Poruchy menštruačného cyklu súvisiace s endokrinnými chorobami

Odborné fakty svedčia o veľkom význame fyziologicky fungujúceho genitálneho cyklu, ktorého porucha môže spôsobiť zásadné zmeny v rôznych metabolických dejoch organizmu ženy. Tieto zmeny môžu byť spôsobené viacerými vplyvmi. Medzi tie najintenzívnejšie môžeme bezpochyby zaradiť vplyvy patologického pôsobenia ostatných zložiek endokrinného systému.

Úvod do problematiky

O estrogénoch je známe, že hrajú veľmi dôležitú úlohu v rade fyziologických dejov, pričom najzásadnejší je vplyv na reprodukčný systém a sexuálne správanie. Napriek tomu je známy aj ich vzťah k remodelácii kosti alebo napríklad kardiovaskulárnemu systému a podobne. Biologicky účinnou látkou je 17-beta-estradiol, ktorého účinky sú sprostredkované predovšetkým estrogénovými receptormi (ER). Podľa aktuálnej klasifikácie sa okrem nukleárnych estrogénových receptorov rozlišujú na G-proteín viazané ER a samostatné nukleárne receptory (ERR).

Rozlišujeme 2 typy estrogénových receptorov, ER-alfa a ER-beta. Receptory ER-beta sa nachádzajú v duktálnych, lobulárnych a stromálnych bunkách prsníkov, zatiaľ čo ER-alfa sú pri tumoroch down-regulované. U karcinómu prostaty je zisťovaná pozitivita na oba podtypy estrogénových receptorov.

Pozorovanie vyššieho výskytu kardiovaskulárnych príhod u žien po menopauze a naopak ich nižšia incidencia u žien substituovaných HRT svedčí pre kardioprotektívne účinky estrogénov. Estrogény majú priaznivé účinky na lipidogram, tonus hladkej svaloviny ciev a hladinu fibrinogénu. Naopak estrogénny deficit je sprevádzaný rozvojom osteoporózy, čo potvrdzuje význam ER v kosti, a to ako v osteoklastoch, tak aj v osteoblastoch. Pri vyradení génu pre ER-alfa dochádza k výrazným abnormalitám skeletu charakterizovaných poklesom denzity kostnej hmoty a spomaleným longitudinálnym rastom kosti.
V centrálnom nervovom systéme sa nachádzajú ER-alfa aj ER-beta, pričom prvý typ je predominantne lokalizovaný v thalame a druhý v nucleus suprachiasmaticus, nucleus paraventricularis, v hypotalame, v substantia nigra, mozočku a v kortexe. V rôznych animálnych modeloch sú estrogény popisované ako protektívne voči mnohým toxínom, ischémii alebo sclerosis multiplex. Ich deficit je napríklad dávaný do súvislosti s možným vznikom Alzheimerovej či Parkinsonovej choroby.

V tukovom tkanive, adipocytoch, sú prítomné receptory typu alfa. Estrogény pritom znižujú chuť do jedla, podporujú lipolýzu a pôsobia proti inzulínovej rezistencii.

Niektoré endokrinologické príčiny amenorey

O sekundárnej amenoree hovoríme v prípade nedostavenia sa menštruácie op dobu 3 mesiacov u ženy, ktorá predtým spontánne menštruovala. Okrem fyziologických foriem sekundárnej amenorey v prípade tehotnosti, laktácie, postmenopauzy poznáme aj amenoreu iatrogénnu spôsobenú farmakologickými prípravkami rôznych skupín. Poznáme aj sekundárnu patologickú amenoreu reprezentovanú viacerými príčinami. 

Z endokrinologického hľadiska môže ísť o poruchy:

  • 
na úrovni ovárií, ako sú predčasná atrofia folikulárneho aparátu alebo hormonálne aktívne nádory vaječníka,
  • 
na úrovni hypofýzy s vymiznutím tvorby gonadotropínov, respektíve ich nadprodukciou vplyvom nádoru a podobne,
  • 
na úrovni stopky hypofýzy pri jej traumatickom poškodení,
  • 
na úrovni hypotalamu – hyperdomapinergný alebo hypodopaminergný typ.

Zvláštne prípady patologickej sekundárnej amenorey predstavujú:

  • 
poruchy thyreoidey, nadobličiek, ktoré obvykle modifikujú funkciu hypotalamo-hypofyzárneho systému, pričom androgény môžu mať aj priamy vplyv na ovárium,
  • 
PCO syndróm/hyperadrogénny syndróm, na ktorého vzniku sa podieľajú faktory ovariálne aj extrovariálne,
  • 
zvýšená tvorba alebo znížená degradácia estrogénov v periférii v prípade obezity alebo cirhózy pečene,
  • hormonálne aktívne nádory ovárií a nadobličiek.

Obrázok č. 1: Hormonálne a folikulárne zmeny počas normálneho menštruačného cyklu

Sekundárna amenorea nie je len kozmetická záležitosť. Hypoestrinný stav predstavuje riziko rozvoja osteoporózy. Hyperestrinný stav predstavuje riziko dysfunkčného krvácania. Vždy je potrebná presná diagnostika založená na laboratórnom hodnotení endokrinologického statusu. Nasleduje adekvátna liečba, pričom prostá dispenzarizácia je prijateľná len v zriedkavých prípadoch.

Pri diagnostike porúch menštruačného cyklu je nutné myslieť aj na ochorenia štítnej žľazy, hypotalamické a hypofyzárne poruchy, hypreprolaktinémiu, hyperandrogénny syndróm...

Ochorenia štítnej žľazy

Pacientky s predčasným alebo oneskoreným nástupom menarché by mali byť diagnostikované aj s ohľadom na možné ochorenie thyroidey. Tieto ochorenia bývajú z endokrinologického hľadiska najčastejšou príčinou porúch menštruačného cyklu vo fertilnom veku. Preto je dôležité pýtať sa na už skôr zistené hormonálne dysbalancie práve hormónov štítnej žľazy, alebo vykonať laboratórne testy práve so zameraním na produkciu regulačných hormónov štítnej žľazy a hypofýzy, ako sú napríklad TSH, fT3, fT4.

Hypotyreoidizmus spôsobuje včasnejší nástup puberty a rovnako aj skrátenie menštruačného cyklu s predĺžením doby krvácania. Znížená produkcia hormónov štítnej žľazy je často asociovaná aj s príznakmi hypermenorey až menorrhagie a bolestivými epizódami menštruácie.

Na druhej strane, hypertyreoidizmus môže spôsobiť oddialenie nástupu puberty či príznaky oligo až amenorey. Všetky tieto dôsledky môžu viesť k zásadnému ovplyvneniu fertility. Pri hypertyreóze dochádza k zvýšeniu bazálnej teploty počas celého cyklu, a tým môže byť rozdiel medzi teplotami v prvej a druhej fáze cyklu veľmi malý. Pri hypotyreóze dochádza – naopak – k jej zníženiu.

 b) Snímka polycystických vaječníkov z magnetickej rezonancie (koronálna) tiež ukazuje anatómiu panvy. C, cysta; B,črevo; LO, ľavý vaječník; RO, pravý vaječník; U, maternicová dutina; V, vagína. (zdroj: Kumar and Clark's: Clinical Medicine, 8. vyd., 2012)
Obrázok č. 2: Syndróm polycystických vaječníkov. a) Ultrazvuk vaječníkov odhaľujúci početné cysty s centárlnou ovariálnou strómou poukazujúcou na zvýšenú echotextúru.
b) Snímka polycystických vaječníkov z magnetickej rezonancie (koronálna) tiež ukazuje anatómiu panvy. C, cysta; B,črevo; LO, ľavý vaječník; RO, pravý vaječník; U, maternicová dutina; V, vagína. (zdroj: Kumar and Clark's: Clinical Medicine, 8. vyd., 2012)

Hypotalamické a hypofyzárne poruchy

Ide o skupiny ochorení zahŕňajúcich organické lézie hypotalamu, ako sú olfaktogenitálna dysplázia alebo autozomálne recesívny vrodený defekt hypotalamu u Laurence-Moon-Biedlovho syndrómu.

Tzv. post-pill amenorea sa vyskytuje cca u 2 % žien po vysadení kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. Podkladom je pravdepodobne dlhodobá hypotalamo-hypofyzárna supresia. Sheehanov syndróm vzniká v dôsledku ischémie predného laloka hypofýzy a je charakterizovaný nedostatkom všetkých jej tropných hormónov.

Kraniofaryngeómy sa prejavia tiež amenoreou v dôsledku tlaku na hypofyzárnu stopku. Adenómy secernujúce ACTH vyvolávajú príznaky nadprodukcie glukokortikoidov spojené s anovuláciou. Rovnako ako adenómy s nadprodukciou STH či TSH, ktorá je často spojená s hypeprolaktinémiou.     

Hyperprolaktinémia

Produkcia prolaktínu secernovaného adenohypofýzou je tonicky inhibovaná dopamínom a ultrakrátkou spätnou väzbou. Jeho produkcia je ďalej tlmená histamínom. Zvýšená hladina prolaktínu je spojená s amenoreou a môže sa prejaviť galaktoreou. Vedie predovšetkým k potlačeniu funkcie gonád a to ako u žien, tak aj u mužov. Pretože je hyperprolaktinémia sprevádzaná hypoestrizmom, dochádza pri nej aj k typickým prejavom hypoestrizmu, ako je suchosť pošvy, atrofický vaginálny epitel, úbytok cervikálneho hlienu a podobne.

Obvykle je už mierne zvýšenie sérových koncentrácií prolaktínu spojené s anovulačnými cyklami a luteálnou insuficienciou, prípadne so sterilitou.

Hyperandrogénny syndróm (PCOS)

Je to najčastejšia endokrinopatia u žien vo fertilnom veku. Je najčastejšou príčinou anovulačnej sterility, porúch menštruačného cyklu, ale aj zvýšeného ochlpenia. Ochorenie sprevádza mnoho endokrinných a metabolických abnormalít, ktoré sú známymi rizikovými faktormi rozvoja kardiovaskulárnych ochorení a diabetu 2. typu. Odhaliť tieto abnormality umožnil až rozvoj laboratórnych metód. Charakteristickým laboratórnym nálezom je zvýšená hladina LH a zvýšený pomer LH k FSH.

Podľa teórie primárnej poruchy ovariálnej a adrenálnej steroidogenézy je primárna porucha v nadprodukcii androgénov v ováriu aj nadobličkách.

V prípade teórie primárnej poruchy metabolizmu inzulínu ide o synergické pôsobenie inzulínu s LH na syntézu androstendiónu. Okrem periférnej inzulínovej rezistencie sa na výslednej hyperinzulinémii pravdepodobne podieľa aj zvýšená sekrécia buniek pankreasu a znížená clearance inzulínu v pečeni.

Nadváha a obezita sú často príčinou inzulínovej rezistencie. Nadváha je definovaná ako BMI medzi 25 až 30 kg/m2. Obezita je definovaná ako BMI nad 30 kg/m2. Anovulačná infertilita je jasne spojená s BMI väčším ako 25 kg/m2. Veľa žien s nadváhou má inzulínovú rezistenciu a spravidla všetky ženy, ktoré sú obézne, majú inzulínovú rezistenciu. Veľa štúdií poukazuje na to, že ženy s PCOS a obezitou majú po redukcii váhy zlepšenú inzulínovú senzitivitu, zníženú hladinu testosterónu a návrat pravidelného ovulačného cyklu. Efektívne je často zníženie hmotnosti o 7 – 10 %. Dosiahnutie BMI medzi 20 – 25 kg/m2 je optimálny cieľ na dosiahnutie normálneho ovulačného cyklu. Metformín používaný pri liečbe PCOS signifikantne znižuje hmotnosť. Inzulínová liečba a iné antihyperglykemické lieky ako glyburid, chlorpropamid, pioglitazon a rosiglitazon sú spojené – naopak – s nárastom hmotnosti.

Zmeny hmotnosti a stresové situácie

S poklesom hmotnosti klesá frekvencia, prípadne amplitúda pulzov LH, eventuálne FSH. Dochádza k poruchám cyklu v zmysle oligo až amenorey. Prostý úbytok hmotnosti je spojený s alteráciou sekrécie LH.

Primárne psychogénne ochorenie je mentálna anorexia. Chýba pritom normálne kolísanie sekrécie LH. Periférna konverzia hormónov štítnej žľazy je posunutá v prospech inaktívnej formy T3. Je zvýšená koncentrácia kortizolu a znížená koncentrácia katecholamínov.

Nadmerná fyzická záťaž vedie k obdobným zmenám vo funkcii hypotalamu ako strata hmotnosti. Ide o adaptačnú odpoveď organizmu na veľké energetické nároky. Bezprostrednou príčinou amenorey je pokles pulznej sekrécie gonadoliberínov. Nasleduje pokles LH a estradiolu.
Pri strese je generátor pulzov gonadoliberínu inhibovaný kortikoliberínom. Prolaktín stúpa pri chronickom aj akútnom strese, pričom stres je až v 83 % sprevádzaný amenoreou.

Záver 

Poruchy endokrinnej regulácie môžu významným spôsobom ovplyvniť genitálny cyklus ženy. V drvivej väčšine prípadov sú dôsledkom príznaky sterility a infertility. Moderné laboratórne metódy prinášajú diagnostické možnosti, vďaka ktorým je možné predísť týmto dramatickým zdravotným následkom. Široké spektrum dostupných laboratórnych vyšetrení je základom presnej diferenciálnej diagnostiky a následnej konziliárnej starostlivosti takto postihnutých pacientok.

Literatúra:

  1. Barbieri, R. L.: Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1412 – 1418
  2. Cibula, D., Henzl, M. R., Živný, J. a kol.: Základy gynekologické endokrinologie, Grada publishing, 2002
  3. Cibula, D., Stárka, L., Vrbková, J. et al.: Syndrom polycystických ovarií. Maxdorf: Praha 2004: 126.
  4. Čepický, P., Líbalová, Z.: Diferenciální diagnostika sekundární amenorey, Moderní gynekologie a prodnictví, 17, 2008, č. 4, 388 – 394
  5. Krajkovič, P., Tomáš, S., Žúbor, P.: Nové aspekty v diagnostike a patofyziológii syndrómu polycystických ovárií, Prakt Gyn 2006; 10(5)
  6. Lazúrová, I., Dravecká, I.: Inzulínová rezistencia a syndróm polycystickýh ovárií, Via pract., 2005, roč. 2 (5): 236 – 239
  7. Oravec, S.: Ochorenia endokrínneho systému – vybrané kapitoly, Univerzita Komenského v Bratislave, 2012, ISBN 978-80-223-3273-6
  8. Shomon, M., Menstrual Problems and Thyroid Disease, The Effects of Hypothyroidism and Hyperthyroidism on Menstruation, South American Medicinal Herbs for Painful and Irregular Periods, http://www.thyroid-info.com, September, 2014
  9. Slíva, J.: Receptory pro Estrogen a strukturně podobné molekuly, Vybrané kapitoly z Endokrinologie, Moderní gynekologie a porodnictví, 19/2010, 2, 96 – 99
10.    Stumvoll, M., Nurjhan, N., Perriello, G.: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550 – 554
Hodnotenie článku

inVitro 4/2014

Endokrinológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2014 Endokrinológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro