vo výskyte ťažkostí, frekvencii, dĺžke trvania a predovšetkým v charaktere manifestácie. Existujú tiež mnohé geografické rozdiely. Podkladom vazomotorických ťažkostí sú predovšetkým kardiovaskulárne a termoregulačné zmeny. Etiológia doposiaľ nie je presne známa. Poruchy menštruačného cyklu sú najčastejším a tiež najvčasnejším príznakom blížiacej sa menopauzy. Začiatok nepravidelných menštruačných cyklov je vo väčšine prípadov začiatkom perimenopauzálneho obdobia. Hlavnou príčinou nepravidelnosti je častý výskyt poruchy trvania folikulárnej fázy, insuficiencie luteálnej fázy či anovulácie. Okrem nepravidelností sa s vekom zvyšuje aj intenzita menštruačného krvácania. Za menorágiu sa považuje viac ako 7 dní trvajúce krvácanie, ktoré vedie ku krvnej strate viac ako 80 ml. Pritom za fyziologických okolností je priemerná krvná strata počas menštruácie 20 – 30 ml a k najväčším stratám dochádza počas prvých dvoch dní krvácania.

Medzi organické a metabolické dôsledky nedostatku estrogénov radíme vulvovaginálnu atrofiu, keď dochádza k atrofizácii pošvovej sliznice znižovaním množstva kolagénu v podslizničnej vrstve a schopnosti podporného väziva viazať vodu. Znižuje sa množstvo a mení sa zloženie vaginálneho sekrétu, preto dochádza aj k jednoduchším poraneniam pošvovej steny. S poklesom tvorby kyseliny mliečnej stúpa pH pošvového prostredia a pošva je kolonizovaná fekálnymi mikroorganizmami. Dôsledkom toho sú častejšie zápalové epizódy, ktoré je možno verifikovať mikrobiologickým vyšetrením pošvového sekrétu.

Atrofické zmeny rovnako postihujú vylučovací systém, čoho dôsledkom je vyššia incidencia urologických ťažkostí, najmä so zvýšeným výskytom infekcií močových ciest. Atrofické zmeny urotelu, znížené prekrvenie submukózneho väziva, zníženie senzitivity alfa-adrenergných receptorov močového mechúra, ale predovšetkým kolonizácia pošvy patogénnymi mikroorganizmami predisponuje postmenopauzálne ženy k opakovaným infekciám. 

Najčastejšou príčinou úmrtia žien sú kardiovaskulárne ochorenia. Výskyt týchto ochorení v jednotlivých vekových skupinách má u oboch pohlaví odlišný vývoj. Incidencia u žien narastá počas piatej dekády života a vyrovnáva sa tej mužskej až okolo 70. roku života. Zatiaľ čo u mužov sú kardiovaskulárne ochorenia príčinou úmrtia už od 35. roku, u žien to platí až po 60. roku života. Tieto epidemiologické dáta svedčia pre absenciu ochranného faktora alebo naopak prítomnosť nového rizikového faktora. Týmto rizikovým faktorom by mohol byť práve pokles produkcie steroidov po menopauze. 

Komplexný je vplyv estrogénov na metabolizmus lipidov. Plazmatické koncentrácie lipidov sú významnými rizikovými faktormi ovplyvňujúcimi riziko kardiovaskulárnych ochorení. Po menopauze môžeme sledovať zvyšovanie koncentrácie celkového cholesterolu, triacylglycerolov, LDL-cholesterolu a naopak znižovanie koncentrácie HDL-cholesterolu. Estrogény zvyšujú počet receptorov pre LDL-cholesterol na hepatocytoch, a tým podporujú jeho katabolizmus a vylučovanie. Súčasne znižujú zastúpenie receptorov pre HDL-cholesterol a znižujú aktivitu pečeňovej lipázy. 

Významným preukázateľným účinkom estrogénov je pôsobenie na endotel a na hladkú svalovinu cievnej steny. Estrogény pôsobia vazodilatačne na periférne cievy, na koronárne artérie a dokonca aj na ateroskleroticky zmenené cievy. Estrogény majú schopnosť ovplyvňovať aktivitu lyzozomálnych enzýmov v bunkách myokardu, zvyšovať zásoby glykogénu a predovšetkým meniť citlivosť týchto buniek na autonómne podnety. V dôsledku priameho vplyvu na myokard a na cievny systém môžu estrogény modulovať srdcovú frekvenciu aj krvný tlak. 

Na znížení kardiovaskulárneho rizika sa môže podieľať aj priaznivý vplyv estrogénov na pôsobenie inzulínu. V období postmenopauzy síce nedochádza k prudkým zmenám v metabolizme cukrov, nedostatok estrogénov však znižuje sekréciu inzulínu v pankrease. 

V neposlednom rade prináša postmenopauzálne obdobie aj vplyv na kvalitu kostnej hmoty. Znížená produkcia estrogénov urýchľuje jej úbytok v akomkoľvek veku vďaka prevahe resorpčných procesov nad procesmi novotvorby. Estrogénne receptory boli preukázané na osteoblastoch, ale aj na ďalších bunkách kostnej drene – v týchto bunkách sú po menopauze vo zvýšenej miere syntetizované cytokíny, predovšetkým interleukín-1 a interleukín-6. Nedostatok estrogénov zároveň podporuje vylučovanie vápnika močom a znižuje jeho absorpciu črevnou sliznicou. Osteoporóza je definovaná ako absolútny úbytok kostnej hmoty sprevádzaný poruchou stavby kosti a zvýšeným rizikom zlomenín. Diagnostika sa opiera o denzitometrické vyšetrenie a vylúčenie celého radu ďalších možných príčin (napr. reumatoidná artiritída, myelóm, Cushingov syndróm).

Estrogénové receptory boli nájdené aj v mnohých oblastiach CNS, kde majú estrogény a androgény významnú úlohu v modulácii činnosti CNS. Predpokladá sa hlavne významná neuroprotektívna úloha. 

Graf č. 1: Reprodukčné starnutie u žien
Graf č. 1: Reprodukčné starnutie u žien

Diagnostické možnosti v perimenopauze a postmenopauze

Kľúčom k laboratórnemu dôkazu perimenopauzy až postmenopauzy je možnosť vyšetrenia sérových hladín gonádotropínov (FSH, LH), estrogénu, prípadne ostatných steroidov a ich metabolitov (testosterón, progesterón, DHEA-S, 17-OH progesterón). Pri diferenciálnej diagnostike vazomotorických ťažkostí je nutné myslieť aj na vyšetrenie štítnej žľazy v spolupráci s endokrinológom. Vodidlom nám pritom môže byť možnosť stanovenia hladín TSH a voľného T4. 

Zvýšený výskyt vulvovaginálnej atrofie s absenciou plne fungujúcej homeostázy pošvového prostredia so sebou prináša aj zvýšené riziko zápalových ochorení urogenitálneho traktu. V tomto smere je diagnostickým kritériom pre správnu voľbu liečby najmä mikrobiologické vyšetrenie typu kultivácie výteru z pošvy, prípadne vyšetrenie močového sedimentu a kultivácie moču. 

V sledovaní žien užívajúcich hormonálnu substitučnú liečbu je nevyhnutné myslieť aj na jej prípadné nežiaduce účinky. Súčasťou vyšetrenia pred zahájením liečby a následne v ročných intervaloch, by malo byť komplexné gynekologické vyšetrenie, zmeranie krvného tlaku a u pacientok s anamnézou hepatopatie aj vyšetrenie hepatálnych funkcií. 

Vyšetrenie markerov kostnej remodelácie sa využíva k stanoveniu rýchlosti kostnej prestavby a ku kontrole účinku substitučnej liečby. 

Mamografické vyšetrenie je metódou, ktorá preukázateľne znižuje mortalitu na karcinóm prsníka. Pri suspektnom náleze zvýšenej denzity je nutné postupovať v spolupráci s mamológom na následnej bioptickej diagnostike. V sledovaní vývoja patológie prsníka je možné využiť vyšetrenie onkomarkerov (CA 15-3, CEA).

Dostupnosť vyšetrenia onkomarkerov, hlavne CA 125, je v gynekológii kľúčová aj z hľadiska sledovania žien užívajúch HRT v zmysle sonografického skríningu vnútorných rodidiel. USG vyšetrenie totiž s vysokou spoľahlivosťou diagnostikuje patologické procesy na ováriách, endometriu, myometriu vrátane malígnych procesov.

Rovnako je možné veľmi presne laboratórne dokumentovať vyššie spomínaný vplyv hypoestrizmu na metabolizmus lipidov a sacharidov. 

Graf č. 2: Deplécia folikulov v závislosti na veku
Graf č. 2: Deplécia folikulov v závislosti na veku

Možnosti terapie nežiaducich príznakov perimenopauzy a postmenopauzy

Základnou liečebnou modalitou je využívanie hormonálnej substitučnej terapie využívajúcej prirodzené a syntetické estrogény. U kombinovaných preparátov sa využíva celý rad gestagénov. Substitučná liečba v súčasnosti využíva viacero aplikačných ciest. Okrem perorálnej formy sa využíva aj transdermálne podanie vo forme náplastí či gélov, prípadne vaginálna alebo aj intramuskulárna aplikácia. Napriek širokému spektru priaznivých účinkov HRT je pri ich indikácii nutné myslieť aj na nežiaduce účinky. Medzi ne zaraďujeme napríklad zvýšenie rizika výskytu karcinómu prsníka, karcinómu endometria a tromboembolickej choroby. Absolútnymi kontraindikáciami liečby HRT sú:

  • akútne ochorenie pečene,

  • akútna tromboflebitída alebo tromboembolická príhoda,

  • karcinóm prsníka,

  • karcinóm endometria,

  • tehotnosť.

Medzi relatívne kontraindikácie patrí:

  • chronická hepatopatia,

  • cholecystolitiáza,

  • anamnéza kacinómu prsníka,

  • anamnéza karcinómu endometria,

  • anamnéza tromboembolickej choroby.

Za prirodzené selektívne modulátory estrogénových receptorov sú považované fytoestrogény vyskytujúce sa v niektorých rastlinách. V porovnaní s prirodzenými či syntetickými estrogénmi však majú omnoho nižšiu afinitu k receptoru a slabší estrogénny efekt. Antikarcinogénny účinok fytoestrogénov sa predpokladá najmä v súvislosti s nízkym výskytom rakoviny prsníka u ázijských žien, ktorých strava je bohatá na sójové fytoestrogény. U nich sa však predpokladá evidentné pôsobenie najmä kvôli dlhodobému požívaniu, vzhľadom na to, že väčšina obyvateľov Ázie má sójové produkty na jedálnom lístku od detstva. Okrem toho majú fytoestrogény silné antioxidačné účinky, čím predstavujú ochranu DNA pred oxidačným poškodením. 

Hormonálna substitučná liečba predstavuje kauzálnu liečbu všetkých stavov spojených s deficitom estrogénov. Estrogén-deficitný syndróm sa prejavuje vo všetkých tkanivách ženského organizmu obsahujúcich estrogénové receptory.

Záver

Niektorí menopauzu ani nepovažujú za ochorenie, ale považujú ju za akýsi predel alebo etapu v živote ženy, ktorej priebeh sa klinicky prejavuje ako choroba. V tomto období – približne v štvrtom a piatom decéniu života ženy – sa objavujú rôzne ťažkosti od poklesu mentálnej sviežosti, porúch správania až po zhoršenú kvalitu nechtov, pokožky, prípadne sa pridružia aj iné ochorenia ako vysoký krvný tlak, osteoporóza, cukrovka a častejšie zápaly pohlavných a močových ciest. Niektoré ženy prežijú toto obdobie len s malými subjektívnymi ťažkosťami, ale tridsať až štyridsať percent žien už potrebuje liečbu. K jej správnej indikácii je nevyhnutná veľmi presná a objektívna diagnostika opierajúca sa hlavne o možnosť laboratórneho vyšetrenia endokrinných parametrov, parametrov metabolizmu lipidov a sacharidov, vnútorného prostredia a v tých najzávažnejších prípadoch aj sledovania dynamiky onkomarkerov.

Ako v každom odbore medicíny, aj v rámci gynekológie je najdôležitejšia prevencia. Zvlášť v období po menopauze, keď stúpa incidencia patológií genitálu a prsníka. Z tohto pohľadu je nevyhnutná dostupnosť kvalitnej ultrasonografickej diagnostiky, certifikovaného onkocytologického laboratória, denzitometrie a mamografie.


Literatúra

  1. Archer, DF, Evaluation of endometrial bleeding in menopause. Menopause Management, 2004; 13(1) Suppl: 7 – 8.
  2. Sojáková, M, Gynekol prax 2004; 2 (2): 105 – 107.
  3. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Menopause and the perimenopausal transition. In: Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 1999: 643 – 724.
  4. Cibula, D. (ed), Hormonální terapie v gynekologii a porodnictví. Med. Porod. Gynek, 2000, (9), 455 – 568
  5. Cibula, D, Henzl, M., Živný, J. Zákaldy gynekologické endokrinologie, Grada, 2002, 239 – 276
  6. Fialová, S, Fytoestrogény a ich použitie v menopauze, Prakt. lekarn., 2012, 2(4): 150 – 153.
  7. Chlebowski, RT, Blackburn, GL, Thomson, CA, et al: Dietary fat reduction and breast cancer outcome: Interim efficacy results from the Women's Intervention Nutrition Study. J Natl Cancer Inst 98, 2006, 1767 – 1776
  8. Borovský, M, Václavová, Z, Lattáková, M, Kedy odporučíme homronálnu substitučnú liečbu v klimaktériu?, Via Pract., 2006, roč. 3 (6): 284 – 287.
  9. Borovský, M, Lattáková, M, Možnosti prevencie kardiovaskulárnych ochorení u žien v postmenopauze, Via pract., 2008, roč. 5 (4/5): 186 – 187.
Hodnotenie článku

inVitro 3/2014

Gynekológia a pôrodníctvo

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2014 Gynekológia a pôrodníctvo. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro