Kožné príznaky endokrinných ochorení

Žľazy s vnútornou sekréciou pôsobením svojich hormónov významne ovplyvňujú biologické procesy v celom organizme, a teda aj na koži a v jej adnexách. Dôkazom toho sú fyziologické zmeny kože v puberte, tehotenstve i počas starnutia. V klinickej medicíne boli zmeny vlastností kože oddávna dôležitým prvkom diagnostického procesu. Keďže je koža vyšetreniam ľahko dostupná, ani v dnešnej dobe nestrácajú na význame sofistikované laboratórne metódy ako aspexia a palpácia kože. 

Prepojenie kože a endokrinných žliaz

Endokrinné žľazy procesy v koži väčšinou regulujú, zriedkavejšie vyvolávajú procesy nové. Ich dysfunkcia, ako aj dysfunkcia iných orgánov, sa na koži prejaví primárne v niektorej z kožných štruktúr, napríklad ako androgenetická alopécia, hyperpigmentácia pri Addisonovej chorobe alebo sekundárne ako zmena v celom organizme – napríklad porucha termoregulácie pri vazodilatácii alebo potenie v strese. Hormonálna dysfunkcia sa môže prejaviť buď nedostatočnou aktivitou niektorej kožnej štruktúry, alebo jej excesom. Kožné prejavy môžu byť vyvolané aj iatrogénne, napríklad pri liečbe kortikosteroidmi alebo androgénmi. Niekedy sa patologická zmena kože alebo jej adnex prejaví skôr ako porucha vlastného endokrinného orgánu. Koža je komplexný orgán a ako neúplná endokrinná žľaza je schopná produkovať niektoré hormóny, najmä z ich prekurzorov. Hormonálne aktívne látky produkované v koži ovplyvňujú parakrinnými mechanizmami nielen dermis a epidermis, ale prenikajú i do obehu, a tak môžu ovplyvňovať celý organizmus. Koža je napríklad lokálnym zdrojom proopiomelanokortinového peptidu (POMC), ktorý je prekurzorom α-MSH (alfa-melano-stimulating hormone), adrenokortikotropínu (ACTH) a beta-endorfínov. Je pravdepodobné, že niektoré kožné fibroblasty majú za určitých okolností schopnosť produkovať prolaktín a snáď i rastový hormón. Úloha peptidu príbuzného parathormónu (parathormone related peptid, PTHrP) zatiaľ nie je celkom zrejmá. Keratocyty môžu syntetizovať, vylučovať i metabolizovať acetylcholín. V kožných tkanivách sú produkované i katecholamíny. V koži tiež prebieha tvorba dihydrotestosterónu. Enzým aromatáza vo fibroblastoch a adipocytoch katalyzuje konverziu testosterónu na estradiol. Z klinického hľadiska je veľmi dôležitá tvorba aktívneho vitamínu D3 – cholekalciferolu z prekurzora 7-dehydrocholesterolu. Koža je jediným orgánom, v ktorom sa tvorí cholekalciferol.

Obrázok č. 1: Paličkovité prsty pri hypertyreóze
Obrázok č. 1: Paličkovité prsty

Poruchy štítnej žľazy a koža

Štítna žľaza je regulátorom dodávky energie pre rast a vývoj celého organizmu i pre reguláciu aktivity každej bunky. Tyroxín má význam pre vývoj kože nielen v embryonálnom vývoji, ale i pre funkciu kože v dospelosti. Koža sa naopak podieľa na konverzii tyroxínu (T4) na aktívny trijódtyronín (T3) – v koži sa nachádzajú dejodázy typu 2 a 3. Tyroxín riadi mitotickú aktivitu vo fáze epidermálnej proliferácie i prechod do diferenciácie, podieľa sa na vývoji vlasového folikulu. Udržuje tiež adekvátnu produkciu mukopolysacharidov a kolagénu vo fibroblastoch. Od hladiny tyroxínu závisí tiež kožná hypo i hyperpigmentácia.

Hypertyreóza je prejavom nadmernej produkcie hormónov štítnej žľazy. Laboratórne je charakterizovaná zvýšenými hladinami celkového a voľného tyroxínu a trijódtyronínu a suprimovanými hladinami TSH. Podiel autoimunity na ochorení ozrejmuje vyšetrenie autoprotilátok proti tyreoperoxidáze (anti TPO), tyreoglobulínu (anti Tg) a receptoru TSH (TRAK). Jedným zo základných prejavov hypertyreózy je teplá, jemná a vlhká koža s výrazným erytémom na tvári, šiji, na lakťoch a dlaniach, kde je i významne zvýšená jej potivosť. Na tvári býva často nepravidelná hyperpigmentácia alebo naopak vitiligo.

Obrázok č. 2: Pretibiálny myxedém
Obrázok č. 2: Pretibiálny myxedém
Vlasy bývajú jemné, nezriedka je prítomná aj difúzna alopécia. Činnosť mazových žliaz býva znížená. U asi 5 % pacientov sa objavuje Plummerov príznak, čo je distálna onycholýza so zhrubnutím voľného okraja nechtu na 4. prste. Pri Graves-Basedowovej chorobe je častým prejavom pruritus, chronická urtikária a alopecia areata. Patologická produkcia mucínu sa podieľa na vzniku bilaterálneho, niekedy nesymetrického pretibiálneho myxedému. Tento však nie je patognomický len pre hypertyreózu, vyskytuje sa tiež pri hypotyreóze. Patologické nahromadenie mukopolysacharidov, kyseliny hyalurónovej a chondroitínsulfátu môže vyústiť do klinického obrazu elephantiasis nostras (1) – zriedkavej komplikácie chronického lymfedému (v podkoží sa tvoria rôzne veľké tuhé uzly, ktoré nakoniec splývajú a vytvárajú tuhé podkožné infiltráty blokujúce tok lymfy v končatinách). Pri tejto forme hypertyreózy sa vyskytuje tiež tyreoidná akropachia – paličkovité prsty (viď Obrázok č. 1) s oftalmopatiou a pretibiálnym myxedémom (viď Obrázok č. 2). Pod nechtami sú viditeľné drobné čiarkovité krvácania. Pri m. Graves-Basedow bola popísaná tiež anetodermia – ložisková ohraničená strata elasticity kože s prejavmi herniácie podkožia.

Hypotyreóza je laboratórne charakterizovaná zvýšeným TSH, hodnoty tyreoidálnych hormónov sú znížené, u subklinickej formy ochorenia môžu byť hodnoty ešte v normálnom rozmedzí. Hypotyreózu na koži charakterizuje predovšetkým myxedém, tuhý nejamkový opuch podkožného väziva, najčastejšie v okolí očí a pretibiálne.

Obrázok č. 3: Hertogov príznak pri hypotyreóze
Obrázok č. 3: Hertogov príznak
Koža je suchá a chladná pri vazokonstrikcii a zníženej produkcii potu. Tvoria sa hyperkeratózy a jemné vrásky. Jazyk môže byť zväčšený a sýtočervený. Znížený tonus sympatiku spôsobuje pokles horných viečok, čo dodáva tvári ospalý výzor. Konverzia betakaroténu na vitamín A v pečeni viazne a jeho nahromadenie v koži sa prejaví nažltlým koloritom, najmä na čele, dlaniach, ploskách nôh a v nazolabiálnych ryhách. V dermis sa hromadí mukopolysacharid a voda, najprv v papilárnej vrstve okolo vlasových folikulov, čo spôsobí i zmenu kvality vlasov (sú preriednuté, na pohmat hrubé, suché a lámu sa). Väčšina vlasov sa nachádza v telogénnej fáze a prechod do anagénu je výrazne spomalený. Niekedy vypadáva laterálna tretina obočia – Hertogov príznak (viď Obrázok č. 3). U detí môže byť prítomné lanugovité ochlpenie na chrbte a ramenách. Nechty sú lámavé a rastú pomaly, často s pozdĺžnym ryhovaním. Zriedka sa objaví onycholýza. Podstatou zmien na nechtoch je porucha autoregulácie mikrocirkulácie. Hypotyreózu s mentálnou retardáciou u detí niekedy sprevádza trichomegalický syndróm s mimoriadne dlhými riasami. (2)

Poruchy prištítnych teliesok a koža

Prištítne telieska regulujú prostredníctvom parathormónu extra i intracelulárne hospodárenie s kalciom a fosfátmi. Parathormón je parakrinná molekula, medzi účinky ktorej patrí okrem iného i vývoj kože a vývoj vlasu. 

Obrázok č. 4: Nechty pri prim. hyperparatyreóze
Obrázok č. 4: Nechty, hyperparatyreóza

Hyperparatyreóza je charakterizovaná nadprodukciou intaktného parathormónu (iPTH) a hyperkalciémiou (v prípade sekundárnej a terciárnej hyperparatyreózy môže byť hladina kalcia normálna alebo znížená). Najčastejšou príčinou je adenóm prištítneho telieska, porucha sa môže vyskytovať aj v rámci syndrómov mnohopočetnej endokrinnej neoplázie MEN I a MEN 2a. Prvým príznakom hyperparatyreózy býva svrbenie kože spôsobené mikroskopickými čiastočkami kalcia, ktoré iritujú voľné nervové zakončenia C-vláken bez myelínových pošiev zasahujúcich do dermis i epidermis. Následne môžu vznikať pozápalové kalciové depozity v dermis. U obéznych pacientov je zvláštnou nozologickou jednotkou panniculitis calcificans. Na sliznici ústnej dutiny sa môže vyskytnúť epulis gigantocellularis. Pre primárnu hyperparatyreózu je tiež charakteristická subperiostálna resorpcia kosti- na koncových falangoch prstov, čo môže viesť k deformite nechtov – nechtová platnička je plochá, veľmi krátka a široká – tzv. racquet nails (viď Obrázok č. 4).

Pri hypoparatyreóze je koža šupinatá, drsná, s hyperpigmentáciami alebo naopak s vitiligom. Vo vlasoch, obočí, axilách i genitálnom ochlpení môžu byť nepravidelné alopetické ložiská. (2) Nechty sú atrofické, deformované, s horizontálnym ryhovaním. V laboratórnom náleze je prítomná znížená hladina parathormónu a hypokalciémia. Porucha môže byť polyglandulárna so súčasným výskytom Addisonovej choroby, mukokutánnej kandidózy, Hashimotovej tyreoiditídy, gonadálneho zlyhania, pernicióznej anémie a diabetu mellitus. 

Pankreatické hormóny a koža

Najčastejšou poruchou endokrinnej funkcie pankreasu je diabetes mellitus. Je definovaný ako skupina metabolických ochorení, ktorých spoločnou charakteristikou je hyperglykémia. Inzulín je v koži nevyhnutný pre proliferáciu a diferenciáciu keratinocytov a pre produkciu správne štrukturovaných kolagénnych fibríl vo fibroblastoch. Pri diabete je zvýšený výskyt kožných infekcií pri zhoršenej migrácii leukocytov. Pri chronickej hyperglykémii sa často vyskytuje lokalizované svrbenie na patologicky suchej koži dolných končatín a perigenitálne. Diabetes mellitus môže byť súčasťou Wernerovho syndrómu, autozomálne recesívne dedičného ochorenia s výraznou progériou, vráskavou pokožkou so sklerodermnými rysmi a poruchami pigmentácie. V diabetickej koži sa následkom chylomikronémie vyskytujú xantómy a xantelazmy. Diabetická mikroangiopatia sa prejavuje ako atrofické, ohraničené hnedé makuly na dolných končatinách. Podobajú sa pozápalovej pigmentácii alebo jazve. Skleredém dospelých je charakterizovaný ako nebolestivá indurácia kože na šiji – postupne progreduje na trup a akrá. Je spôsobený depozitmi glykozamínoglykánu a tuhými kolagénnymi fibrilami. Pre kožné poruchy pri diabete je typická necrobiosis lipoidica diabeticorum. Sú to asymptomatické eflorescencie, častejšie na dolných končatinách. Začínajú červeným ostro ohraničeným uzlíkom, ktorý sa rastom postupne splošťuje a v strede je nažltlý a atrofický. Granuloma annulare je útvar charakterizovaný kruhovitým valom kože z drobných uzlíkov, v centre tohto útvaru je koža obvykle intaktná. Nechty u diabetikov sú dyskeratotické, zhrubnuté, žlto sfarbené a často s onychomykózou. Často sú na nich viditeľné Beauvove línie. V nechtoch sa dá dokázať furozín a fruktózo-lyzín ako indikátor non-enzymatickej glykozylácie. Jeho hladina koreluje s mierou kompenzácie diabetu za predošlých 3 – 5 mesiacov. (3)

Obrázok č. 5: Nekrolytický migrujúci erytém
Obrázok č. 5: Nekrolytický erytém

Pri patologickej nádorovej nadprodukcii glukagónu je patognomickým príznakom nekrolytický migrujúci erytém (4), ktorý je niekedy sprevádzaný stomatitídou a cheilitídou. Deštruuje epidermis a migruje po celom tele. Najčastejšie sa vyskytuje v inguinách a na vnútornej ploche stehien (viď Obrázok č. 5). Tvoria ho livídne ložiská s hyperkeratózou. Pravdepodobne ide o priamy účinok glukagónu. I pri ďalších nádoroch sú v rámci paraneoplastickej sekrécie produkované hormonálne aktívne látky, ktoré vedú k analogickým kožným zmenám s hyperfunkciou príslušných endokrinných žliaz.

Hypofýzové hormóny a koža

V úzkom vzťahu ku koži sú najmä hormóny stimulujúce melanocyty (MSH), adrenokortikotropné hormóny (ACTH) a rastové hormóny (STH, HGH). Zvýšená produkcia ACTH vyvoláva obraz Cushingovej choroby, ktorej príznaky sú popísané nižšie. Hyperprolaktinémia obvykle vedie u žien k nálezu, ktorý pripomína nekompletne vyjadrený hyperandrogenizmus, u mužov sa objavujú známky demaskulinizácie a gynekomastie. Zvýšená produkcia rastového hormónu (STH, HGH) spôsobuje akromegáliu. Koža je hrubá, so sagitálnymi záhybmi na hlave – cutis verticis gyrata (viď Obrázok č. 6) – má výrazne rozšírené kožné póry, čo je spôsobené epidermálnou hyperpláziou. Sprievodnými znakmi sú hyperhidróza, mastná pokožka, hyperpigmentácie, molluskové fibrómy a acanthosis nigricans. Nechty na zväčšených akrách sú hrubé a bez lunuly. Vyskytuje sa typické zhrubnutie kože a podkožia v oblasti päty. (5)

Obrázok č. 6: Cutis verticis gyrata pri akromegálii
Obrázok č. 6: Cutis verticis gyrata

Znížená činnosť hypofýzy – hypopituitarizmus – má kožné príznaky pomerne výrazné a ich intenzita závisí od veľkosti deficitu. Koža býva tenká, jemná, bledá pre nedostatok pigmentu, niekedy i jemne nažltlá. Tvoria sa jemné vrásky okolo očí a úst, čo dodáva tvári starecký výraz. Sekrécia mazových i potných žliaz je znížená, prsné bradavky sú nápadne svetlé. Nechty sú zhrubnuté, bez lunuly, na nechtovej platničke sú hnedé škvrny. Dochádza k vypadávaniu ochlpenia najprv pubického a axilárneho, neskôr i obočia a difúzneho ochlpenia tela. Býva tiež znížená regeneračná schopnosť kože po rôznych poraneniach. Hyperprolaktinémia sa u žien môže prejaviť galaktoreou, u mužov býva prítomná gynekomastia a menej často i galaktorea.

Hormóny nadobličiek a koža

Pokles hladiny kortizolu pôsobí na fibroblasty, znižuje syntézu aj akumuláciu glykozaminoglykánov a obmedzuje tvorbu spojivového tkaniva. Kortizol v kapilíciu spomaľuje rastový cyklus vlasu na začiatku anagénovej fázy, na iných miestach ho i celkom zastavuje – napríklad v axile.

Obrázok č. 7: Strie pri hyperkortizolizme
Obrázok č. 7: Strie pri hyperkortizolizme

Pri endogénnom hyperkortizolizme (Cushingova choroba, Cushingov syndróm alebo ektopický ACTH syndróm) dochádza na koži k typickým zmenám. Koža je atrofická, lesklá, jemne šupinatá, s petechiami a tvorbou ekchymóz. Známym príznakom sú červenofialové strie (viď Obrázok č. 7) na trupe i inde (paže, stehná). Na tvári sa objavuje pletora s jemnými teleangiektáziami. I exogénny prívod glukokortikoidov môže v závislosti od intenzity liečby navodiť prejavy Cushingovho syndrómu, predovšetkým iatrogénne akné s uzavretými komedónmi.

Pri insuficiencii nadobličiek je zrejmá uniformná addisonská hyperpigmentácia zvýraznená v mechanicky exponovaných miestach (dlaňové ryhy, miesta, kde tesne prilieha odev). Je viditeľný rozdiel v pigmentácii na koži vystavenej slneniu a zahalenej pri slnení. Typická je i tvorba tzv. grafitových škvŕn na bukálnej sliznici (viď Obrázok č. 8). Hyperpigmentácia sa môže vyskytovať i u nádorov hypofýzy produkujúcich ACTH a MSH.

Obrázok č. 8: Grafitové škvrny pri hypokorticizme
Obrázok č. 8: Škvrny pri hypokorticizme

Kožným príznakom poruchy drene nadobličiek je flush erytém pri feochromocytóme – nádore z chromafinných buniek sympatika secernujúcich katecholamíny. (6) V diagnostike sa uplatňuje stanovovanie katecholamínov (adrenalínu, noradrenalínu a dopamínu), ktoré je možné stanovovať v sére i moči, kyseliny vanilmandľovej v moči, respektíve ich metabolitov v sére a moči (metanefrín a normetanefrín). Flush erytém sa vyskytuje tiež pri karcinoide – nádore chromafinných buniek v črevnej sliznici a tiež pri hypertyreóze. Ide o červenofialové prchavé škvrny na tvári a hornej polovici tela.

Pohlavné hormóny a koža

Medzi najvýznamnejšie hormóny, ktoré pôsobia na kožu a jej adnexy, patria androgény. Určujú vývoj i funkciu pilosebaceóznej jednotky. Medzi typické kožné príznaky hyperandrogenémie u žien patria akné, hirzutizmus, seborrhoe a androgénna alopécia. Tieto príznaky sa prejavujú aj u mužov, avšak namiesto hirzutizmu hovoríme o zvýšenom telesnom ochlpení. Hyperandrogenémia nemusí byť vyjadrená len vyššími hladinami celkových androgénov, ale môže byť daná aj zvýšeným prísunom biologicky dostupných androgénov, vyššou citlivosťou androgénnych receptorov alebo zvýšenou lokálnou konverziou testosterónu na dihydrotestosterón, (pomocou enzýmu 5α-reduktázy), ktorý je hlavným androgénom kožných adnex a je asi desaťkrát účinnejší než samotný testosterón. (5)

Obrázok č. 9: Hirzutizmus
Obrázok č. 9: Hirzutizmus
Účinkom androgénov rastie hrúbka epidermis, zväčšujú sa mazové žľazy a stúpa ich sekrécia. Androgény účinkom na melanín a melanozómy podporujú aj pigmentáciu. Nadbytok androgénov vedie k virilizácii vrátane hypertrichózy a hirzutizmu. Ľahší stupeň klinických prejavov hyperandrogenémie sa nazýva maskulinizácia a u žien zahŕňa akné, seborrhoe, difúznu alopéciu, hirzutizmus, atrofiu prsníkov, hydradenitis a z celkových príznakov i nepravidelnosti menštruačného cyklu a zvýšené libido. Ako virilizáciu hodnotíme prítomnosť závažnejších príznakov – klitoromegáliu, prehĺbenie a zhrubnutie hlasu, frontotemporálnu alopéciu, hypertrofiu svalstva a mužský telesný habitus u žien.
Obrázok č. 10: Hypertrichóza
Obrázok č. 10: Hypertrichóza
Pod pojmom hirzutizmus rozumieme rast terminálneho vlasu na tele ženy v lokalizácii a intenzite, ktorá je typická pre zdravého postpubertálneho muža (viď Obrázok č. 9). Hirzutizmus môže byť prvým príznakom vážneho život ohrozujúceho ochorenia a prvoradou úlohou lekára pri jeho výskyte je vylúčiť nádorovú nadprodukciu androgénov. Najčastejšou metódou hodnotenia hirzutizmu je skórovací systém podľa Ferrimana a Gallwayovej. (7) Hypertrichóza (viď Obrázok č. 10) je charakterizovaná zvýšeným difúznym rastom jemného velusového ochlpenia, spravidla na celom tele. Môže byť vrodená alebo vyvolaná niektorými liekmi. Androgénna alopécia je androgénne dependentné stenčenie a zoslabenie vlasu a je výsledkom postupnej miniaturizácie vlasového folikulu. Tento jav je často sprevádzaný i čiastočnou stratou pilosebaceóznej jednotky. U mužov sa typicky prejavuje ako temporo-okcipitálny typ plešatenia – Hamiltonov-Norwoodov typ. (8) U žien dochádza najčastejšie k preriednutiu kapilícia
Obrázok č. 11: Androgenetická alopécia u ženy
Obrázok č. 11: Androgenetická alopécia
difúzne na vertexe (viď Obrázok č. 11) so zachovanou frontálnou líniou vlasov – Ludwigov typ. (9)

Kožné zmeny pri nedostatku androgénov závisia od veku, v ktorom nedostatok vznikol. U eunucha alebo pri infantilizme je koža veľmi jemná, tenká, suchá a nápadne bledá. Okolo úst a očí sú jemné vrásky, frontoparietálna hranica je posunutá hlboko do čela. U muža nedostatok androgénov vzniknutý v dospelosti vlasy takmer nezmení, preriedne však ochlpenie v axilách a perigenitálne, mazové žliazky atrofujú.

Estrogény majú dôležitú úlohu v epidermis, dermis, kožných cievach, vlasovom folikule i kožných žliazkach. Ich nedostatok v menopauze vedie k atrofii vaginálnej sliznice. Hyperestrogenémia – obvykle na podklade ovariálneho tumoru – sa prejavuje červenými dlaňami. U dievčat sa prejaví predčasnou pubertou a u chlapcov gynekomastiou. Koža je hrubá, mastná, s výrazným akné a rozšírenými pórmi.

Záver

Vyšetrenie kože je v endokrinológii veľmi dôležité. Prejavy dysfunkcie endokrinných žliaz na koži sú veľmi rozmanité, závislé na expresii ich receptorov v koži a jej adnexách, na kožnej vaskularizácii cievnej i lymfatickej. Kožné príznaky sa tiež rôznia v závislosti od veku, v ktorom patologické deje prebiehajú. Koža je vyšetreniu ľahko dostupná, preto je poznanie kožných nálezov pri endokrinných poruchách dôležitým prvkom v diagnostickom a následne i terapeutickom procese.


Literatúra

  1. Maitri Shah, M. D.: Elephantiasis nostras, N Engl J Med 2014; 370: 2520
  2. Barták, P.: Kožní projevy endokrinních poruch. in.: Blahoš, J., Zamrazil, V.: Endokrinologie-Interdisciplinární obor, Triton, 2006, s. 145 – 155
  3. Baran, R., DeBerker, D., A., R., Holzberg, M., Thomas, L.: Baran and Dawbers Disease of the Nails adn their Management, John Wiley and Sons, 2012, 832 s. 347p
  4. Kiňová, S.: Neuroendokrinné tumory z pohľadu internistu a endokrinológa. Onkológia, Bratislava 2011, roč.6 (4): 194 – 198
  5. Lange, M., Thulesen, J., Feld-Rasmussen, V. et al.: Skin morphological changes in Growth hormonedeficiency and acromegaly. Eur J Endocrinol 2001, 145, p. 147 – 153
  6. Lukaš, K., Žák, A. a kol.: Chorobné znaky a příznaky, Grada Publishing, a. s.,2011, 520s., 391 s.
  7. Ferriman D., Gallwey J. D.: Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961; 21:1440 – 7
  8. Camacho, F., Randall, V., Price, V.: Hair and its disorders: biology, pathology and management. London: Martin Dunitz, 2000 p. 123 – 177
  9. Litvik, R. Androgenetická alopecie, Čes. Deramatovenerol. 2013, 3 č. 2, s. 86 – 90
Hodnotenie článku

inVitro 4/2014

Endokrinológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2014 Endokrinológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro