Obličky a metabolizmus, poruchy kalciofosfátového metabolizmu, renálne rachitídy

Poruchy kalciofosfátového metabolizmu v detskom veku môžu predstavovať jednoduché odchýlky v sérových či močových hladinách Ca, P a ALP (relatívne časté) až po zriedkavé, geneticky determinované nozologické jednotky s hormonálnymi a kostnými zmenami s vplyvom na celý organizmus. Je dôležité vedieť medzi tými jednoduchými a nezávažnými včas rozpoznať tie, ktoré sú závažné (niekedy – ako uvádzam v kazuistike – až život ohrozujúce) a včas a adekvátne začať liečbu.

Obličky a metabolizmus

Obličky majú nezastupiteľnú úlohu v metabolizme organizmu a v udržiavaní homeostázy. Podieľajú sa na tom tromi funkciami:

  1. funkcia endogénne-exkrečná: vylučovanie endogénnych katabolitov (dusíkaté látky), kontrola a riadenie homeostázy, udržiavanie stáleho zloženia a objemu extracelulárnej tekutiny (elektrolytové zloženie, osmotická koncentrácia, acidobáza),
  2. funkcia exogénne-exkrečná: vylučovanie cudzorodých látok, ktoré narušujú normálne zloženie vnútorného prostredia (napríklad lieky, toxíny...),
  3. funkcia metabolicko-endokrinná: tvorba látok hormonálneho charakteru v obličkách alebo metabolická premena z látok neúčinných na biologicky aktívne (napríklad tvorba erytropetínu alebo premena provitamínu D na jeho aktívnu formu – hydroxylácia).

V obličkách dochádza k metabolickej inaktivácii niektorých hormónov, napr. inzulínu a parathormónu (PTH). Tvoria sa tu ďalšie látky, ktoré ovplyvňujú obeh (renín, prostaglandíny...).

Poruchy kalciofosfátového metabolizmu a vitamínu D

Poruchy kalciofosfátového metabolizmu sa môžu vyskytovať pri početných klinických stavoch, pričom často ide o následky porúch renálnej tubulárnej funkcie.

Ide o heterogénnu skupinu ochorení, ktoré môžeme rozdeliť schematicky, podľa dominantného biochemického prejavu (sérového a močového), na poruchy metabolizmu fosforu a vápnika.

Dedičné tubulárne poruchy metabolizmu fosforu a vápnika

1. Hypofosfatémia s hyperfosfatúriou
a)    Familiárna hypofosfatemická rachitída viazaná na chromozóm X
b)    Adolescentná hypofosfatemická osteomalácia
c)    Rachitída závislá od vitamínu D – typ 1
d)    Rachitída závislá od vitamínu D – typ 2
e)    Dedičná hypofosfatemická rachitída s hyperkalciúriou
f)     Iné fosfatúrické stavy (idiopatická hyperkalciúria, primárna hyperparatyreóza)

2. Hyperfosfatémia s hypofosfatúriou
a)    Hypoparatyreóza
b)    Pseudohypoparatyreóza

3. Hyperkalciémie s hypokalciúriou
a)    Familiárna hypokalciurická hyperkalciémia   
b)    Primárna hyperparatyreóza
c)    Syndrómová hyperkalciémia (Williamsov syndróm, Lightwoodov syndróm)
d)    Hyperkalciémia pri solídnych, respektíve hematologických malignitách
e)    Hypofosfatázia

4. Normokalciémia s hyperkalciúriou
a)    Idiopatická (genetická) hyperkalciúria

5. Hypokalciémia s hyperkalciúriou

Rozdelenie je schematické a predstavuje heterogénnu skupinu ochorení s rôznou formou dedičnosti, rôznymi močovými a sérovými nálezmi, ako aj s rôznym klinickým obrazom. Z klinického hľadiska je dôležité, že časť týchto nozologických jednotiek má v klinickom obraze rachitídu alebo osteomaláciu, iné nefrokalcinózu a urolitiázu. Niekedy sa vyskytuje rachitída s urolitiázou spoločne.

Rachitída a osteomalácia

Rachitída, celková choroba rastúceho organizmu, sa prejavuje poruchou enchondrálnej osifikácie a nedostatočným ukladaním vápnika do novotvoreného osteoidného tkaniva – zastavená mineralizácia rastovej platničky a jej okolia.

Hydroxyapatit, anorganická časť kosti sa skladá najmä z vápnika a fosforu. Tieto kostné minerály sú aj najdôležitejším rachitogénnym faktorom, pretože správna mineralizácia kostí v období búrlivého rastu prebieha len pri dostatočnej alebo zvýšenej saturácii extracelulárnej tekutiny vápnikom a fosforom. Regulačne sa podieľa parathormón, čiastočne jeho antagonista kalcitonín a hlavne kalcitriol.

Ak je prítomná neprimeraná mineralizácia alebo demineralizácia hotovej kosti – hovoríme o osteomalácii. Pred uzatvorením rastovej platničky sa môžu vyskytovať u detí obe formy – izolovane alebo spoločne.

Ak je príčina v dedičnej dysfunkcii buniek proximálneho tubulu obličiek s následnými morfologickými a RTG zmenami na rastúcich kostiach, hovoríme o renálnych rachitídach. Aj tu môžeme rozdeliť rachitídy podľa dominantného sérologického nálezu.
 

HYPOKALCIEMICKÉ RACHITÍDY

Etiológia hypokalciemických rachitíd:

1. nedostatok vápnika v diéte,
2. nedostatok vitamínu D,

a)    primárny – exogénny (nedostatok UV žiarenia) a endogénny (diéta),
b)    sekundárny – malabsorpcia, hepatopatia, antikonvulzíva, chronická renálna insuficiencia – CHRI (pozn.: klasická karenčná rachitída je hypofosfatemická),
3. autozómovo recesívne dedičná (pseudokarenčná rachitída):
a)    typ l – rachitída závislá od vitamínu D: tzv. klasická forma (enzýmová),
b)    typ 2 – rachitída závislá od vitamínu D: choroba receptorov.

Typ l – rachitída závislá od vitamínu D: tzv. klasická forma (enzýmová)

Je spôsobená zníženou aktivitou alfa-l-hydroxylázy v tubulárnych bunkách s následkom nedostatočnej tvorby aktívnej formy 1,25-(OH)2D3-kalcitriolu.

Klinický obraz napodobňuje pokročilé zmeny rachitídy z nedostatku vitamínu D. Prvé príznaky sú už v 3. mesiaci, na rozdiel od karenčnej rachitídy diagnostikovanej okolo roka. Prítomné sú ťažké, rýchlo progredujúce rachitické zmeny na kostiach, často patologické fraktúry, defekty skloviny, zvýšená kazivosť chrupu, manifestná tetania, podozrenie na epilepsiu (dôvod na návštevu neurológa). Primárnym rachitogénnym faktorom je hypokalciémia od narodenia, zapríčinená zníženou resorpciou vápnika v enterocytoch.

Laboratórne zmeny: sekundárna hyperparatyreóza, ktorá vedie k hyperfosfatúrii, hypofosfatémii, aminoacidúrii, Ca-S je znížené, cAMP je zvýšený, kalcitriol je extrémne nízky.

Terapia: celoživotná substitučná terapia kalcitriolom.

Obrázok č. 1: Rastová retardácia a kostné zmeny pri rachitíde, deformity najviac zaťažovaných kostí
Obrázok č. 2: Varózna deformácia dlhých kostí na RTG snímke u pacienta s vitamín D rezistentnou rachitídou

Typ 2 – rachitída závislá od vitamínu D: choroba receptorov

Je spôsobená necitlivosťou cieľových orgánov na aktívny metabolit vitamínu D 1,25-(OH)2D3 (v minulosti iná terminológia – vitamín D rezistentná hypokalciemická rachitída).

Ide o vzácny tubulárny syndróm s ťažkou rachitídou, čiastočne rezistentnou na vitamín D a jeho deriváty (čo znamená rezistenciu na bežné terapeutické dávky).

Prítomná býva alopécia alebo iné ektodermálne defekty (oligodontia, milia, epidermové cysty).

Laboratórne zmeny: hypokalciémia, hypofosfatémia, sekundárna hyperparatyreóza, zvýšené ALP, hlavne kostných izoenzýmov, zvýšený 1,25-(OH)2D3, ale 24,25-(OH)2D3 a vitamín D3 sú v referenčnom rozmedzí. Zvýšená je aj fosfatúria a exkrécia cAMP v moči.

Diagnostika: rachitické zmeny, laboratórne nálezy, bunková kultúra fibroblastov neschopných viazať kalcitriol.

Terapia: vysoké dávky kalcitriolu a substitúcia vápnika – Calcium lacticum alebo gluconicum.
 

HYPOFOSFATEMICKÉ RACHITÍDY

Etiológia hypofosfatemických rachitíd:

  1. nedostatočný príjem (nedonosenci),
  2. zvýšené straty anorganického fosforu obličkami – tumory (onkogénna rachitída alebo osteomalácia), Fanconiho syndróm – primárny alebo sekundárny (cystinóza, tyrozinóza),
  3. hereditárne familiárne hypofosfatemické renálne rachitídy – izolované renálne straty fosfátov – spoločný znak: perzistujúca hypofosfatémia zo zníženej tubulárnej resorpcie fosfátov a metabolické postihnutie kostí vo forme rachitídy a osteomalácie (viac typov s rôznou formou dedičnosti) napríklad „fostátový diabetes“ – familiárna hypofosfatemická rachitída viazaná na chromozóm X – selektívny defekt tubulárneho transportu fosforu za spoluúčasti poruchy syntézy kalcitriolu a parciálnej rezistencie cieľových orgánov na kalcitriol a PTH – rachitída, osteomalácia + výrazná rastová retardácia.
     

HYPERFOSFATÉMIA S HYPOFOSFATÚRIOU

Ide o deficit alebo kompletné chýbanie PTH. Prejavuje sa výraznou hyperfosfatémiou, hypokalciémiou a neprimeranou renálnou tubulárnou exkréciou fosforu – dôsledok dedičnej abnormality alebo po chirurgickom odstránení paratyreoidey.

  1. Hypoparatyreóza
  2. Pseudohypoparatyreóza
     

HYPERKALCIÉMIA S HYPOKALCIÚRIOU

Početné syndrómy vrátane familiárnej hypokalciurickej hyperkalciémie.

Familiárna hypokalciurická hyperkalciémia – familiárna benígna hyperkalciémia (AD, autozómovo dominantne dedičná)

Vzniká mutáciou génu kalciového receptora, ktorá znižuje citlivosť génového produktu na vápnik – zvýšený PTH spôsobuje zvýšenú tubulárnu reabsorpciu vápnika a horčíka – hyperkalciémiu, hypermagneziémiu, hypokalciúriu – frakčná exkrécia kalcia je menej než 1 %.

Nie sú prítomné skoro žiadne symptómy hyperkalciémie a stupeň hyperkalciémie závisí od závažnosti receptorového defektu:

  • heterozygotný stav – prejavy v detstve: mierna hyperkalciémia, hypermagneziémia,
  • homozygotný stav – už v novorodeneckom veku závažná hyperparatyreóza.

Primárna hyperparatyreóza

Buď ako izolovaná, alebo ako súčasť syndrómu mnohopočetných endokrinných porúch.

2 typy:

  • hyperfunkcia paratyreoidey, pankreasu a predného laloka hypofýzy – v 95 % ide o hyperparatyreózu,
  • hyperfunkcia paratyroidey, nadobličiek a C-buniek štítnej žľazy – hyperparatyreóza asi iba v 30 % prípadov.

Klinický obraz – hyperkalciémia, hypofosfatémia, postihnutie kostí: znížená kostná denzita, osteopénia, subperiostová resorpcia kostí distálnych falangov, vzhľad lebečných kostí ako „soľ a korenie“, hnedé tumory dlhých kostí, cysty kostného tkaniva, postihnutie obličiek – urolitiáza, znížená GF, polyúria rezistentná na vazopresín, nefrokalcinóza a hypertenzia, systémové prejavy – myopatia, peptický vred, pankreatitída, letargia, kóma, nevoľnosť, vracanie, obstipácia.

Laboratórne – hyperkalciémia, zvýšené cAMP v moči, hypofosfatémia s fosfatúriou, mierna renálna tubulárna acidóza (RTA).

Syndrómová hyperkalciémia

  1. Williamsov-Beurenov syndróm (supravalvulárna stenóza aorty, tvár škriatka, prechodná hyperkalciémia)
  2. Lightwoodov syndróm – idiopatická infantilná hyperkalciémia

NORMOKALCIÉMIA S HYPERKALCIÚRIOU

Idiopatická (genetická hyperkalciúria): 7  –  10 % detí, 40 % pacientov s kalciovou urolitiázou. Zistila sa AD dedičnosť s nekompletnou penetráciou, pričom 40  –  60 % chorých má pozitívnu rodinnú anamnézu.

Príčinou je zvýšená intestinálna absorpcia vápnika (zvýšená citlivosť čriev na kalcitriol) alebo zvýšené renálne straty (zvýšená aktivita alfa-hydroxylázy) či kombinácia oboch.

Dochádza k nadmernej resorpcii vápnika v čreve, buď zvýšenou syntézou vitamínu D, alebo zvýšenou expresiou receptora pre vitamín D v čreve.

V klinickom obraze je urolitiáza s recidivujúcou makroskopickou hematúriou, leukocytúriou a recidivujúcimi bolesťami brucha. Zvýšená resorpcia kostí spôsobuje osteoporózu a fraktúry v neskoršom veku.

Hyperkalciúria u detí sa definuje ako exkrécia Ca/24 hod. viac než 3,5 mg/kg/24 hod.

Liečba má byť uvážlivá a individuálna – obmedzenie sodíka v diéte, užívanie thiazidových diuretík, alkalizačná terapia citrátmi.

Normokalciemická hyperkalciúria pri iných ochoreniach

Dedičné ochorenia: idiopatická hyperkalciúria, dedičná hyperkalciúria s hypofosfatemickou rachitídou, Bartterov syndróm a distálna RTA.

Získané: imobilizácia, sarkoidóza, toxickosť vitamínu D (včasná), tyreotoxikóza, juvenilná reumatoidná artritída, liečba furosemidom a kortikoidmi.
 

HYPOKALCIÉMIA S HYPERKALCIÚRIOU

Prípadne autozómovo dominantne dedičná hypokalciémia. Predstavuje zrkadlový obraz familiárnej hypokalciurickej hyperkalciémie. Prítomný je familiárny výskyt, neprimerane zvýšená exkrécia vápnika (sérové Ca 1,5 – 2,0 mmol/l) spôsobená mutáciou génu Ca-receptora, následkom čoho je nízke sérové Ca vnímané ako fyziologická hodnota, PTH v sére je v norme.

Záver

Vyššie uvedené nozologické jednotky sú zriedkavé, no napriek tomu sa s nimi môže stretnúť aj lekár prvého kontaktu. Správna interpretácia laboratórnych parametrov v kontexte s klinickým obrazom nás môže nasmerovať správnym smerom. Niekedy je diagnostická cesta tŕnistá a kľukatá. Máme veľa možností – kvalitnú laboratórnu diagnostiku, zobrazovacie metódy a pomocné vyšetrenia, ale v popredí je vždy pacient, ktorý na prvý pohlaď vôbec nemusí vyzerať na poruchu metabolizmu vápnika a fosforu.


Literatúra

  1. Šašinka M., Šagát T. a spol.: Pediatria. Satus, 1998
  2. Teplan V. a kol.: Metabolizmus a ledviny. Grada Publising, 2000
  3. Dzúrik R., Šašinka M., Mydlík M., Kovács L.: Nefrológia. Herba, spol. s r. o., 2004
  4. Cole D. E. et al., Vezzoli G. et al., Pidasheva S. et al., Canaff L. et al., Bai M. et al.: Wikigenes collaborative publishing, CASR – calcium-sensing receptor, dostupné na stránke: https://www.wikigenes.org/e/gene/e/846.html

 

Hodnotenie článku

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro