Porfýrie

Porfýrie predstavujú veľmi vzácnu poruchu metabolizmu červených krviniek, ktorá je v drvivej väčšine vrodeným ochorením. Názov ochorenia vznikol z gréckeho slova porphyrus – purpurový. Ide o dedičnú poruchu metabolizmu spôsobenú mutáciou génu, ktorý sa podieľa na syntéze enzýmov a na tvorbe hému: dochádza k nedostatku produktov metabolizmu za blokom (hému) a k nahromadeniu metabolitu pred ním.

Etiopatogenéza

Pri defekte enzýmu vo včasnej fáze biosyntézy hému (pred tvorbou porfyrinogénu) sa v telesných tekutinách hromadí ALA (kyselina 5-aminolevulová, kyselina delta-aminolevulová) a PBG (porfobilinogén), ktoré majú toxický účinok na PNS a CNS, čím vznikajú typické príznaky – neuropatie (svalová slabosť), abdominálna bolesť, zvýšená aktivita sympatika a neuropsychické problémy (nepokoj, hystéria, psychotické stavy).

Defekty vo vyššom stupni syntézy vedú k hromadeniu porfyrinogénov, ktorých oxidačné produkty (porfyríny) spôsobujú fotosenzitivitu – reakciu na viditeľné svetlo v oblasti 400 nm. Pri vystavení porfyrínov svetlu v tejto vlnovej dĺžke dochádza k ich excitácii, reakcii s molekulárnym kyslíkom za tvorby kyslíkových radikálov, ktoré poškodzujú bunkové organely vrátane lyzozómov, čím dochádza k uvoľneniu lyzozomálnych enzýmov, ktoré poškodzujú svetlu vystavenú kožu – tvorí sa erytém, pľuzgiere, jazvy.

ALA, PBG a uroporfyrín sú rozpustné vo vode – vylučujú sa močom. Protoporfyrín je nerozpustný vo vode – vylučuje sa žlčou. Koproporfyrín sa nachádza v žlči aj v moči a jeho vylučovanie močom stúpa pri poškodení pečene.

Typické pre ochorenie je začervenanie až zhnednutie zubov, moču, stolice a ústup ďasien (čo spôsobuje obnaženie zubov). Manifestácia ochorenia je často až v dospelosti, po určitom vyvolávajúcom momente (lieky, opaľovanie, stres, hormonálny vplyv).

Akútne porfýrie postihujú skôr ženy, chronické porfýrie mužov. Predpokladá sa, že v dávnej minulosti boli ľudia postihnutí týmto ochorením považovaní za upírov (pre svoje obnažené zuby a precitlivenosť na svetlo) a v stredoveku aj za posadnutých diablom.

Tabuľka č. 1: Rozdelenie porfýrií

Diagnostika

V diagnostike porfýrií sa uplatňujú vlastnosti porfyrínov ako fluorescencia, rozpustnosť, absorpcia. V rámci skríningu sa stanovuje nadbytok hlavných metabolitov v moči, krvi a v stolici. Moč na vyšetrenie treba uskladňovať v tmavých nádobách (ochrana pred svetlom). Stanovujeme hladinu delta-aminolevulovej kyseliny, uro a koproporfyrínov. V UV svetle porfyríny fluoreskujú tehlovočervenou farbou. Na prvom stupni sa určuje profil porfyrínov a porfyrínových prekurzorov. Na presnú diagnózu treba dôkaz enzýmovej poruchy, ktorú vyšetrujú špeciálne laboratóriá. (1)

Tabuľka č. 2: Hlavné biochemické nálezy

1. Erytropoetické porfýrie

Kongenitálne erytropoetické porfýrie – morbus Günther

Ide o vzácne autozómovo recesívne (AR) dedičné ochorenie charakteristické poklesom aktivity uroporfyrinogénu-III-syntázy vo všetkých tkanivách. V klinickom obraze vidíme exkréciu tmavočerveného moču u novorodencov. Postupne sa pridružia kožné príznaky – fotosenzitivita, vezikuly až buly, pigmentácie, protrahované hojenie defektov, vznik jaziev. Ukladanie porfyrínov v chrupavkách a kostiach vedie k ťažkým deformitám na tvári a rukách. Zubná sklovina je sfarbená do hnedočervena. Častá je aj hemolytická anémia, hepatosplenomegália, je zvýšený obsah pečeňového hemosiderínu.

Laboratórna diagnostika: hlavným príznakom je zvýšené vylučovanie uroporfyrinogénu-I močom. Jeho autooxidáciou, hlavne pôsobením svetla, z neho vzniká uroporfyrín-I, ktorý spôsobuje červené sfarbenie moču s fluorescenciou v UV svetle. Rovnako fluoreskuje aj stolica, čo je spôsobené vysokým obsahom koproporfyrínu. Taktiež fluoreskujú séra chorých, zubné tkanivá a erytrocyty v nátere.

Liečba: kauzálna nie je známa. Splenektómia môže zmierniť hemolýzu. Ochrana pred svetlom – zmiernenie kožnej fotosenzitivity, zníženie porfyrínovej produkcie bolo popísané po infúzii hematínu.

Erytropoetické protoporfýrie

Je častejšia než morbus Günther. Dedičnosť je autozómovo dominantná. Ide o poruchu ferochelatázy. Protoporfyrín je vo zvýšenej hladine v moči a v tkanivách. Ochorenie je charakteristické kožnou fotosenzitivitou. Ochorenie sa vyskytuje už v skorom detskom veku. Intenzita fotosenzitivity je priamo úmerná hladine protoporfyrínu v erytrocytoch. Po expozícii UV žiarenia dochádza k páleniu kože, svrbeniu kože, začervenaniu kože, vzniká urtikária spolu s edémom, prípadne pľuzgiermi. Komplikáciou môžu byť žlčové kamene obsahujúce protoporfyrín. Postihnutie pečeňového tkaniva je rôzne – od ľahkého stupňa (20 %) až po pečeňovú cirhózu (5 – 10 %). Diagnózu určíme na základe dôkazu protoporfyrínu v erytrocytoch. V liečbe môžeme kožné prejavy zmierniť ochranou pred slnečným žiarením podávaním betakaroténu. Poškodenie pečene zmierni podávanie cholestyramínu a vitamínu E. Pri ľahkom postihnutí pečene je prognóza priaznivá.

2. Hepatálne porfýrie

Akútne intermitentné porfýrie (AIP)

Ide o ochorenie topograficky s výskytom v severnej Európe. U nás je prevalencia 5 – 10/100-tisíc obyvateľov. Klinická manifestácia je veľmi variabilná. Aktivácia ochorenia závisí od viacerých faktorov: lieky (barbituráty, sulfónamidy), strava (hladovanie, intenzívne chudnutie) a infekcie.

AIP je charakterizovaná abdominálnymi, neurologickými, prípadne psychickými prejavmi. Z tohto hľadiska rozlišujeme 3 formy.

1. Abdominálna forma

Je prítomná bolesť kolikovitého rázu, nauzea, zvracanie, zápcha. Peristaltika je oslabená, intenzívne kolikovité bolesti môžu imitovať náhlu brušnú príhodu. Leukocytóza a subfebrílie sú iba mierne, čo sa využíva pri dif. diagnostike akútneho brucha. Nesprávne určenie diagnózy a vykonanie exploratívnej laparotómie vedie až v 10 % prípadov k mortalite.

2. Neurologická forma

Stretávame sa s bolesťami hlavy, bývajú prítomné parézy až plégie v rôznych lokalitách, extrapyramídové, bulbárne, mozočkové symptómy, polyneuropatie, parestézie, svalová slabosť, atrofia svalstva. Tachykardia, hypertenzia, tremor, nepokoj, nadmerné potenie sú prejavy aktivácie sympatika. Hyperpyrexia z postihnutia hypotalamických štruktúr.

3. Psychická forma

Prejavuje sa zmenami osobnosti, depresiou, dezorientovanosťou, halucináciami, hysteriformnou reakciou, prejavmi agresivity, nespavosťou, somnolenciou. Sú popísané aj epileptické záchvaty a príznaky schizofrénie. K poškodeniu pečene u AIP nedochádza. Akútne ataky AIP sa objavujú takmer vždy po puberte, ich frekvencia závisí od intenzity a času pôsobenia vyvolávajúcich faktorov u predisponovaného jedinca.

Laboratórna diagnostika: počas akútnych atakov sú hladiny ALA a PBG v moči niekoľkonásobne zvýšené. Moč má červenú farbu. Porfyríny v stolici sú v norme. Špecializované laboratóriá môžu stanoviť zníženú aktivitu PBG – deaminázy v erytrocytoch. Pri akútnom záchvate býva zvýšená hladina antidiuretického hormónu, hyponatriémia, hypokaliémia, hypomagneziémia.

Diferenciálna diagnostika: AIP treba odlíšiť od náhlej brušnej príhody, akútnych neuróz, a polyneuritíd. Dôležité je odlíšenie od otravy olovom, kde je zvýšená koncentrácia ALA, normálny PBG a zvýšená exkrécia koproporfyrínu močom. Pre otravu olovom je typické zvýšenie koncentrácie komplexu protoporfyrínu so zinkom.

Liečba pri akútnych atakoch ochorenia spočíva v utíšení bolesti brucha, podávajú sa narkotické analgetiká, fenotiazíny. Nepokoj, úzkosť, nauzea a vracanie sa liečia pomocou fenotiazínových derivátov. Zníženie vylučovania porfyrínových prekurzorov sa dosahuje infúznym podávaním hému. S liečbou sa musí začať čo najskôr od nástupu ataku. K prevencii atakov je nutné zistiť spúšťače mechanizmu. V období medzi záchvatmi je potrebné, aby sa pacient vyvaroval alkoholu, nadmernej záťaži, slneniu a liekom, ktoré spôsobujú zhoršenie stavu.

Hereditárne koproporfýrie (HCP)

Dedí sa autozómovo dominantne. Primárnym enzýmovým defektom je zníženie koproporfyrinogén-oxidázy.

Klinický obraz: podobne ako AIP vrátane neuroviscerálnych symptómov. Spúšťacie faktory sú rovnaké.

Laboratórna diagnostika: najdôležitejším príznakom tejto formy porfýrie je zvýšené vylučovanie koproporfyrínu-III v stolici (pomer koproporfyrínu-III/koproporfyrínu-I > 2,0). Počas ataku stúpa exkrécia koproporfyrínu-III, PBG a ALA močom.

Liečba: rovnaká ako pri AIP.

Porphyria variegata (PV)

Patrí do skupiny akútnych hepatálnych porfýrií. Ide o vrodené autozómovo dominantne dedičné ochorenie. Primárnou vrodenou abnormalitou je nedostatok protoporfyrinogén-oxidázy.

Klinický obraz: kožné príznaky podobné ako u PCT, ďalšia symptomatológia rovnaká ako pri AIP, HCP. Predstavuje rizikový faktor pre rozvoj hepatocelulárneho karcinómu.

Laboratórna diagnostika: nález vysokej exkrécie protoporfyrínu-IX a koproporfyrínu-III v stolici. Počas atakov je zvýšené vylučovanie ALA a PBG močom. Uroporfyrín zistený v moči vzniká neenzýmovou kondenzáciou PBG.

Liečba: rovnaká ako pri AIP.

Obrázok: Porphyria Cutanea Tarda

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Najčastejšia forma porfýrie. Ochorenie postihuje viac mužov. Môže byť sporadická (typ I, 75 % prípadov) a familiárna (typ II a III, 25 % prípadov). Patrí ku chronickým hepatálnym porfýriám.

Pri type I je aktivita uroporfyrinogén-dekarboxylázy v erytrocytoch v norme. Pri type II je defekt aktivity prítomný v erytrocytoch, v pečeni aj v ostatných tkanivách. Dedí sa autozómovo dominantne. Pri type III je deficit enzýmu iba v pečeni.

Na rozvoji ochorenia sa podieľajú mnohé faktory – najviac drogy, alkohol, toxíny, hemochromatóza, vírusová hepatitída C, menej vírusová hepatitída B. Laboratórne je zvýšená resorpcia železa, pričom vysoké hladiny Fe pôsobia na uroporfyrinogén-dekarboxylázu inhibične.

Klinický obraz: hlavné sú kožné prejavy – hyperpigmentácia, kožná fotosenzitivita, tvorba vezikúl, hypertrichóza, zraniteľnosť kože aj po malých minitraumách. K ďalším prejavom PCT patria conjuctivitis sicca, fotofóbie, epifora, blefarospazmus, skleromalácia perforans, polyneuritída, svalová slabosť, únava, parestézie a dysestézie na končatinách.

Laboratórna diagnostika: v období relapsu nachádzame zvýšené hodnoty celkových P v moči za 24 hod., hlavne uroporfyrín a porfyrín so 7-COOH skupinami (heptakarboxyporfyrín). Typickým nálezom je zvýšené množstvo izokoproporfyrínu a heptakarboxyporfyrínov v stolici. Pečeňové tkanivo v UV svetločerveno fluoreskuje. Okrem toho sú zvýšené hepatálne testy, bilirubín, ALP a spomínané železo. Špecifickým nálezom sú ihlicovité inklúzie porfyrínov v cytoplazme hepatocytov. Diagnóza sa opiera o klinické symptómy a laboratórne nálezy s prítomnosťou poškodenia pečene.

Liečba: kauzálna nie je známa. V súčasnosti sa používajú 2 postupy – opakované venepunkcie a podávanie malých dávok antimalarík.

Porfýrie z defektu ALA-dehydratázy (PBG-syntázy)

Veľmi vzácne ochorenie, ktoré sa dedí autozómovo recesívne. Nástup príznakov a klinický prejav závisia od reziduálnej aktivity ALA-dehydratázy.

Klinický obraz závisí od veku, keď sa objavia prvé príznaky. Platí, že čím skorší vek nástupu ochorenia a čím ťažšia klinická manifestácia, tým je vážnejší enzýmový defekt. U dospelých pacientov sú najzávažnejšími prejavmi akútna polyneuropatia a polycytémia.

Laboratórna diagnostika: u postihnutých osôb je zvýšené vylučovanie močového ALA a koproporfyrínu-III. V rámci dif. diagnostiky je dôležité vylúčiť otravu olovom a hereditárnu tyrozinémiu.

Liečba: podobná ako pri AIP.

Duálne porfýrie

Ochorenia s deficitom viac než jedného enzýmu syntézy hému.
Je viacero kombinácií.

Sekundárne koproporfýrie

Zaraďujeme sem nasledovné ochorenia a stavy:
a)    otravy: alkoholom, ťažkými kovmi – olovom, agrochemikáliami,
b)    ochorenia pečene: hepatitídy, cirhóza, steatóza, hemochromatóza,
c)    krvné ochorenia: sideroblastické, aplastické, hemolytické,
megaloblastické anémie,
d)    poruchy metabolizmu železa: hemochromatóza, hemosideróza,
e)    diabetes mellitus,
f)    malígne ochorenia: lymfómy, karcinóm pečene, karcinóm prostaty,
g)    infarkt myokardu,
h)    liečivami indukované,
i)    hladovaním indukované.

Tabuľka č. 3: Prehľad ochorení vzhľadom na ich klinické prejavy a ich začiatok

Záver

Je dôležité, aby pacient, u ktorého je potvrdená diagnóza porfýrie, mal pri sebe nejaký doklad o tomto ochorení. Väčšina liekov, ktoré sa v súčasnosti predpisujú, je pre týchto pacientov viac-menej nebezpečná. Na základe literárnych údajov predkladám stručný zoznam bezpečných liekov – acetaminofén, amitryptilín, kyselina acetylsalicylová, atropín, EDTA, éter, fenotiazíny, glukokortikoidy, inzulín, penicilíny, propranolol, streptomycín, tetracyklíny...
Hoci sa v úvode zdalo, že je to veľmi zriedkavé ochorenie, v rámci dif. diagnostiky treba na toto ochorenie myslieť, pretože správny diagnostický postup a rýchla liečba môžu týmto pacientom podstatnou mierou zlepšiť kvalitu života. Viac informácií možno nájsť na stránkach www.porphyria-europe.org alebo tiež na www.orpha.net. Komplexný zoznam liekov, ktoré sú pre pacientov s porfýriou bezpečné a naopak nebezpečné, možno nájsť na www.drugs-porphyria.net.


Literatúra

  1. Ďuriš, Hulín, Bernadič: Princípy internej medicíny 3
  2. Sherlocková, Dooley: Nemoci játer a žlučových cest
  3. Hegglin: Diferenciální diagnostika vnitřních chorob
  4. Horejší a kol.: Základy klinické biochémie ve vnitřním lékařství
Hodnotenie článku

inVitro 4/2015

Pediatria

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2015 Pediatria. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro